Dr Jaime Rodríguez T

Pediatra Infectólogo

Clínica Alemana de Santiago

Nuevas vacunas en embarazada

Zika-Sífilis-VRS-CMV

¿Qué veremos hoy?

• Historia• Conceptos generales

– Como se desarrolla una vacuna– Tipos de vacunas– Vacunas en el siglo 21 ( nuevas tecnologías)

• Vacunas y embarazo • Vacunas específicas

– Zika– VRS– Sífilis– CMV

Vacunas

Edward Jenner1749-1823

Conceptos básicos

Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018

¿Cómo funcionan?

Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018

Nada es para siempre

Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018

Diseño de Antígenos

Método Tradicional

• Atenuación o inactivación Pasteur descubrió el efecto atenuador de exponerlos patógenos al aire, químicos o en otro huésped (siglo XIX)

• Desarrollo de cultivos en vitro en 1940

• Algunos bacterias y virus mantienen virulencia e immunogenicidad aúnmuertos

• Inactivando los microorganismos purificando sub-unidades más pequeñas del

mismo

- Seleccionar mutantes al azar

- Adaptando su crecimiento a bajas temperaturas

- Mutación por químicos para inhibir crecimiento

- Induciendo inhabilidad para sintetizar proteínas

Diseño de Antígenos

Método Tradicional- Limitaciones

• Algunos microorganismos son difíciles de cultivar en

vitro

• En estas situaciones la producción de vacunas

atenuadas, inactivadas o a partir de subunidades es

poco práctica

Tiempo proyectado desde el desarrollo a la aprobación de una vacuna ( Rotavirus)

En reversa para ir más rápido

En reversa para ir más rápido

R Rappuoli & A Aderem Nature 473 , 463-469 (2011)

Desafíos

R Rappuoli & A Aderem Nature 473 , 463-469 (2011)

desafíos

Los tiempos cambiaron

Vacunas y embarazo

Longo NEJM, Marzo 30, 2017

Vacunas y embarazo

Longo NEJM, Marzo 30, 2017

Influenza

Más grave en madre embarazadaNiños menores de 6 meses

no vacuna disponible

19

Muertes por Pertussis lactantesUK 2001-2015

Sources: lab confirmed cases, certified deaths, Hospital episode statistics, GP

registration details, HPZone

0

2

4

6

8

10

12

14

16

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

<3M <3M mum vaccinated <3M mum not vaccinated 3-5M 6-11M

*

* Up to 31/03/2016

Vacunas en embarazada

Vojtek, Annals of medicine, 50, Nº 3 2018

Vacuna VRS

VRS generalidades

Piedimonte Ped in review vol 35 Nº 12, 2014

VRS

Adaptado de , Piedimonte Ped in review vol 35 Nº 12, 2014

“Desarrollo y licencia de vacunas VRS de alta calidad, seguras y

efectivas para prevenir enfermedad severa y muerte en lactantes < 1año y reducir la morbilidad en < 5 años y asegurar que sean disponiblesy abordables para países coningresos bajos o medios”

• Estrategias prioritarias:

a) Desarrollo de vacunas para la inmunización materna durante

el embarazo que lleve a traspaso de Ac transplacentarios y prevención

de enfermedad severa en RN y lactantes pequeños

b) Desarrollo de vacunas para inmunización pediátrica paraprevenir enfermedad en lactantes y niños pequeños

Vacunas contra VRSOMS documento de posición

Vekemans et al. Vaccine 2018

Vacuna de VRS inactivada con formalina

• Se usaron 3 dosis de vacuna inactivada con formalina, control con vacuna paraflu

• 23 lactantes entre 2-7 meses

• Entre el 43%-91% elevaron Acs en forma significativa

• Luego de la infección natural: 80% de vacunados requirieron hospitalización– Neumonía, bronquiolitis y ambos

– Enf. Pulmonar severa con infiltrados eosinofílicos

– 2 niños muertos ( lactantes)

Kim, American Journal of Epidemiology , 1969; 89 (4): 422-434

Vacuna de VRS inactivada con formalina

• Altos títulos de Acs séricos con poca actividad neutralizante

• Respuesta inmune TH2 ( eosinofilia)

• Niños seronegativos al vacunarse

Kim, American Journal of Epidemiology , 1969; 89 (4): 422-434

Sitios clave VRS

Rezaee et al. Current Opinion in Virology 2017;24:70-77

Vacunas en desarrollo

• Vivas ( atenuadas - quiméricas)

• Basadas en vectores

• Basadas en partículas

• Subunidades

Mazur et al. The Lancet 2018

Vacunas según población objetivo

Vacunas inactivadas o de fracciones antigénicas

Vacunas vivas atenuadas

( VRS atenuado, vectores o quiméricas)

Vacunas quiméricas

• BCG expresa proteína N de VRS

– Gatilla respuesta inmune duradera, T– Uso intradérmico– Administración muy precoz (RN)– Limitación: contraindicada en ID

Céspedes at al. Vaccine. 2017

Vacunas Quiméricas

• Quimera de para flu con VRS

– Expresan proteína F o G o F de prefusión

– Preocupación por estabilidad genética del virus RNA

Pan et al. J Virol. 2017

Vacunas Quiméricas

• Virus Sendai ( paramixovirus de roedores) deficiente en replicarse

– Reemplazo de proteína F de SeV por la de VRS

– Estimula respuesta linfocitos T

– IM o intranasal

Wiegand et al. J Virol. 2017

Vacunas de partículas y sub unidades

Destinadas a embarazadas y adultos mayores

(sin riesgo de enfermedad exacerbada)

Basadas mayoritariamente en proteína F, en sus

formas pre-F o post-F, algunos en forma de

nanopartículas

Proteína F: varios epítopes altamente

conservados entre VRS A y B

Schneider-Orum et al. J Virol. 2017

Vacunas de subunidades

Beran et al JID 2018

• Proteína pre-F con y sin adyuvantes

• Vacuna de GSK fase II 500 mujeres no embarazadas

• Booster en inmunidad previa

• Seguras

Blanco et al. Human Vaccines & Immunotherapies 2018

Vacunas de nanopartículas

• Fase II en 720 embarazadas: Seguras, Ac neutralizantes hasta 90 ddespués bajan. Reducción 50% de infecciones VRS en vacunadas

(August el al. Vaccine 2017)

Fase III en embarazadas en curso, n= 8000

Fase III en Fase III en 11.850 adultos >60 años en una estación no cumplióend point eficacia contra enfermedad moderada a severa

Fase II en 220 adultos mayores. Seguras, mejorrespuesta Ac con adyuvante.

(Fries et al. Immunity & Ageing 2017)

Vacunas VRS en desarrollo

Zika virus

Zika virus

• 1947 en Zika Uganda primer aislamiento viral

NEJM Feb 2106

Macaco Rhesus

Zika virus

Zika virus

• Arbovirus

– Virus que se multiplica en un artrópodo hematófago y posteriormente son transmitidos por picaduras

– Del Inglés : Arthropod-borne viruses

– Virus RNA

– Tiene un hospedero vertebrado y otro invertebrado

Vacuna zika

Rottingen , NEJM, feb 16, 2017

Zika virus

Zika virus

Zika virusComplicaciones adultos/feto

Hussain et al, Cureus 2018

Zika virus

Zika virus

Mujer con rash al final delprimer trimestre embarazo

29 semanas daño cerebral fetalProfundo

Interrupción del embarazo

Autopsia

Zika virus

Mujer con rash al final delprimer trimestre emabarazo

29 semanas daño cerebral fetalProfundo

Interrupción del embarazo

Autopsia : Partículas virales en SNC

Zika virus

- Fines del 2014 aumento de casos de microcefalia en norte de Brasil ( Pernambuco)

- 4180 casos microcefalia entre Agosto- Dic 2015

- Muchas madres refirieron antec. de enfermedad viral primer trimestre, cuál?

Texeira, Am J of Public Health, 4, 2016

Zika virus vías de transmisión

- Único flabivirus que se transmite por esta vía- Más común hombre a mujer- Promedio excreción más largo en el semen 32 ( días)- Protección de parejas sexuales luego de exposición ( viaje)

hasta 3 meses si viaja el hombrehasta 2 meses si viaja la mujer

www.cdc.gov

Counotte, Plos medicine Julio, 2018

Vacuna de zika

• Espectacular desarrollo en los últimos 3 años• 45 vacunas candidatas/ 9 en evaluación clínica• Recomendación OMS 2016 : vacuna efectiva

en > de 9 años sobre 80%, reducción viremia, para evitar enf. en el feto.

• Vacunas DNA, RNA y de virus inactivado más una que usa como vector vacunas sarampión

Vacunas candidatas Zika

Barrett npj Vaccines , 2018

Vacunas Zikaresultados preliminares

• Tebas et al fase 1 Vacuna Zika DNA 3 dosis (0.4-12 sem) iD 2 sema post

3 dosis 62% tiene Acs neutralizantes, 92% ratones protegidos de challengecon Zika natural

• Modjrrajad et al, fase 1 Zika más adjuvante de aluminio, 2 dosis, 92%

seroconversión, 77% Acs neutralizantes ( Ixiaro®)

• Guadinski et al, fase 1, cepa Zika de polinesia francesa, vacuna DNA,

14 sujetos Acs neutralizantes y células T en esquema de 3 dosis

Barrett npj Vaccines , 2018

Conceptos

• Acs neutralizantes son efectivos para Fiebre amarilla, encefalitis japonesa, y thick borne encephalitis ( flabivirus)

• Vacunas para virus Zika generan inmunogenicidad

• Acs parecen subrrogar protección ( comparados con históricos de otros flabivirus)

• Aparentemente requiere títulos de Acs mayores para lograr protección

Barrett npj Vaccines , 2018

Sífilis

• Syphilis sive Morbus Gallicus

– Enfermedad de los franceses

• Syphilis Pastor castigado con padecer la enfermedad creado por el Dr Veronés Girolamo Fracastiroius ( 1530)

Tratamiento con Mercurio antes de la PNC

Epidemiología

Mujeres embarazadas 23 % de los casos

Epidemiología

• Carga de enfermedad 36 mill casos y 11 mill nuevos casos por año.

• Principalmente en Países en desarrollo, se da en brotes en países desarrollados

• 1,4 mill embarazadas por año: 215000 casos de prematurez y sífilis congénita

• Sífilis sintomática aumenta la adquisición de VIH en 2 a 5 veces

Sífilis

Vacuna de Sífilis

• Metzger 1º en demostrar protección parcial en modelo animal ( conejo), 6 de 16 mostraron protección y no diseminación a los linfonodos ( 1969)

• Única ITS con principio de prueba de vacuna

• Miller, 1973 T pallidum inactivado por radiación, excelente protección, pero falla al probar cepa Haití B de T pallidum– 60 inoculaciones, 37 semanas

Metzger Br J Vener Dis 1969

Miller J Immunol 1973

Proteínas de superficie candidatas

Adhesina Tp0751 acción en interacción con el huésped y diseminación

Adhesina Tp0751 acción en interacción con el huésped y diseminación

CMV

CMV

CMV

CMV expresión

Patogénesis Infección por CMV

CMV

Epidemiología mundial CMV

Prevalencia de CMV congénito

CMV

Importancia CMV congénito

• Es la infección congénita más frecuente.

• Primera causa NO genética de sordera neurosensorial en la infancia y RDSM

• Se estima que representa el 10% de los casos de parálisis cerebral

CMV

CMV prevención

CMV

Historia vacuna para HCMV

Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015

Vacuna CMV

• Inicios década del 70– Cepas atenuadas

• 1980 Cepa segura y efectiva en receptores de Tx renal• Foco de atención en glicoproteína gB• Proteína pentamérica

– Mayor respuestas Acs neutralizantes

• Vacunas candidatas– Virus recombinantes, deficitarios en replicación– Proteínas solubles pentaméricas– VLP– Péptidos– Vectores de proteínas con envoltura

Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015

Cómo probar eficacia en vacuna para CMV

• Prevención de infección en mujeres con niños en sala cuna

• Prevención de infección en niños que van a jardín infantil

• Prevención de infección en Tx de órganos sólidos o precursores hematopoyéticos

• Prevención de enfermedad en el feto

Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015

Lecciones

• La respuesta Acs neutralizantes a gB, puede ser evocada por virus vivo, subunidades de proteínas, vectores virales.

• gB adjuvantada es un antígeno protector en mujeres seronegativas y receptores de TOS de enf severa

• PP65 indice en forma robusta CD8+ y CD4+ y junto a gB reduce viremia y enfermedad en receptores de TMO sero (+)

• Priming con DNA o vectores que codifican proteínas de CMV seguido de varios booster pueden mejorar la respuesta

• La duración de la protección es incierta• Los anticuerpos inducidos por el pentámero gH/gL/UL128-131

pueden ser importantes en la prevención de enf fetal ( ingreso célula)

Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015

Vacuna para HCMV

Vacuna de CMV

Vacunas en desarrollo

Vacunas en desarrollo

Mensajes

• Nuevas tecnologías en vacunas– Más rápido, eficiente, menos efectos adversos en el corto/mediano

plazo

• La vacunación en la embarazada es una excelente estrategia de prevención para el binomio madre/hijo

• No existen productos licenciados para vacunación de las enfermedades mencionadas en esta charla

• Importante número de estudios en curso de nuevas vacunas asociadas a nuevas tecnologías

• Importante campo de investigación