Post on 25-Sep-2018
RelaciRelacióón entre exposicin entre exposicióón de n de oxaliplatinooxaliplatino tras la administracitras la administracióón n intraperitonealintraperitoneal y la respuesta.y la respuesta.
Plataforma de OncologPlataforma de Oncologíía, Hospital USP San Jaimea, Hospital USP San Jaime
ÁÁrea de Farmacia y Tecnologrea de Farmacia y Tecnologíía Farmaca Farmacééutica,utica,Universidad Miguel HernUniversidad Miguel Hernáández.ndez.
Dr. Ricardo Nalda Molina
HIPEC
Creciente uso y efectividad demostrada, pero…
�Distintos tipos de fármacos
�Distintas dosis
�Distintas duraciones de instilación
�Distintas maneras de dosificar
No hay ensayos clínicos randomizados que comparen la eficacia o toxicidad de los distintos
parámetros
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
IntroducciIntroduccióónn
HIPEC
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 3
Tiempo de instilación
Dosis/m2
Dosificación por m2 o por concentración
Pacientes y Protocolo de MuestrasPacientes y Protocolo de Muestras
24 pacientes en Hospital USP San Jaime:
� Dosis: 300 – 400 mg/m2. Volúmenes de instilación: 2.5 – 6 L.
� Tiempo de instilación 30-60 min.
Protocolo de muestras:
� Oxalip. en líquido de instilación: Tiempo 0’, posteriormente cada 10’.
� Oxalip. en plasma:
� Cada 10’, durante el periodo de instilación.
� A las 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28 horas, posterior al fin de la instilación.
� Neutrófilos: Recuento diario
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 4
Reservorio Coliseum
Dosis
Coliseum
FarmacocinFarmacocinéética del tica del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 5
Degradación(t1/2=4.5 h)
Absorción(t1/2=1.8 h)
47.8 %
52.2 %
Central(V=10.7 L)
Periférico(V=29.6 L)
Eliminación(t1/2=27 h) Organismo
Distribución(t1/2=0.18 h)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
2040
6080
120
Líquido de Instilación
Tiempo, h
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
0 5 10 15 20 25 300.
10.
51.
05.
0
Plasma
Tiempo, h
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
EvoluciEvolucióón Temporal del n Temporal del OxaliplatinoOxaliplatino
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 6
Coliseum Plasma
Farmacodinamia del Farmacodinamia del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 7
Neutrófilos Marginales
Deplección
*Friberg J et al, J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):471 3-21.
Oxaliplatino
Inhibición
Maduración (MTT)
Eliminación(Kcirc )
Médula Ósea
Circulación
Producción (K prol )
Feedback ( γ)
0 10 20 30
0.00
10.
010
0.10
01.
000
Tiempo (días)
AN
C (
x10^
9/L)
0 10 20 300.
001
0.01
00.
100
1.00
0
Tiempo (días)
AN
C (
x10^
9/L)
EvoluciEvolucióón Temporal de los Neutrn Temporal de los Neutróófilos tras HIPECfilos tras HIPEC
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 8
Muy sensibles Poco Sensibles
Simulaciones
Deterministícas
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Variable estudiada: DOSIS
Tiempo (Horas)
Oxa
lipla
tino
(ng/
mL)
0 5 10 15 20
0.5
1.0
5.0
Volumen = 3L
Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2
Tiempo (Dias)
Neu
trof
ilos
x10^
9/L
0 5 10 15 20 25 30
0.00
10.
100
10.0
00
Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2
Volumen = 3L
Aumentar dosis produce aumento de CP y de neutropenia
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Variable estudiada: VOLUMEN
Tiempo (Horas)
Oxa
lipla
tino
(ng/
mL)
0 5 10 15 20
0.5
1.0
5.0
Dosis = 300 mg/m^2
Vol = 2LVol = 4LVol = 6L
Tiempo (Dias)
Neu
trof
ilos
x10^
9/L
0 5 10 15 20 25 30
0.00
10.
100
10.0
00
Vol = 2LVol = 4LVol = 6L
Dosis = 300 mg/m^2
Misma dosis/m 2 ≠ Misma exposición al fármaco
Disminuir volumen produce aumento de CP y de neutropenia
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Variable estudiada: CONCENTRACIÓN
Tiempo (Horas)
Oxa
lipla
tino
(ng/
mL)
0 5 10 15 20
0.5
1.0
5.0
C. en Coliseum = 200 mg/L
Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg
Tiempo (Dias)
Neu
trof
ilos
x10^
9/L
0 5 10 15 20 25 30
0.00
10.
100
10.0
00
Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg
C. en Coliseum = 200 mg/L
Manteniendo concentración fija, la variación de dos is o volumen no produce variación en la CP ni en la neu tropenia
Misma concentración = Misma exposición al fármaco
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Variable estudiada: TIEMPO
Tiempo (Horas)
Oxa
lipla
tino
(ng/
mL)
0 5 10 15 20
0.5
1.0
5.0
Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2
T. Inst = 30'T. Inst = 60'T. Inst = 90'
Tiempo (Dias)
Neu
trof
ilos
x10^
9/L
0 5 10 15 20 25 30
0.00
10.
100
10.0
00
T. Inst. = 30'T. Inst. = 60'T. Inst. = 90'
Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2
Aumentar tiempo de instilación produce aumento de CP y de neutropenia
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
ConclusionesConclusionesLa administración de una concentración fija en HIPEC disminuye la variabilidad en la exposición del fármaco a nivel sistémico y en tumor, obteniendo concentraciones homogéneas independientes del volumen de instilación.
Asumiendo las dosis y volúmenes de instilación actuales, una alternativa para aumentar la exposición es aumentar el tiempo de duración.
La concentración y duración óptima de la infusión debe obtenerse en el contexto de ensayos clínicos fase I.
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 14
EQUIPO
UFP
Plataforma de Oncología
Quirófano
UCI
Laboratorio
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Muchas Gracias !!
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 16
Backup Slides
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 17
ParParáámetros del Modelo metros del Modelo FarmacocinFarmacocinééticotico
Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 18
Parámetro Farmacocinético
Tendencia Central
Variabilidad intraindividual (%)
F* 0.478 (4.59) 20.9 (31.8)
Kdeg 0.154 (106) 173 (602)
Q1* (depot-central) (L/h)
1.14 (31.1) --
CL* (L/h) 1.06 (36.9) 68.3 (56.1)
VC* (L) 10.7 (37.3) 79.9 (42.2)
Q2 (central-perif.) (L/h) 28.3 (38.4) 51.1 (70.3)
VP (L) 29.6 (34.8) **
*Correlación entre parámetros (r2): F & Q1 = 0.421 (50.3) ; CL & Vc = 0.457 (32.4) **Factor Expansión entre Q2 y Vp = 0.813 (227.8) Variabilidad residual:
L. Instilación:12.8% (22.0) Plasma: 16.7% (22.4)
ParParáámetros del Modelo Farmacodinmetros del Modelo Farmacodináámico mico
19
Parámetro Farmacodinámico Tendencia Central (RSE%)
CV% (RSE%)
SLP poco sensibles 0.084 (26.8) 47.9 (92.1)
SLP muy sensibles 4.94 (4.49) “
Kin (h-1) 0.00266 (25.9) --
Probab. poco sens (%) 87.7 (7.54) --
Basal Neutr. Circulantes (x106) 5.27* 36.9*
Tiempo residencia medio (h) 118* 23.1*
γ 0.170* --
Basal Neutr. Marginados (x106) 5.2** 110**
Variabilidad residual: 47.8 %
*Hing J et al, Clin Pharmacol Ther. 2008 Jan;83(1):130 -43.
**Ozawa K et al, Cancer Sci. 2007 Dec;98(12):1985-92 .
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Bondad de Ajuste modelo PKBondad de Ajuste modelo PK
20
30 40 50 60 80 100
3040
5060
8010
0
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
Predicción Poblacional, ng/mL
30 40 50 60 70 90
3040
5060
7090
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
Predicción Individual, ng/mL
0.5 1.0 5.0
0.5
1.0
5.0
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
Predicción Individual, ng/mL
0.5 1.0 5.0
0.5
1.0
5.0
Oxa
lipla
tino,
ng/
mL
Predicción Poblacional, ng/mL
Coliseum
Plasma
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Bondad de Ajuste Modelo PD Bondad de Ajuste Modelo PD
Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 21
Muy Sensibles
Poco Sensibles
ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)
AN
C O
bser
vado
(x1
0^9/
L)0.01 0.10 1.00 10.00
0.01
0.10
1.00
10.0
0ANC Predicción Individual (x10^9/L)
AN
C O
bser
vado
(x1
0^9/
L)
0.01 0.10 1.00 10.00
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)
AN
C O
bser
vado
(x1
0^9/
L)
1 5 10
15
10
ANC Predicción Individual (x10^9/L)
AN
C O
bser
vado
(x1
0^9/
L)
1 5 10
15
10
Dosis (mg/m^2)
Inci
denc
ia N
eutr
open
ia (
%)
200 300 400 500 600 700
3035
4045
5055
60
Muy sensibles
Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.
Dosis (mg/m^2)
Inci
denc
ia N
eutr
open
ia (
%)
200 300 400 500 600 700
05
1015
20
Poco sensibles
Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.
Dosis (mg/m^2)
Inci
denc
ia N
eutr
open
ia (
%)
200 300 400 500 600 700
05
1015
2025
30
Todos
Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.
Incidencia de Incidencia de neutropenianeutropenia VsVs DosisDosis
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 22
Perfiles Individuales IPerfiles Individuales I
23
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 1 . DOSIS= 702 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 2 . DOSIS= 630 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 3 . DOSIS= 648 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 4 . DOSIS= 612 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 5 . DOSIS= 702 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 6 . DOSIS= 648 . POP= 0
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 7 . DOSIS= 720 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 8 . DOSIS= 680 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 9 . DOSIS= 684 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 10 . DOSIS= 528 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 11 . DOSIS= 720 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 12 . DOSIS= 480 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC
Perfiles Individuales IIPerfiles Individuales II
24
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 13 . DOSIS= 660 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 14 . DOSIS= 684 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 15 . DOSIS= 648 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 16 . DOSIS= 612 . POP= 0
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 17 . DOSIS= 630 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 18 . DOSIS= 612 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 19 . DOSIS= 648 . POP= 0
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 20 . DOSIS= 670 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 21 . DOSIS= 504 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 22 . DOSIS= 558 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 23 . DOSIS= 561 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
0 10 20 30
0.01
0.10
1.00
10.0
0
ID= 24 . DOSIS= 450 . POP= 1
Tiempo, dias
AN
C O
bser
vado
Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC