Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación Hospital Universitario Central de Asturias. España

Jorge B Cannata-Andía

Universidad de Oviedo

Cristina Ortiz

México DF, 22 de Noviembre de 2008

• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC

* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC

* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Osteodistrofia Renal: Hiperparatiroidismo Secundario

• Alteraciones en el Recambio Óseo: Complicaciones

Conceptos

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

1943: Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine)

• Hiperparatiroidismo Secundario

• Osteomalacia

• Osteosclerosis

• Osteoporosis

30 años Siguientes: Concepto y Definición Histológica Difícil de Aplicar en la Práctica Clínica Diaria

RIA de PTH (Generaciones) y Biopsia Ósea

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

HORMONA PARATIROIDEA (PTH)

Homeostasis del Calcio y Fósforo

INTESTINO:

Efecto Indirecto (vitamina D)

↑ absorción de calcio de la dieta

HUESO:↑ resorción -Libera Calcio y Fósforo-

RIÑÓN:

Ahorra Calcio y Elimina Fósforo

↑ Síntesis de CalcitriolPTH

Parathormona

Evita la Hipocalcemia (la Hiperfosforemia)

E R C

Formas de Osteodistrofia Renal

INTERVENCIONMEDICA

INTERVENCIONMEDICA

DIABETES - EDADDIABETES - EDAD

RECAMBIOÓSEO

DISMINUIDO

PROGRESION

HIPERPARATIROIDISMO

RECAMBIOÓSEO

AUMENTADO

Recambio Óseo Aumentado

Recambio Óseo Disminuido

Riesgos Comunes

Calcificaciones Vasculares

MortalidadFracturas

Kidney Disease Improving Global Outcomes

OsteodistrofiaRenal

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC

* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

¿ Qué Hemos Aprendido sobre la Progresión delHiperparatiroidismo Secundario ?

?

PTH

Calcitriol Fósforo

Calcio

Control de Función de la Paratiroides en la IRC

25(OH)D

1. Síntesis y Liberación PTH

3. Papel del Sensor - Receptor de calcio (CaRS)

2. Proliferación Celular (Crecimiento Glandular)

4. Interacción entre CaRS y Receptor de Vitamina D (VDR)

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

FG 23 ?

Brown et al, Nature 1993

Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )

COOH

NH2• Receptor con 7 Dominios Transmembrana Gran Dominio Extracelular

• Poco específico, Reconoce Calcio y otros ( Cationes trivalentes y polivalentes -Al, La, Sr- ) Extracellular Extracellular

domaindomain600 aa600 aa

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcripcion

Translation

Degradacion

¿ Cómo se Produce el Efecto del Calcio en la Síntesis de PTH ?

Secreción

Silver et al, 2000-2002

HipocalcemiaAumenta la Estabilidad de RNAm de PTH

La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos

Calcio

Post-transcripcional

Brown et al, Nature 1993

• En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50%)

• Reducción en Capacidad de la Paratiroides para Sensar Ca

Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )

COOH

NH2

Extracellular Extracellular domaindomain600 aa600 aa

• Receptor con 7 dominios transmembrana Gran dominio extracelular

• Poco específico, reconoce Calcio y otros ( cationes trivalentes y polivalentes -Al- )

(Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)

C Diaz Corte et al, 1) Nephrol Dial Transplant 1998, 2) Nefrologia 2000 3) Am J Med Sci 2000.

95%

IC P

TH

(pg

/ m

l)

Ca sérico (mg/dL)

>1210.5-11

9.5-108-9

6-7

≤6.97.0-7.9

8.0-8.99.0-9.4

9.5-9.910.0-10.4

≥10.5250

300

350

400

450

500

550

95%

IC

PT

H (p

g /

ml)

Calcium (mg/dL) (albumin corrected)

JL Fernández et al , ERA-EDTA, 2008

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca

Serum Calcium Concentration (mg/dL)

Reference Group

< 8.0 8.0–8.5 8.5–9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 10.0–10.5 10.5–11.0 > 11.0

0.6

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

0.8

0.0

N = 40,538

Re

lati

ve

Ris

k o

f D

ea

th

*Multivariable analysis adjusted for age, gender, race or ethnicity, diabetes, vintage, body weight, URR, serum albumin, creatinine, predialysis BUN, bicarbonate, cholesterol, hemoglobin, ferritin, and aluminum.

Block et al. JASN 15: 2208, 2004

Riesgo Relativo de Mortalidad Cardiovascular(ajustada) en Función de Niveles de Calcio (US Data Base)

PTH

Calcitriol Fósforo

Calcio

Control de Función de la Paratiroides en la IRC

25(OH)D

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

FG 23 ?

PTH

Calcio ( P Ca)

FósforoFósforo

Regulación de ParatiroidesRepercusiones Clínicas

• Calcificaciones

• Falta de Respuesta Metabolitos vit D

• Mayor Mortalidad

• Pro Inflamatorio

• Pro “Envejecimiento”

* Huttunen M, et al JBMR 2007, Román García P et al , ERA-EDTA 2008

• Disminución Cortical Huesos Largos*

• Disminución Masa Ósea *

• Disminución Resistencia Ósea*

> Resistencia Esquelética a la PTH

Calcitriol

• Síntesis de PTH

• Efecto sobre proliferación celular

• Efecto sobre sensor de Calcio

• ¿Otros receptores, VDR. PTH ??)

Efectos del Fósforo sobre Paratiroides y Metabolismo Óseo

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

A qué Nivel Actúa el Fósforo en la Síntesis de PTH ?

Secretion

Silver et al, 2000-2002

Fósforo

Post -transcripcional

Hiperfosforemia Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH

(Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000)Ca sérico (mg/dL)

> 1210.5-11

9.5-108-9

6-7

Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario

95%

IC

PT

H (p

g /

ml)

>109-9.9

8-8.97-7.9

6-6.95-5.9

4-4.93-3.9

1-2.9

600

500

400

300

200

100

Fósforo sérico P (mg / dl)

Relación entre PTH y niveles de P y Ca sérico (Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)

Note that the values have been rounded to 1 d.p.Adapted from Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218

N = 40,538

[< 1] [1.0 – 1.3] [1.3 – 1.6] [1.6 – 1.9] [1.9 – 2.3] [2.3 – 2.6] [2.6 – 2.9] [> 2.9]

11,01,1 1,1

1,3

1,4

1,7

2,0

0,6

1,0

1,4

1,8

2,2

2,6

< 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 6 - 7 7 - 8 8 - 9 > 9P concentration (mg/dL [mmol/L])

Re

lati

ve

ris

k o

f d

ea

th (

95

% C

I)Reference group N = 40,538

Riesgo de Muerte Cardiovascular en Función de Fóforo Sérico

El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Mayor Riesgo de Mortalidad Cardiovascular en Pacientes en Diálisis

PTH

Calcitriol Fósforo

Calcio

Control de Función de la Paratiroides en la IRC

25(OH)D

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

FG 23 ?

Adaptado de Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.

Piel

Dieta

Vitamina D2 (ergocalciferol)

7 dehidrocolesterol PreD3 vitamina D3(colecalciferol)

Mantenimiento del calcio y fósforo séricos

Funciones metabólicas Salud ósea Funciones neuromusculares

UVBSol

absorción de calcio y

fósforo

Movilización de los

depósitos de calcio

Metabolismo de la Vitamina D

PTH (+) (+) P

25(OH)D

1,25(OH)2D