Post on 08-Mar-2018
Institut Català d'Oncologia
Tractament Mèdic de lasMetàstasis Cerebrals
Nous FàrmacsMiguel Gil
Unitat Funcional de Mama i Unitat de Neuro-oncologia
Actualització en el tractament de les metàstasis cerebralsSessions Científiques de la Societat Catalano-Balear d´Oncologia
22 de Novembre de 2011
ICO l’HospitaletHospital Duran i Reynals
Institut Català d'Oncologia
METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA
M1 cerebral es la complicació neurològica mes freqüent del càncer.El C. mama es la segona causa més freqüent de M1 a SNC.Augment progressiu en la incidència.Gran impacte en la qualitat de vida i en 30-40% es la causa se mort.
La SG continua essent pobre.
Langer, JCO 2005 Lin, Clin Cancer Res 2007
Institut Català d'Oncologia
Marcadors pronòstics estudiats:raça, edat, estatus postmenopàusic, tamany, afectació N, tractament sistèmic, RH, tipus histològic, ploidia, Her‐2/neu, p53, Bcl2, sobreexpressió EGFR
Institut Català d'OncologiaN. Lin and E. Winner. Clin Cancer Res 2007Sanz et al. Am J Pathol. 2011
Este aumento de incidencia cabe atribuirlo a multiples factores:• Biológicos: Tropismo por SNC HER-2 (+); GRP94; TRAF2 ; FN14 * y ST6GALNAC5.• Tratamiento: TTZ no pasa BHE pero controla enfermedad fuera del SNC.• Diagnóstico: Uso más frecuente y precoz de RNM
Institut Català d'Oncologia
Survival and Receptors status
HER2 + HER2 - ER + ER - Triple -
Altundag 11 mo* 6 mo* 10 mo* 5,2 mo*
Eichler 17,1 mo* 5,2 mo* 4 mo
Wronski 22 mo* 12,5 mo*
Melisko 22,2 mo* 6,3 mo*
Devriendt 23 mo * 12 mo *
* = P < 0,05
Institut Català d'Oncologia
155 pts inclosos en 4 estudis fase I‐III en CMM amb antiangiogènics entre 1998 i 2001‐ Screening amb TC o RMN‐ Pts amb M1 SNC conegudes exclosos.
17.5%
Institut Català d'Oncologia
CORTICOTERAPIAReducció de la permeabilitat dels capil·lars tumorals i transport del fluid a l'interior del sistema ventricular: milloren l'edema peritumoral
- Només si el pacient presenta edema SIMPTOMÀTIC- DEXAMETASONA: 4-8 mg/dia- Milloria clínica en 24-72h, radiològica en una setmana. - Efectes secundaris coneguts i importants:
miopatia, augment de pes, retenció de líquids, hiperglucèmia, insomni, gastritis, acne, immunosupressió…
- Poden dificultar la penetració de QT per reparació BHE (valorar les pautes antiemètiques).
Tractament Mèdic Simptomàtic:
NCCN 2010Diseases of the Breast. Harris. Fourth Edition
Objectiu del tractament: Prolongar supervivència, millorant o mantenint la funció neurològica.
Institut Català d'Oncologia
• Objectiu: Control de la malaltia. • Consideracions prèvies:
– Número lesions– Tamany– Localització– Expressió de HER-2 i de RE-RP.– Edat– KPS i presencia o no de clínica neurològica.– Extensió malaltia sistèmica.– Resposta als tractaments realitzats anteriorment.
Tractament Mèdic Específic
Institut Català d'Oncologia
Tractament Mèdic específicParadigmes no sempre certs:
1. Una BHE intacta impedeix el pas de molècules hidrosolubles ionitzades de més de 150 daltons.
2. La complexitat de la BHE fa que la forma, lipofilitat, unió a proteïnes plasmàtiques i tamany de la molècula han de ser valorades per determinar la permeabilitat de un fàrmac a través de la BHE.
3. Es imprescindible usar fàrmacs que passen Barrera hemato-encefàlica (BHE)
4. No se deuen usar AC monoclonals pesats5. Si hi ha captació de contrast en TC o RNM: La BHE no
està integra.
Institut Català d'Oncologia
Es pot mesurar la disrupció de la BHE amb la captació de gadolini en la RM?
Els agents gadolínics tenen entre 590 i 950 daltons i són no ionitzats. La captació de contrast no reflexa l´extensió completa del tumor, petites colònies poden quedar fora l´area de captació. Per tant, el grau de captació de contrast no quantifica de forma acurada la quantitat de droga que arriba el parènquima cerebral.
Institut Català d'Oncologia
Institut Català d'Oncologia
Continua sen controvertit.Baixa penetració de fàrmacs actius en CM com ADR; CTX, Taxanos o
VNR en condicions fisiològiques.
• Augment dels nivells amb la disrupció de la BHE per M1 SNC.
• Els nivells terapèutics d´algunes d´aquestesdrogues no persisteixen a SNC el temps suficient per induir l´apoptosis, per ràpida difusió al teixit sa per diferències de gradient i per alta expressió P-gpa la BHE.
Tractament Mèdic Específic
Institut Català d'Oncologia
QUIMIOTERAPIA CLASICA
• En triar la QT cal guiar-se per l'activitat del fàrmac en C. Mama amb preferència pels fàrmacs que demostren respostes objectives en SNC. • No existiesen fase III.
Kurt 20 WBRT Capecitabina 45 7.3
Rivera 24 WBRT (100%) 1-3 previus lines (100%) TMZ,Cape 18 3
Christodoulu 32 WBRT (53%) Chemotherapy (84%) TMZ,CDDP 29 5.5
Oberhoff 16 No WBRT Topotecan 38 6.3
(CTX, FU, MTX)
Institut Català d'Oncologia
TEMOZOLOMIDA:
• No demostrat benefici de TMZ en monoterapia tras progressio a RTP.• La combinació de TMZ + Capecitabina: 18% RP i 50% EE. • L´ús de TMZ combinada amb radioterapia augmenta la tasa de
respostes sense benefici en la supervivència (E. Verger, M. Gil, R. Yaya, et al. Int J Radiat.Onc. Biol Phys. 2005)
Tosoni, Critical Rev in Oncol/Hematology 2008
Institut Català d'Oncologia
Hormonoterapia y M1 cerebrales
• Demostrada actividad con: TAM; Ac. megestrol; IA.• En estudios preclínicos Fulvestrant no pasa BHE.• IA y análogos de la LH-RH, al actuar en la síntesis de
estrógenos pueden ser activos sin necesidad de pasar BHE.
Institut Català d'Oncologia
• Analisis retrospectius per evaluar l´efecte de trastuzumab en SG en pacients amb M1 SNC.
• Augment de SG en les pacients amb tractament de trastuzumab en pràcticament tots els estudis, SVm 12-33m
Tractament amb Trastuzumab i M1 cerebrals
Leyland-Jones, JCO 2009
Witzel, 2010 70 From BM diagnoses 27 14 .03
Institut Català d'Oncologia
Lapatinib en CM metástasico en Progresión a TTZ: Estudio EGF100151
• Lapatinib 1250 mg diario + Capecitabina 2000 mg/m2/d
dias 1-14 q 3 semanas
• Capecitabina 2500 mg/m2/d dias 1-14 q 3 semanas
• CMM o CLAM • HER2[+] en progresión • Tratamiento previo con
antrac., taxanos & trastuzumab*
• Estratificación: Estadio y organos
N=324
RANDOM
Objetivo Primario: TTP
Geyer C, et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.
Institut Català d'Oncologia
• 39 pts amb CMM Her2 +, TTZ previ, M1 SNC asimptomàtiques o post WBRT o SRS.
• Lapatinib 750mg/12h continu.• RMN i TC / 8set.Objectiu 1ari: OR (RC i RP) a SNC x mètode RECIST. Anàlisis exploratori: canvis volumètrics en lesions diana a SNC.
3
Institut Català d'Oncologia
Fase II Lapatinib en M1 CerebralesN. Lin et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452-59
• HER-2 (+) y M1 medibles (≥1cm) en SNC tras TTZ , RTP.• Objetivo 1º: TR (por Criterios RECIST y Volumétricos).• Estratificaba en 2 cohortes:
A. PS 0-1 y ≤2 líneas con TTZ.B. PS 2 o > 2 líneas con TTZ.
• Esquema:
EGF 100151 EGF 105084n:242 n: 51
Lapatinib 1250mg + Capecitabina 2000mg/m2
8 sem: NOProgresiónLapatinib 750 mg / 12h
Institut Català d'Oncologia
8%21%
Solo 16 (7%) presentaron progresión exclusivamente fuera del SNCMejoría en Síntomas Neurológicos: 11.6%.OS: 6.4m (Cohorten A: 9.6m vs Cohorte B: 5.5m)
40% 20%
(RECIST)
Institut Català d'Oncologia
Landscape: Phase II study withlapatinib + capecitabine before WBR
T. Bachelot et al ASCO 2011
• 45 p. included; 43 evaluable / median F.U: 14m.
Median Time to WBR 7.8 m
CNS Volumetric change n = 43 (%)
≥ 80% Reduction 9 (20.9)50- <80% Reduction 20 (46.5)20- <50% Reduction 6 (14)> 0- <20% Reduction 2 (4.7)Progression* 6 (14)
67%
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Months
Prob
abili
ty o
f sur
viva
l
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21Months
Prob
abili
ty o
f sur
viva
l
TTP
OS
6 months survival rate : 90.9% (95% CI: 77.4-96.5)
Median: 5.5 mo. (95% CI: 4.3-6)
Institut Català d'Oncologia
Dona amb antecedents de c. de mama T4dN1M0 HER2 + tractada amb taxol + ADR→ CMF + TTZ neoadjuvant (Assaig). Tres anys desprès de la cirurgia rep VNR + TTZi per progressió pleural i òssia es realitza estudio basal de un altre assaig (abril 2011):
Inicia tractament amb lapatinib 1250 mg/día + capecitabina 1000 mg/m2 /12 h x 14 díes /21Evaluació d´Agost 2011:
Institut Català d'Oncologia
Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast cancer brain metastases
• Patients with HER2-positive with progressive brain metastases after trastuzumab and cranial radiotherapy were included.
• Primary endpoint was CNS objective response rate (ORR) defined as a ≥50% volumetric reduction
• The study was closed early after 22 of a planned 110 patients due to excess toxicity and lack of efficacy in the lapatinib plus topotecan arm.
• ORR in the lapatinib plus capecitabine arm was 38%. • No responses were observed in the lapatinib plus
topotecan arm.
Lin NU, et al. J Neurooncol 2011 Dec;105(3):613-20.
Institut Català d'Oncologia
ESTUDIOS FASE II DE DOX. LIPO. Y TRASTUZUMAB EN CÁNCER DE MAMA AVANZADO
Trigo et al. DLNP+ paclitaxel + trastuzumab
21 RO: 95% No cardiotoxicidad sintomática
Institut Català d'Oncologia
Taxans i Topotecan com tractament de M1 Cerebrals
86
Fase III
Institut Català d'Oncologia
Caso Clínico
• Mujer de 36 años, con cáncer de mama, HER-2 (+), estadio IV de 3 años de evolución tratada con diversas líneas de QT y HT + TTZ.
• Progresión en SNC por aparición de 4 lesiones síntomáticas voluminosas e irresecables. KPS 90.
TRATAMIENTO:1. Dexametasona (16mg/d y pauta descendente).2. ¿RTP holocraneal?3. Lapatinib 1250 mg/d x 21 + Capecitabina 1000 mg/m2 /12h x 14d /21d.4. Valorar RTP esterotáctica de consolidación si desaparición-reducción
lesiones. 5. Alternativas: Carboplatino o Adriamicina liposomal + Trastuzumab.
Institut Català d'Oncologia
Temozolomida en MC por CPNCP
Institut Català d'Oncologia
Anti EGFR-TKI
• Gefetinib– C. Pulmón NCP (Fase II 250mg/d sobre 40 pts): TR: 32% / PFS: 9m / OS: 15 m– Mama (Fase II 500mg/d sobre 58 pts con ADR-TAX
previo): TR: 1,7%
Institut Català d'Oncologia
M1 cerebrales por melanoma
• Fotemustina (nitrosourea):– Pasa BHE– Fase II TR 25% en monoterapia 100mg/m2 iv/3s
(Jacquillat et al Cancer 2000)
– Fase III vs dacarbazina mejor TTM1C (23 vs 7m p: 0.059) (Avril et al J Clin Oncol 2004)
• Temozolomida– Fase II TR 6-9% ( Agarwala et al J Clin Oncol,2007) (Hofmann et al
J Neurooncol 2006)
Institut Català d'Oncologia
Fármacos anti-microtubulos
• Epotilonas: Patupilona– No substrato de P-gp– Pasa BHE.– Fase II CPNCP Abrey et al. 10mg/m2 /iv /21d sobre 29p– 10 RP (35%)– Toxicidad: Diarrea y Astenia.
• Nuevos Taxanos: Cabazitaxel– Pasa BHE.– Dosis 20mg/m2 iv– No estudios publicados en M1 cerebrales
Institut Català d'Oncologia
Análisis exploratori retrospectiu de seguretat sobre el risc d´hemorràgia en pacients amb M1 SNC tractats amb Bevacizumab.
BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse
Estudis de seguretatSAILATHENA
Estudisprospectiusincloent M1 SNCPASSPORTATLAS
Institut Català d'Oncologia
BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse
2.2% pts identificats amb M1 SNCHemorràgia cerebral 3.3% amb
bevacizumab vs 1%. Sembla no haver‐hi diferències en
nº d´hemorràgies en pacients amb M1 SNC tractades o no.
Pacients amb M1 SNC i CMM, CPNCP, cancer renal i colorectal no haurien de ser exclosos de manera habitual del tractament amb bevacizumab o d´estudis amb aquest fàrmac.
Retrospectiu: 6 CPNCP (5 RTP holocraneal prèvia):1 monoteràpia i 5 amb QT2 RP per criteris RECISTPFS 7.8 mOS: 14m
Obert Estudi NCT01004172 BZ + CBDCA en C de mama amb metassis cerebrals