Post on 04-Oct-2020
Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN
Inhibidores de ciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Jose Manuel Aramendía
Clínica Universidad de Navarra
Volumen de pacientes con cáncer de mama metastásico
- España ~ 28000 casos/año - Al diagnóstico 5% metastásicas
- ~ 1500 - Localizadas: 15-20% recidivan
- ~5500 - Prevalencia a 5 años:
- ~100000 - ~ 30000 Metastásicas
- 2 primeros años > 50.000 mujeres reciben CDK4/6i + IA en USA.
SEOM 2017
Tratamiento cáncer de mama metastásico
- Depende : - Subtipo intrínseco
- Tratamientos previos y TaP
- Volumen y localización de la enfermedad
- ECOG y comorbilidades
- Subtipos intrínsecos - Luminales:
- 4-5 líneas Hormonoterapia
- 3-4 líneas Quimioterapia
- Her2 puro - 6-7 líneas Tratamiento
- Triple negativas - 4-5 líneas tratamiento
Cáncer de mama: ~2/3 RE+ Mecanismo de acción de estrógenos
Mecanismos de resistencia a Inhibidores Aromatasa
Regulación Ciclo Celular
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
Regulación transición G0/1 a S
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
Cáncer y alteración proteínas ciclo celular G0-1/S
Mecanismo de acción de antiestrógenos
NATURE REVIEWS | CANCER
Fármacos para revertir resistencia a IA
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
Inhibidores pan-CDK
B. O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016. T. Otto, Nat Rev Cancer. 2017.
Poca eficacia, mucha toxicidad
Estudios preclínicos líneas celulares y xenografs:
- Luminales RE+ y en Her2+ frecuente la amplificación de Ciclina D1 y CDK4.
- Triple negativos frecuente pérdida de Rb y mutación/amplificación de Ciclina E1.
- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiestrógénica
- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Inhibidores selectivos de CDK4/6
LM Gelbert LM, Invest New Drugs 2014. DW Fry DW, Mol Cancer Ther. 2004. S Kim, AACR-NCI-EORTC 2013.
Comparación características inhibidores CDK4/6
A DeMichele, Clin Cancer Res. 2015. E Hamilton E, Cancer Treatment Rev. 2016. JR Infante, Clin Cancer Res. 2016. MN Dickler, ASCO 2016. R Barroso-Sousa, Breast Care. 2016.
HJ Burstein, JCO 2017
Comparación características inhibidores CDK4/6
Ensayos aleatorizados Inhibidores CDK4/6 y Antiestrógenos en Mama Re+/Her2-
H.J. Burstein, JCO 2017
Mecanismos de resistencia a inhibidores de CDK4/6
- Resistencia primaria: - Pérdida de Rb
- Expresión de BRK (fosforila p27, activa CDK4)
- Resistencia adquirida: - Pérdida Rb
- Aumento actividad CDK2
- Amplificación de CDK6
- Amplificación ciclina E1
- Activación PDK1
- Activación vía PI3K/AKT/mTOR
Necesarios biomarcadores de respuesta/resistencia en pacientes
Racional terapia combinación con inhibidores CDK4/6
MEK
Alpelisib Buparlisib
Everolimus
Dabrafenib Vemurafenib
Cobimetinib Trametinib
Cyclin D ↑
RTK (eg, EGFR, HER2) Growth factor
Cell membrane
RAS
RAF PI3K
mTOR
Nucleus
ER
CDK4/ CDK6 D
AI Fulvestrant Tamoxifen
G1-S transition gene expression E2F
E2F
P
P
X
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
Rb
Rb
1+1+1=>3
Inhibidores de CDK4/6 y PI3K.
Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Sinergia en líneas celulares de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2
RS Finn RS, Breast Cancer Res. 2009.
B O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016.
Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Goel et al., 2016, Cancer Cell 29, 255–269
Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
- Biomarcadores de eficacia/resistencia.
- Secuencia de la hormonoterapia. Ausencia de datos de supervivencia global.
- Tratamiento a la progresión con CDK4/6i (mantenerlo (PACE), combinaciones).
- Comparación frente a quimioterapia (PEARL).
- Combinaciones con otros fármacos antidianas.
- Papel en Her2+.
- Papel en neoadyuvancia/adyuvancia (PENELOPE-B, PALLAS, EarLEE-1).
- Adherencia al tratamiento y coste.
Cuestiones importantes por resolver
Conclusiones
- La maquinaria del ciclo celular es fundamental en cáncer
- Los inhibidores selectivos de CDK4/6 avance disruptivo en cáncer de mama RE+Her2-
- CDK4/6i eficacia parecida y distinto perfil de toxicidad
- La clave del éxito será identificar combinaciones racionales y las pacientes que se beneficiarán de ellas.