Post on 28-Sep-2015
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Tema 24
ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS
Curso 2011 - 2012
Dr M Dolores San Andrs Larrea
Regulacin Sntesis de Glucocorticoides
CRF
ACTH
CORTISOL
- +
+ HIPTALAMO
HIPFISIS
CORTEZA ADRENAL
-
CORTICOSTEROIDES (Corteza adrenal)
GLUCOCORTICOIDES: Cortisona, cortisol (zona fasciculada) MINERALOCORTICOIDES: Aldosterona y desoxicorticosterona ( zona glomerular)
Dehidrogenacin: prednisona y prednisolona Metilacin: meprednisona y metilprenisolona Fluoracin: triamcinilona, dexametasona, betametasona y flumetasona.
ESTRUCTURA QUMICA
Caractersticas Farmacolgicas Corticosteroides Sintticos: mayor potencia, permanencia y especificidad
Potencia Relativa Antiinflamatoria
Potencia Relativa Mineralocorticoidea
Duracin (hr)
Accin Corta: Cortisol Cortisona
1
0.8
1
0.8
< 12
Receptores de Corticosteroides MR GR
90% de homologa
No especficos para sus ligandos naturales (MR)
CLULAS DIANA ALDOSTERONA: 11 (HED)hidroxiesteroide deshidrogenasa
Epiteliales: nefrona, colon, glndulas salivares y sudorparas
No epiteliales: neuronas, miocito, endotelio y m.l. vascular
cortisol aldosterona cortisona
MR MR
Clula efectora Clula no efectora
MR
= AFINIDAD
B
s s
R
R
DNA
Receptor Membrana
Activa Segundos Mensajeros
(No Genmico)
RPIDO
Activa Genes
(Genmico)
LENTO
Receptor Nuclear
A
Efecto Biolgico
s
MECANISMO DE ACCIN
Genmico: lento, larga duracin
Transcripcin inactivada:
AP-1
NF- B
Promueven Protenas Proinflamatorias
H. Esteroide (cortisol)
Complejo Receptor-Hsp
Elemento de respuesta a Glucocorticoides
Protenas Hsp
Protena
ModeradorNotas de la presentacinEn ausencia del esteroide, los R estn asociados a un complejo proteico constituido por diversas chaperonas que mantienen el R en una conformacin inactiva para unirse al ADN, pero con afinidad por los esteroides.Entre estas protenas estn las Hsp heat shock proteins (prot. de choque trmico) y una inmunofilina (protena que se unen a los inmunosupresores ciclosporina y tacrlimo).La unin de los R a los corticosteroides provoca la disociacin del R con el complejo proteico y su translocacin del citoplasma al ncleo celular, donde modificaran la expresin gnica. En el ncleo los R se unen en forma de homodmeros a zonas del ADN reguladoras o promotoras de los genes denominados GRE (elementos de respuesta a los glucocorticoides). Cuando se activan los GR y se unen a los GRE, modifican la transcripcin del gen. Las protenas resultantes tras la traduccin del ARNm son las que median las acciones de los corticoides. Como la lipocortina que inhibe la fosfolipasa A2 bloquendose por tanto la sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF (factor activador de plaquetas)Los GR activados tambin pueden reprimir la transcripcin de otros genes sin unirse al ADN, unindose o interfiriendo en la accin de otros factores de transcripcin. En este caso, los corticoides antagonizan la accin de los factores de transcripcin AP-1 (protena activadora 1) y NF-B (factor nuclear kappa B). El factor de transcripcin AP-1 est formado por dmeros de protenas de la familia Jun y Fos (productos de los oncogenes Jun y Fos). De este modo los glucocorticoides inhiben la sntesis de colagenasa, enzima que interviene en la destruccin del colgeno en la artritis reumatoide.El otro factor de transcripcin proinflamatorio y proinmunitario es el NF-B. Igual que el AP-1 es inducido por citocinas y activa la transcripcin de numerosos genes, entre ellos los involucrados en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y el asma (xido ntrico sintasa inducible, ciclooxigenasa 2)
Farmacocintica Administracin por diferentes vas: - Sistmicas y Local
Distribucin: - 90% unido a protenas CBG (gran afinidad, no gran capacidad) y
albmina (< afinidad, ms abundante).
- Corticoides sintticos carecen o < afinidad por transcortina
Metabolismo Heptico: mayor hidrosolubilidad. Cortisona y prednisona se activan en hgado: cortisol y prednisolona.
Eliminacin: orina
ModeradorNotas de la presentacinPueden administrarse por distintas vas: oral, IM, IV o tpica La absorcin oral de los corticost. es buena, y la de los sintticos, aunque depende de su estructura, tambin por su naturaleza lipdica. Para alcanzar [] alta en circulacin sistmica de forma rpida: IV (derivados hidrosolubles). IM: efecto ms prolongado, la velocidad de absorcin depende del compuesto (los fosfatos se absorben ms rpidamente que los acetatos). Local espacio sinovial, vas respiratorias etc) difunden bien a circulacin sistmica, de forma que la administracin crnica puede dar efectos sistmicos y suprimir el eje H-H-suprarrenal. Esto puede ser el caso de los corticos. Aplicados tpicamente, ya que aunque su absorcin es pequea, existe cierto grado de absorcin, para este uso se han desarrollado frmacos con sustituciones en C21 que se inactivan por esterasas de la dermis.El 90% del cortisol est unido a prot y el 10% libre que es el que puede abandonar el compartimento plasmtico, entrar en las cl. y activar el R. La principal protena transportadora es la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG) por las que tiene gran afinidad pero no gran capacidad y cuando las [ ] plasmticas de corticos es muy grande , se satura. La albmina por el contrario tiene menor afinidad por corticos pero al ser ms abundante tiene gran capacidad de transporte. Los corticos sintticos tienen menor afinidad que el cortisol por la trancortina y algunos carecen por completo de afinidad, por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos.Se metabolizan por hgado. Las principales conversiones van dirigidas a aumentar su hidrosolubilidad para facilitar su eliminacin por orina (cambios de grupos cetnicos por hidroxilos que tiene mayor polaridad y que pueden conjugarse con grupos sulfato o glucuronatos que a su vez aumentan ms la solubilidad en el agua).- La cortisona y prednisona no son activos, tienen que reducirse por la 11-HED en el hgado para transformarse en compuestos activos cortisol y prednisolona, respectivamente. Cuando hay hepatopata que altere la actividad de esta Ez es mejor usar compuestos que no requieran transformacin heptica para ser activos.
ACCIONES FARMACOLGICAS
Acciones Antiinflamatorias e Inmunodepresoras Inhiben/ Reducen: permeabilidad vascular: (exudacin celular, edema) mediadores celulares: PG (COX2) NO (NOSi) TX (PLA2) Histamina reclutamiento y adherencia fibroblastos ( depsito fibrina y colgeno) neutrfilos circulantes monocito y eosinopenia
DAO TISULAR
PMN
Mastocito Histamina
DESGRANULACIN
PG, TX, LT
PMN
Extravasacin,
Edema
QUIMIOTAXIS
FIBROBLASTO
Fibrina + Colgeno
TEJIDO
ModeradorNotas de la presentacin
Aumento de neutrfilos en sangre Inhiben maduracin, diferenciacin y proliferacin linfocitos Inducen muerte por apoptosis de linfocitos T Mayor afectacin de respuesta celular que humoral
Metabolismo:
Glucdico
Asegurar glucosa en sangre y glucgeno en hgado y msculo Gluconeognesis y Glucogenognesis (heptica) Disminuye captacin glucosa (excepto SN y miocardio) Hiperglucemiante y diabetgeno
Lipdico
Lipoltico (catecolaminas). Redistribucin grasa corporal (cara y cuello) Proteico
Proteoltico y disminucin sntesis prote ( masa muscular, balance N negativo, piel debilitada). Aporte Aa (hgado sustrato glucosa)
Acciones Hidroelectrolticas:
Rin: aumento filtracin glomerular, flujo sanguneo Eliminacin de potasio, Ca++ y de hidrogeniones . Reabsorcin de sodio
Acciones Cardiovasculares: -Potencia efecto vasopresor de catecolaminas e inotrpico +
- Junto con retencin Na+ efecto hipertensor
Hueso: -Disminuyen matriz y mineralizacin osteoporosis
-Favorecen apoptosis osteoblastos y osteocitos
- Estimulan osteoclastos
- calcitonina y colgeno. - absorcin Ca2 . eliminacin renal Ca++
S. N. -Euforia, bienestar, insomnio, intranquilidad/ hiperactividad motora el perro est loco.
-Depresin en gatos Digestivo: lceras gstricas - secrecin cida, pepsina y tripsina. mucus protector - capacidad regenerativa epitelio gstrico. absorcin Ca2+
Reacciones Adversas (Tratamiento Crnico y Dosis Elevadas)
hipertensin hiperglucemia > susceptibilidad infecciones osteoporosis en adultos fallos en crecimiento redistribucin de grasa lceras gastrointestinales ojos: glaucoma y cataratas
...
Indicaciones teraputicas: Corticoterapia - Accin Antiinflamatoria/Inmunosupresora: Compuestos sin actividad mineralocorticoidea -Dosis: naturaleza enfermedad potencia del preparado -Duracin efecto:
- accin corta en tratamiento de urgencia-agudos - accin intermedia en tratamientos crnicos - accin prolongada: terapia inmunosupresora
-Teraputica alternante: dosis/48h, accin intermedia -Algunas patologas: alivio sintomtico
- Vigilar aparicin de infecciones
Inhibicin eje H-H-S proporcional a dosis y duracin < 7-10 das: recuperacin funcin adrenal inmediata > 2 semanas: cambios atrficos Suspensin brusca medicacin=insuf. suprarrenal aguda
Medidas frente a la accin supresora:
a) reduccin paulatina administracin
b) en situacin crnica: menor dosis eficaz compatible
con enfermedad
c) cuando sea posible pasar a teraputica alternante
d) elegir preparados de accin corta
e) administrar dosis nicas
Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16