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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina
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Tema 3: Agentes y
mecanismos de lesión
celular. Necrosis
1. Agentes y mecanismos de lesión
celular
Agentes
La enfermedad puede estar causada por:
Causas genéticas: congénitas o adquiridas
Causas nutricionales y metabólicas
Hipoxia
Agentes físicos: traumatismos, radiación...
Agentes químicos, farmacológicos, hormonales
Agentes biológicos: microoorganismos
Reacciones inmunológicas
Otros
Principios de lesión celular
1. La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su
intensidad.
Ej.: las quemaduras pueden clasificarse en niveles según la intensidad del
estímulo aplicado.
2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la
célula lesionada. La idiosincrasia de cada células y, por tanto, de cada enfermo, dota
de sentido al famoso aforismo “no existen enfermedades sino enfermos”.
Ej.: Las células de musculo esquelético de la pierna son mucho más resistentes
a la hipoxia que las células de músculo cardíaco.
3. La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más
de varios componente celulares esenciales.
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Mecanismo de lesión celular
Cualquier lesión en un elemento de la célula puede condicionar la lesión de toda la
célula, especialmente si se trata de un elemento esencial como el sistema de membranas, el
núcleo o las mitocondrias. Los mecanismos más comunes de lesión celular son los siguientes:
1. Interferencia con la función de las membranas.
o La alteración de la composición de la membrana citoplasmática,
especialmente la disminución de fosfolípidos, alteran su permeabilidad para
sustancias por difusión pasiva, transporte activo...
o La alteración del sistema de receptores modifica las relaciones de la célula.
2. Interferencias con la producción de energía
Las mitocondrias son muy sensibles a cualquier daño. La lesión de las
mitocondrias altera la respiración aeróbica y la fosforilación oxidativa y, por tanto, el
sistema de producción de ATP.
3. Interferencia en la síntesis proteica
4. Alteración de la mitosis
La mitosis es un proceso muy complejo en el que intervienen todos los
elementos de la célula. Cualquier alteración de este complejo fenómeno condiciona
lesiones de las células hijas.
5. Alteración de las funciones específicas de la célula
6. Alteración del balance iónico Intoxicación celular
o Gases: O2 y CO2
o Na+, K+ y Cl-
o pH
2. Enfermedad tisular y celular La enfermedad, desde el punto de vista, anatomopatológico es un estado anormal de
un órgano o tejido. Existen múltiples etapas intermedias que van desde la más mínima
desviación funcional o morfológica al estado plenamente desarrollado de lesión anatómica.
Ejemplos de alteraciones a cada nivel estructural:
Cambios orgánicos: tumor cerebral
Cambios tisulares: glomerulonefritis por alteración de la membrana basal
Cambios celulares
Cambios subcelulares: cáncer de tiroides
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Cambios moleculares: muchos cánceres tienen su origen en alteraciones genéticas que
provocan la activación de un determinado gen o la silenciación de otros por lo que se
alteran las moléculas que se expresan.
Morfológicamente, la enfermedad puede comenzar por la lesión de una o muy pocas
células, para evolucionar hasta la alteración de uno o varios tejidos, órganos o de todo el
organismo.
Consideraciones
Las posibilidades de lesión de los tejidos son finitas por lo que una lesión
anatomopatológica no siempre se debe a una causa específica.
Una misma causa puede producir enfermedades diferentes según el órgano diana y la
reacción del organismo
Fenómenos fisiológicos pueden ser morfológicamente semejantes a procesos
patológicos
En algunas enfermedades apenas se aprecia una alteración morfológica.
Ej.: el cólera. El Vibrio Cholerae no produce alteraciones estructurales puesto
que se encuentra en la luz del intestino. No obstante, su toxina produce una
alteración fisiológica tal que puede llevar a la muerte por deshidratación.
3. Daño por radicales libres Los radicales libres son moléculas reactivas parcialmente reducidas con un número
impar de electrones en la órbita periférica. Ejemplos: superóxido (O2-), peróxido (H2O2
-),
hidroxilo (OH-)... La presencia de un electrón no emparejado en una órbita se representa con
un punto (R·).
Se forman por:
Absorción de energía radiante
Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
Reacciones de reducción-oxidación del metabolismo normal
Metales de transición: Fe, Cu... Normalmente intermediarios del metabolismo de
radicales libres.
Óxido nítrico: funciona como una hormona del endotelio provocando vasodilatación.
La mayoría de las causas de lesión celular actúan por medio de la formación de
radicales libres, principalmente en la inflamación, isquemia, reperfusión y fagocitosis.
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Características
1. Los radicales libres son muy inestables y actúan interaccionando con cualquier
elemento orgánico o inorgánico de la célula e iniciando un proceso de autocatálisis
que se extiende en cadena de molécula a molécula. Algunas de las lesiones causadas
por los radicales libres:
Peroxidación de lípidos de membrana
Necrosis celular indiscriminada
Activación del ácido araquidónico
Inactivación de antiproteasas
2. Los radicales libres, debido a su extrema reactividad, existen sólo en concentraciones
muy pequeñas concentraciones, además de tener una vida media de unos pocos
microsegundos. Su formación aumenta en situaciones patológicas.
3. Pueden actuar como agentes reductores u oxidantes.
4. Cuando un radical libre reacciona con un compuesto no radical, se forman otros
radicales libres, produciéndose una reacción en cadena, hasta que dos radicales libres
interaccionan entre sí para formar una molécula estable.
Morfología
Enfermedad granulomatosa crónica: Hay una incapacidad de los leucocitos polimorfonucleares
neutrófilos de generar radicales capaces de matar a los microorganismos que contienen
catalasa.
Distrés respiratorio: Se produce una lesión pulmonar fibrosante progresiva de los tabiques
alveolares. Esta lesión aparece después de la administración de oxígeno al 100% a una
atmósfera durante más de 24-48 horas.
Fibroplastia retrolental: Es una ceguera secundaria a la administración de oxígeno en cámaras
hiperbáricas a recién nacidos debida a la producción de metabolitos de ácido araquidónico,
especialmente tromboxano A2, inducida por radicales libres, lo que causa una contracción
sostenida de los capilares.
Enfisema: Es una dilatación alveolar que causa un aumento del aire pulmonar residual. Es
frecuente en fumadores y en individuos con déficit de α1-antitripsina. En ambos casos se
produce una incapacidad de los inhibidores de proteasas para proteger a la elastina del
pulmón del daño causado por las proteasas de los leucocitos, que se activa por formación de
radicales libres.
Fenómeno del oxigeno paradójico: Se llama así al daño de la reperfusión después de la
isquemia de miocardio (o de otros tejidos). La reoxigenación brusca del corazón hipóxico causa
daño cardiaco por liberación de radicales libres.
Envejecimiento: Se ha propuesto una hipótesis según la cual el envejecimiento se debe a la
lesión del ADN y otras macromoléculas por radicales libres.
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Carcinogénesis: Se cree que algunos estadios del proceso de carcinogénesis se deben a la
formación de radicales libres, especialmente en la fase de promoción, en la que se originariían
lesiones irreversibles del ADN.
4. Lesiones subcelulares
4.1 Membrana plasmática
Funciones de la membrana plasmática
Compartimentalización
Regulación del intercambio y el transporte
Sensibilidad celular mediada por receptores
Interacciones, reconocimiento y contactos celulares.
Movilidad celular
1. Anatomía patológica de la compartimentalización
Enfermedad Características Célula diana Morfología Clínica
Esferocitosis hereditaria
Herencia AD.
Disminución de espectrina
Hematíes
La membrana se vuelve rígida y
pierde elasticidad. Hematíes esféricos
An.hemolitca
Esplenomegalia Icteria
Esprue (celiaquía)
Intolerancia al
gluten
Epitelio de ID
Aplanamiento de
las vellosidades del ID. Pérdida de la chapa estriada.
Síndrome de malabsorción
Glomerulonefritis
Frecuente origen
inmune
Epitelio
visceral del glomérulo
Fusión de podocitos
Proteinuria,
síndrome nefrótico
Hiperlipoproteinemia
IIA
Aumento de la
relación colesterol-fosfolípidos de
membrana
Plaquetas
Arterioesclerosis
precoz
Derivada de
arterioesclerosis
2. Patología de la regulación del intercambio metabólico y del transporte
Aminoacidurias: pérdida de aminoácidos por la orina debida a un defecto congénito del
transporte de membrana.
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Síndrome de Fanconi: Alteración del transporte del tranportes en el túbulo renal que
condiciona aminoacidouria, fosfaturia y glucosuria.
Osteomalacia y raquitismo: Se deben en múltiples casos a defectos en la absorción de vitamina
D en la membrana del túbulo renal o en la mucosa del intestino delgado
3. Patología de los receptores
Puede resumirse en cuatro grupos de enfermedades:
1. Defecto del número o afinidad de los receptores: diabetes mellitus, diabetes insípida,
enanismo...
2. Formación de anticuerpos contra los receptores: miastenia gravis, enfermedad de
Graves-Basedow...
3. Desequilibrio entre receptores antagonistas: enfermedad de Parkinson
4. Receptores para agentes patógenos. Condiciona las diferencias en la susceptibilidad a
infecciones por bacterias, virus u otros parásitos.
4. Patología de las interacciones, reconocimiento y contactos celulares
Es característica de los tumores malignos. Ejemplos:
Disminución del número de nexos de membrana
Formación de prolongaciones irregulares “en maza”
Evaginaciones citoplasmáticas vesiculiformes
Ausencia de inhibición por contacto
5. Patología de la movilidad celular
Generalmente se debe a alteraciones en la composición del citoesqueleto. Es muy
importante en enfermedades con defectos de la fagocitosis y en las neoplasias.
6. Otras alteraciones de la membrana
Enrollamientos espirales de membrana en tejidos isquémicos
Aparición de pseudomicrovellosidades en el epitelio del túbulo renal
Alteraciones de los complejos de unión: pénfigo, herpes...
4.2 Citoesqueleto
El citoesqueleto es un armazón fibrilar constituido por microfilamentos, microtúbulos y
filamentos intermedios. Puede lesionarse por diferentes causas lo que origina alteraciones
morfológicas y funcionales de las células.
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Causa Enfermedades Clínica
Enfermedades genéticas
Sd. cilios inmóviles (sd. Kartagener).
Bronquiectasias, situs inversus, esterilidad.
Sd. los leucocitos perezosos Infecciones repetidas
Sd. Chediak-Higashi
Palidez de piel y mucosas por disminución de la melanina, retraso mental, fotofobia,
nistagmo, anemia e infecciones repetidas.
Distrofia muscular de Duchenne Parálisis muscular progresiva
Anemia falciforme Anemia
Esferocitosis hereditaria Anemia
Factores físicos Hipoxia, isquemia
Fact. inmunológicos Anticuerpos antifilamentosos
Factores nutricionales Déficit de vitamina E, desnutrición
Agentes infecciosos Virus
Síndrome de Reye Insuficiencia hepática
Agentes químicos
Fármacos: colchicina, podofilina, alcaloides de la
vinca...
Alcohol Hialina de Mallory
Otros
Esclerosis lateral amniotrófica Distrofia neuroaxonal infantil
Parálisis progresiva
Enfermedad de Alzheimer Demencia senil
4.3 Lisosomas
Los lisosomas son orgánulos intracitoplasmáticos delimitados por membrana, que
contienen diversas enzimas hidrolítcas capaces de diferir sustancias externas
(heterofagocitosis) o componentes de la célula (autofagocitosis)
Heterofagocitosis: es la captación por las células de partículas sólidas (fagocitosis) o
líquidas (pinocitosis) y la digestión de las mismas en fagolisosomas.
Nota: la digestión en los fagosomas es incompleta, especialmente si contienen
lípidos complejos, quedando entonces un material residual, autofluorescente, de color
pardo, denominado lipofucsina.
Autofagocitosis: es la digestión de parte del citoplasma por lisosomas de la propia
célula. Membranas y orgánulos son cíclicamente digeridos, permitiendo el turnover
normal de la célula.
Anatomía patológica de los lisosomas
Actividad lítica inadecuada
o Déficit enzimático: tesaurismosis, enfermedad granulomatosa crónica...
o Exceso de oferta: hemocromatosis, arterioesclerosis, enfermedad de Wilson...
o Material indigerible: neumoconiosis, melanosis coli...
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Actividad lítica nociva
o Autofagocitosis patológica: traumatismos, radiaciones, hipoxia, hambre...
o Heterofagocitosis patológica: artritis reumatoide, neoplasias...
4.4 Retículo endoplasmático
El 50% del volumen del citoplasma de las células corresponde al RE1.
Hiperplasia del RER: indica un aumento en la producción de proteínas (ej.: células
inflamatorias, células tumorales...). Se manifiesta como un aumento de la basofilia.
Hiperplasia del REL: indica un aumento en la degradación de medicamentos y tóxicos.
4.5 Patología de las mitocondrias
1. Aumento del tamaño
Hepatocitos: alcoholismo, intoxicación por CCl4...
Epitelio del túbulo renal: síndrome nefrótico...
Miocitos: miopatías mitocondriales...
2. Aumento del número
Hipertrofia del músculo estriado
Transformación oncocítica: tiroides, glándulas salivales, paratiroides, riñón...
3. Disminución del tamaño
Atrofia
Neoplasias
4. Inclusiones intramitocondrial
Inclusiones: necrosis
Inclusiones laminares: mielina
Inclusiones cálcicas: cualquier célula
Inclusiones cristalinas: colestasis, hepatitis, colangiocarcinoma, diabetes...
5. Destrucción (condriolisis)
Anticuerpos antimitocondriales
Enfermedad del colágeno
Daño por depleción de ATP
Las células mantienen un equilibrio inestable con su entorno gracias a la producción
continua de ATP. Por ello, en el momento en el que se interrumpe su producción debido a una
lesión hipóxica y química, se producen daños. La disminución del 10% del ATP causa:
1 Los hematíes carecen de RE
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Disminución del ritmo de trabajo de la bomba de sodio2. Al romperse el equilibrio
iónico se rompe el equilibrio osmótico. La célula se hincha y puede llegar a reventar.
Fallo de la bomba de Ca+2. En el músculo puede generar alteraciones del citoesqueleto
(músculo).
Ej.: La hipoxia disminuye la producción de ATP por lo que los nutrientes son
fermentados. La producción de ácido láctico lleva a la disminución del pH y a la
liberación de sustancias que actúan las terminaciones dolorosas de los nervios.
Es lo que conocemos como agujetas
Alteración del metabolismo energético, sobre todo del anabolismo.
Disminución de la síntesis de proteínas, lo cual limita mucho procesos con un índice de
recambio muy alto. Además, se favorece el depósito de lípidos porque los materiales
que deberían estar destinados a la síntesis proteica se acumulan en forma de grasa.
Desarrollo de enfermedades secundarias a plegamientos anormales de proteínas
(Alzheimer)
4.6 Patología del núcleo
1. Cambios en hiperfunción: aparecen en hipertrofias, neoplasias y regeneración
Anisocariosis
Multinucleación
Tetraplidías
Aneuploidías
2. Cambios en la hipofunción: aparece en tejidos atróficos o isquémicos
Disminución del tamaño
Heterocromatización
3. Destrucción del núcleo: en necrosis o apoptosis
Cariorrexis
Cariolisis
Cariopicnosis
4. Inclusiones o pseudoinclusiones nucleares: en diabetes, viriasis o neoplasias
2 Extrae 3 Na
+ e introduce 2 K
+.
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5. Muerte celular
Muerte celular: parada definitiva de todas las funciones de la célula.
5.1 Necrosis
Concepto
Llamamos alteraciones morfológicas que se producen después de la muerte violenta
de la célula, generalmente debida a isquemia
Autolisis: alteraciones morfológicas causadas por las propias enzimas lisosomales.
Heterolisis: necrosis de las células vecinas debido a la liberación de las enzimas
lisosomales de las células muertas.
Morfología
Algunos signos morfológicos que suelen apreciarse en los tejidos necróticos son:
En el citoplasma
o Eosinofilia
o Rotura de membranas
o Desaparición de orgánulos
o Vacuolización generalizada
o Densidades floculentas en las mitocondrias
o Desaparición del glucógeno
o Precipitación de calcio y fosfolípidos
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En el núcleo
o Rotura de membranas
o Cariolisis o disolución
o Cariorrexis o fragmentación
o Picnosis o condensación del núcleo
En la bioquímica celular
o Liberación de K+
o Liberación de enzimas a la sangre
Tipos de necrosis
El proceso de necrosis es muy variable dependiendo de la causa, del tipo de tejido, de
la rapidez de instauración y de la temperatura.
1. Necrosis por coagulación
Debida a la coagulación de las proteínas estructurales de la célula (para lo cual es
imprescindible la inactivación o coagulación de la enzimas proteolíticas.
Aparece en:
o Isquemia e infarto de órganos sólidos (corazón, riñón, bazo...)
o Tumores de crecimiento rápido
o Necrosis por quemaduras o ácidos y bases fuertes.
Macroscópicamente: las áreas de necrosis tienen un aspecto acartonado y seco, de
color gris o amarillento.
Microscópicamente
o No se pierde la arquitectura del tejido
o Se dibujan los contornos de las estructuras y las células, las cuales pierden el
núcleo y aparecen formando masas homogéneas eosinófilas.
o Sobre las áreas de necrosis es frecuente el depósito de calcio (calcificación)
2. Necrosis caseosa
Típicamente se debe a la tuberculosis y otras enfermedades infecciosas
granulomatosas como la tularemia, la sífilis... Es un proceso de necrosis por
coagulación al que se añaden los lípidos complejos procedentes de la cápsula de los
bacilos destruidos.
Macroscópicamente: tiene aspecto de queso fundido (de ahí su nombre)
Microscópicamente:
o Masa poco estructurada, homogénea y eosinófila.
o La calcificación del tejido necrótico es muy frecuente.
3. Necrosis por licuefacción
Aparece en los tejidos en los que predominan los fenómenos de autolisis o heterolisis
por activación de enzimas proteolíticas.
Se forman masas líquidas o semilíquidas de material amorfo.
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Es típica de:
o Inflamaciones purulentas
Las áreas de necrosis sufren con frecuencia infecciones sobreañadidas
o fenómenos de licuefacción enzimática, y se transforman en focos de
necrosis colicuativa.
Cuando la licuefacción se produce por gérmenes anaerobios se
produce la putrefacción del tejido
El tejido necrótico tiene un aspecto de líquido denso, sanioso y gris
que tiende a salir formando fístulas de trayectos irregulares
o Necrosis del SNC
La necrosis genera un reblandecimiento del tejido y la formaciónd eun
magma líquido rico en lípidos.
Destino del magma:
- Disolverse en el LCR
- Ser fagocitado por células granuloadiposas
4. Necrosis gangrenosa
Se produce en los tejidos mesenquimales por un proceso de isquemia, generalmente
debido a trombosis o a arteriopatías del tipo arterioesclerosis o arteriopatía diabética.
¿Sobreinfección del tejido?
o No: gangrena seca o momificación
o Sí: gangrena húmeda
Si la infección se debe a gérmenes anaerobios: gangrena gaseosa.
5. Necrosis química o enzimática
Necrosis coalicutiva producida por ácidos o álcalis fuertes segregados por el páncreas
exocrino (ej.: pancreatitis agudas, tumores pancreáticos...)
Efectos de las enzimas
o Proteasas: Digestión de los tejidos, incluyendo la pared de los vasos
hemorragia
o Lipasas: hidrólisis de los tiaciglicéridos Liberación de glicerol y ácidos grasos.
Los ácidos grasos reaccionan con sales de calcio y forman jabones cálcicos,
mientras que el glicerol es reabsorbido a la sangre o precipita.
6. Necrosis hemorrágica
La acumulación de sangre de origen hemorrágico en los tejidos causa una necrosis
tisular de carácter isquémico.
7. Necrosis grasa de origen traumático
Los traumatismos sobre el tejido graso producen una rotura de adipocitos con la
consiguiente liberación de grasas neutras que son fagocitadas por macrófagos y células
gigantes multinucleadas.
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8. Necrosis fibrinoide
Se produce por depósito de fibrina en los tejidos. Es la forma de necrosis más
característica en las enfermedades por depósito de inmunocomplejos.
Consecuencias de la necrosis
1. Liberación de mediadores químicos de la inflamación de origen endógeno Los focos
de necrosis se convierten con frecuencia en focos de inflamación aguda o crónica.
2. Úlceras y fístulas
3. Cicatrices y calcificación
4. Quistes y pseudoquistes
5. Regeneración completa del tejido (“restitutio ad integrum”)
5.2 Apoptosis
Concepto
La apoptosis es una forma de muerte celular programada genéticamente en respuesta
a señales moleculares internas o externas
Causas de apoptosis
Fisiológicas
Destrucción programada en embriogénesis
Involución de origen hormonal (ej.: lactancia)
Pérdida de células en proliferación: piel, intestino...
Muerte de células que han cumplido su fin (Ej.: LPMN)
Linfocitos autorreactivos
Inducida por linfocitos Tc
Patológicos
Daño del ADN
Atrofia
Infección
Acúmulo de proteínas mal plegadas3
Mecanismo (simplificado)
1. Factores intrínsecos o extrínsecos activan la vía de las caspasas.
2. Las caspasas producen rotura del DNA y de proteínas.
3. Formación de cuerpos apoptóticos
4. Fagocitosis por células vecinas.
3 Se postula que defectos en la apoptosis podrían estar en la base de la enfermedad de Alzheimer.
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Dentro de la célula hay genes que regulan la apoptosis:
Genes proapoptóticos: BAX-BAK Estimulación de radicales libres
Genes antiapoptóticos: BCL-24 Neutralización de radicales libres.
Morfología
Reducción rápida del volumen por pérdida del líquido intracelular células retraídas
Preservación de orgánulos
Condensación de cromatina rotura nuclear
Alteraciones en la membrana que permiten su reconocimiento por células fagocíticas.
Dependencia de la síntesis activa de proteínas y gasto de energía.
4 En algunos tumores se produce sobreexpresión de BCL-2 (t (14;18)