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Tratamiento antiviral de la hepatitis crónica por virus C
Mercedes VergaraUnidad de Hepatología. Servicio de Digestivo.Unidad de Hepatología. Servicio de Digestivo.
Nuria RudiServicio de FarmaciaHospital de Sabadell.
Institut Universitari Parc TaulíUniversitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de Barcelona.
58 Congreso SEFH Málaga58 Congreso SEFH MálagaOctubre 2013
Antecedentes y enfermedad actual
Primera visita CCEE: 03-05-2011• 38 años. No hábitos tóxicos en la actualidad.
Consumo de 80g/dia de OH hasta hace 4 años.Consumo de 80g/dia de OH hasta hace 4 años. Ex-ADVP desde hace 14 años.N di b lli bilid d• No diabetes mellitus, no otras comorbilidades asociadas. No intervenciones quirúrgicas.
• Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C conocida desde hace años sin controlesconocida desde hace años, sin controles habituales ni tratamiento previo.
Exploración físicaExploración física
• Peso 79 Kg• Altura 174 cmAltura 174 cm• TA 176/79 mmHg• FC 50x’• Abdomen: blando y depresible No• Abdomen: blando y depresible. No
visceromegalias. No semiologia de ascitis.
Pruebas complementarias-Analítica:
lPlaquetas 85.000, AST 136, ALT 116, FA 117, GGT 302Bilirubina total 1.2, Albúmina 46.8
i iRNA-VHC 9725229 Genotip 1a HIV negativo
CO h á i í d h é l i-ECO hepática: Hígado heterogéneo. No lesiones ocupantes de espacio. No líquido abdominal
-Gastroscopia: varices esofágicas pequeñas y gastropatía portal.
Diagnóstico del pacienteDiagnóstico del paciente
• Cirrosis hepática por virus de la hepatitis C
compensada con varices esofágicas.
• Genotipo 1a : ILB28 TT
Historia natural de la hepatitiscrónica por VHCcrónica por VHC 15 - 25
Hepatitis Aguda100 pacientes
HCV RNAClearence
75 - 85I id i
70-80%
HepatitisCrónica
Incidencia:2-3%
Carcinoma2
20-40%
CirrosisCarcinoma
Hepatocelular
Cirrosis
Muerte otrasplanteCirrosis
descompensada
p
Curso de la infección por VHCpCirrosis
HCAcompensada Cirrosis
descompensadaMuerte
VHCascitesascites
HDAHDACHCCHC
ascitesascites
20 - 30 anys 1 10 anys1 - 10 anys
1 - 5 anys
Fase asintomática
Curso de la infección por VHCpCirrosis
HCAcompensada Cirrosis
descompensadaMuerte
VHCascitesascites
HDAHDACHCCHC
ascitesascites
20 - 30 anys 1 10 anys1 - 10 anys
1 - 5 anys
Fase asintomática
¿Podemos modificar la historia natural?
Hepatocarcinoma
tratamiento farmacológico
Hepatocarcinoma
Hemorragiapor varices
Fallecimiento
Infección aguda
Infección crónica
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
por varices
Encefalopatía hepática
Ascitis
Trasplante
Curación
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
Indicaciones de tratamientod cac o es de t ata e toTodos los pacientes con una hepatitis crónicaTodos los pacientes con una hepatitis crónica
activa por virus C que:
- Quieran hacer el tratamiento. MOTIVACION.
- Tengan buena función hepática
- Sin contraindicaciones absolutas
Valorar edad, grado de fibrosis, genotipo y otros factores coadyuvantes.
Clasificación pacientesClasificación pacientesLos pacientes con hepatitis crónica por virus C se clasifican en alguna delas siguientes categorías en función de si ha recibido previamente o notratamiento con interferón y ribavirina, y en caso afirmativo según larespuesta obtenida:
1. Naive
2. Recidivante
3. Respondedor Parcial
4 Null responder
3 espo dedo a c a
4. Null responder
Antecedentes y enfermedad actualyPrimera visita CCEE: 03-05-2011• 38 años. No hábitos tóxicos. Ex-ADVP desde
hace 14 añoshace 14 años.• No diabetis mellitus, no otras comorbilidades
asociadas. No intervenciones quirúrgicas• Hepatitis crónica por virus de la hepatitis CHepatitis crónica por virus de la hepatitis C
conocida desde hace años, sin controles habituales ni tratamiento previohabituales ni tratamiento previo
Patrones de Respuesta Virológica
PegIFN alfa i RBV
7
6L)
Respondedor nulo*
g
6
5
410IU
/m
Respondedor parcial*
3
2NA
(log 1
Recidivante*
1
0HCV
RN IndetectableRVR RVP RVC RVS
*S b d d
0-2-4-8 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72
Semanas despues de iniciado el tratamiento*Subgrupos de no responedores
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
¿Cuál sería la estrategia terapéutica¿Cuál sería la estrategia terapéutica más adecuada para nuestro paciente?p p
1 M t i I t f P il d1. Monoterapia con Interferon Pegilado
2. Interferón Pegilado y Ribavirina
3. IFN Pegilado+ Ribavirina+ Telaprevir
4. IFN Pegilado+ Ribavirina+ Boceprevir
Algoritmo manejo pacientes con HCC G1 Naïve24 sem
RVRCV < 400.000 y F0-F1
CV > 400 00 o F2
IL28B CC
F0-F2Peg-RBV
48 semCV > 400.00 o F2
No RVR
Stop (*)
48 sem
< 1 log10
> 1 log10 48 sem 1 log10
IL28B CT/TT
F0-F1 Esperar nuevos tratamientos
IL28B CT/TT
≥ F2 Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
CC F3-4 Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
≥ F2
* Se puede considerar añadir IP (F2), pero sería aconsejable esperar a nuevos tratamientos
Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)
“Paciente difícil de tratar”Paciente difícil de tratar
- CirrosisCarga viral alta- Carga viral alta
- Plaquetopenia
Tratamiento antiviral prescritoTratamiento antiviral prescrito
• Pegintron 120 microgramos/7 dias sc• Ribavirina 200mg 3 comp/12h voRibavirina 200mg 3 comp/12h vo• Victrelis 400mg/8h vo
Fecha de inicio de tratamiento: 07-01-2012Fecha de inicio de tratamiento: 07 01 2012
¿Cómo influye la cirrosis en el uso de inhibidores de la proteasa?
A- Se puede administrar boceprevir/telaprevir pero con ajustes
de dosisde dosis
B- Sólo se puede administrar telaprevir y no se requierenB Sólo se puede administrar telaprevir y no se requieren
ajustes de dosis
C- No se puede administrar boceprevir al estar contraindicado
D- Se pueden administrar Boceprevir/telaprevir sin ajustes de
dosisdosis
Boceprevir (Ficha Técnica): Cirrosis compensada
• Administrar PR durante 4 semanas, después:• Continuar con 44 semanas de tratamiento triple con p
peginterferón alfa + ribavirina + boceprevir y acabar en la semana 48*en la semana 48
No se precisa ajuste de dosis para pacientes conNo se precisa ajuste de dosis para pacientes con daño hepático leve, moderado o grave.
i bi ió áBoceprevir en combinación con PR, está contraindicado en pacientes cirróticos con Child-
P h 6 ( l B C)Pugh > 6 (clase B y C)
Reglas de interrupción BOC
Si caída ARN-VHC < 1 log10 respecto basal parar tratamiento en respuesta
* Pacientes con caída ARN-VHC < 1 log10 semana 4basal, parar tratamiento en respuesta
previa nula o desconocida
Si caída ARN-VHC < 3 log10 respecto
semana 4
Si caída ARN VHC < 3 log10 respecto basal*, parar tratamiento: RVS 0%
0 48Semanas
284 8 24 3612
BOCEPREVIR
Si ARN-VHC Si ARN-VHC
BOCEPREVIR
≥100 UI/mL en sem12
detectable en sem 24
Se paran todos los tratamientosBoceprevir EU SmPC
Pacientes naive
ADVANCE STUDY SPRINT 2 STUDY
P < .001100
ADVANCE STUDY
P < .001100
SPRINT-2 STUDY
7580 8067 68
44
VR (%
) 60
R (%
) 60
40
SV
20
40 SVR
40
20
0
20
271/363 158/361n/N =125/311
211/316
213/311
PR48 BOC RGT0
BOC/PR48
n/N =
SVR SVR
PR48 BOC RGT BOC/PR48T12PR PR48
Boceprevir o telaprevirp p
P t l i P d b i• Pros telaprevir– Posología que favorece
dh i (ti d
• Pros de boceprevir– Predictibilidad?. Fase de
l d i P it ladherencia (tiempo de administración, nº de tomas…).
lead-in. Permite valorar la tolerabilidad, la respuesta…tomas…).
• Contras de telaprevirEfectos adversos
respuesta…
• Contras de boceprevirPosología que dificulta la– Efectos adversos
cutáneos– Anemia más grave?
– Posología que dificulta la adherencia
Anemia más grave?
Experiencia con los inhibidores de las proteasas
CUPIC1 100%
Práctica clínicaCUPIC1
EAP2
100%
55%44%
TARGET3
HepatoE di d
62% otros 38%
84% otros 16%German cohort4
Hepatocarcino
ma
Estudios de registro
ADVANCE5
F0 F1 F2 F3 F4
42% 15%36% 6%
REALIZE6
ADVANCE
29% 22%22% 26%
% %% %
SPRINT 27
RESPOND 28 7%73% 12%
5%86% 6%
1. Hézode C, et al. Hepatology 2012;56(Suppl.):217A; 2. Colombo M, et al. AASLD: 2012. LB-15 3. Fried M, et al. EASL 2013: Abstract 818; 4. Berg T, et al. EASL 2013: Abstract 793
5. Jacobson I, et al. N Eng J Med 2011;364:2405–16; 6. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2011;364:2417–28 7. Poordad F, et al. N Eng J Med 2011;364:1195–206; 8. Bacon BR, et al. N Eng J Med 2011;164:1207–17
Problemas en los estudios de registro enProblemas en los estudios de registro enlos pacientes con cirrosis hepática
Nº de pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis No especificación de los efectos secundarios en función del
grado de fibrosis
R lt d d fi i bt id i ifi tiResultados de eficacia obtenidos poco significativos.No conocemos la seguridad en los pacientes con cirrosis
SVR en pacientes con fibrosis avanzada / i i b i
100PR48
cirrosis con boceprevir
67 6667 68 6870
80
90 BOC/RGTBOC/PR48
67 66
44
67
52
68 68
50
60
70
(%
)
38
23
414438
30
40RV
S
23
13
10
20
0F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4
N= 328 319 131 24 34 42 61 117 119 15 32 31
Bruno S et al. EASL 2011
SPRINT-2 RESPOND-2
ADVANCE: Tasas de RVS según el grado defibrosisfibrosis
No, minima o fibrosis portal (F0–F2) Cirrosis (F4)Fibrosis en puente(F3)
S (%
)R
VS
PR48 PR48T12PR T12PR PR48T12PR
Telaprevir EU SmPC
140/288 18/52n/N= 237/290 15/218/2133/52
SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Cohorte de tratamiento CUPIC• 511 pacientes con CIRROSIS HEPATICA tratados
con Boceprevir o Telaprevircon Boceprevir o Telaprevir.– Cirrosis compensada + Genotipo 1
(tratamiento previo con interferon y ribavirina)ribavirina)
• OBJETIVO PRIMARIO– Valorar la RVS en semana 24
Análisis interno RVS 12
Características basales de la cohorteTelaprevir (n=299) Boceprevir (n=211)
Child-Pugh A/B, n (%) 293 (95) / 6 (2) 210 (93) / 1 (1)
MELD di ( ) 8 1 (6 22) 8 1 (6 22)MELD score, media (rango) 8.1 (6-22) 8.1 (6-22)
Varices esofágicas, n (%) 51 (35.2%) 37 (38.1%)
Pl t di ( ) 151 (18 604) 144 (34 346)Plaquetas, media (rango) 151 (18-604) 144 (34-346)
Tipo de respuesta previa
Recaída 116 (39%) 85 (45%)Recaída 116 (39%) 85 (45%)
Respuesta parcial 135 (46%) 80 (42%)
Respuesta nula 28 (10%) 9 (5%)Respuesta nula 28 (10%) 9 (5%)
Otros 15 (5%) 16 (8%)
Pacientes con criterios de exclusión de los estudios de registro:g
REALIZE 99 (34%) 52 (27%)
RESPOND-2 137 (46%) 73 (28%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.
Causas del fallo de tratamiento en los pacientes que no alcanzaron RVS 12
50
41
Telaprevir
Boceprevir
40
ológ
ico
(%)
30
36
27 27
20
del f
allo
viro
30
19
27 27 26
14
10Caus
as d
11
033/177
Interrupción por regla de parada
40/111 47/177 30/111 72/177 29/111n/N = 25/177 12/111
Recaída Rebrote viral Interrupción porefectos adversos
Fontaine H. et al, EASL 2013.
Seguridad del tratamiento en semana 60
Seguimiento, % Telaprevir Boceprevir
Efectos adversos graves 53.8 44.3
Discontinuación por EA 23.8 17.5
Muertes n (%) 8 (2 7) 3 (1 4)Muertes, n (%) 8 (2.7) 3 (1.4)
Infeciones (grado 3/4) 9.7 2.4
Descompensaciónhepática 4.7 4.2
Utilización de EPO 56.5 56.1
Transfusion 17.7 11.8
Hézode C, et al. Unpublished dataUpdated 26 September 2013
Reducción de RBV 27.8 23.6
CUPIC: Riesgo de complicaciones graves
Plaquetas Plaquetasq≤100,000/mm
3
Plaquetas >100,000/mm3
Albumina NComplicaciones n (%)
3719 (51 4%)
315 (16 1%)
<35 g/LComplicaciones, n (%)SVR12, n (%)
19 (51.4%)10 (27.0%)
5 (16.1%)9 (29.0%)
Albumina N 74 306
≥35 g/LComplicaciones, n (%)SVR12, n (%)
9 (12.2%)27 (36.5%)
19 (6.2%)168 (54.9%)
*Missing data for 63 patientsSevere complications include death, hospitalisation and hepatic decompensation
Hézode C, et al. Unpublished dataUpdated 26 September 2013
Requisitos de monitorizaciónRequisitos de monitorización
• Prescripción: criterios de uso IPs• Administración: dosis, importancia alimentosAdministración: dosis, importancia alimentos• Carga viral: aplicación reglas parada• Efectos adversos: anemia, exantema,
disgeusiag• Interacciones: medicación concomitante• Adherencia: tiempo y dosis
Siendo paciente naive, con grado de fibrosis F4 yp , g yCV en semana 12 indetectable, ¿se podríahaber acortado el tratamiento en la semana 36 ?
A Sí porque la CV fue también indetectable en laA.- Sí, porque la CV fue también indetectable en la semana 8 y en la semana 24
B.- Sí, porque CV en semana 24 fue indetectable
C N i t i iC.- No porque es un paciente con cirrosis
Pacientes naïve
1 4 4 8 8 12 12 16 16 20 20 24 24 28 28 32 32 36 36 40 40 44 44 481-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
Reglas de parada
Puntos de toma decisión Evaluación ARN VHC
BOPNaïveindetectable W8 & W24
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHCBOCEPREVIR
IFN/RBV
NaïveBOP
IFN/RBV
Naïvedetectable W8indetectable W24
Cirróticos
IFN/RBV
BOP
/
Manejo EA Hematológicos
Basal Sem Sem Sem Sem Sem Sem Sem Sem4 8 12 20 24 36 48 52
Hb g/dL
142 114 98 124 108 114 117 140g/dL
NeutrosX109/L
1.84 0.77 1.27 0.8 0.74 0.79 0.6 1.49
PlaquetasX 109/L
57.000 42.000 40.000 38.000 23.000 35.000 38.000 60.000
DosisBasal Sem
4Sem
8Sem12
Sem20
Sem24
Sem36
Sem48
Sem52
RBV mg/día
1200 ↓ 1000 ↑ 1200
PegIFNµg/sem
120 ↓ 80 ↓ 50
FFEµg/sem
Darbepoetina
150/sem
Darbepoetina
150/15d
Stop Darbepo
etina
Causas de anemia con la triple terapiaCausas de anemia con la triple terapia
Multifactorial:
• RIBAVIRINA: Una proporción es transportada en elinterior de eritrocitos y fosforilada pudiendoR t l BITERAPIA d li linterior de eritrocitos y fosforilada pudiendoprovocar hemólisis por acumulación de metabolitos.
Respecto a la BITERAPIA se duplica la incidencia de ANEMIA 20% → 50%
• PEGIFN ALFA + INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS:supresión de la médula óseasupresión de la médula ósea
¿Cuál seria el manejo más adecuado de la¿Cuál seria el manejo más adecuado de la anemia que presentó nuestro paciente?
A C lt l fi h té i d Rib i i lA. Consultar la ficha técnica de Ribavirina para ver lasinstrucciones respecto a la reducción de dosis y/ointerrupción de Ribavirina
B. Iniciar tratamiento con Eritropoyetina si Hb<10 g/dLa pesar de la reducción de dosis de Ribavirinaa pesar de la reducción de dosis de Ribavirina
C. No se recomienda la reducción de dosis delinhibidor de la proteasa.
D Todas las respuesta son correctasD. Todas las respuesta son correctas
Recomendaciones para el manejo de la anemia producida por la triple terapia
Anemia: Hb<10g/dL (o paciente sintomático)
Reducción dosis de RBVPrimera línea Reducción dosis de RBVPrimera línea
Añadir EPOSegunda línea
TransfusiónÚltimo recurso
La curación mejora si el RNA-VHC es indetectableindetectable
Poordad F,EASL 2012, Lawitz E, AASLD 2012, Poordad F, AASL 2012
Seguimiento efectos adversosSem 2 Sem 4 Sem 6 Sem 8 Sem 13 Sem 24
Generales Fiebre, cefalea, mialgias
Astenia Astenia Fiebre, cefalea, astenia
Fiebre
Sist Tos seca Tos TosSist. Respiratorio
Tos seca Tos productiva, epistaxis
Tos productiva, epistaxis ocasional
Alteraciones Insomnio Preocupado, Insomnio Insomnio, InsomnioAlteraciones neuropsiquiá
tricas
p ,nervioso
,desánimo, ideas de
abandono del tto
Piel prurito Sequedad bucal, rash,
prurito
Lesiones dérmicas
Lesiones dérmicas
Otros Pérdida i
Pérdida peso, di i
Disgeusia Disgeusia Disgeusia,apetito dispepsia Dolor
abdominal
MANEJO EA Recom. Dietéticas
Romilar®Aumento
Ebastina, cortis tópicos,
Paracetamol/ ibuprofeno,
Diprogenta®
Interconsulta PSQ:
ingesta hídricaOmeprazol
crema hidratante,Lorazepam
cortis tópicos
MonitorizaciónSem 4 Sem 13 Sem 17 Sem 20 Sem 40 Sem 44 Sem 52
Adh i RBV RBV 82% RBV 40% RBV 92% Adh iAdherencia RBV 84%IFN 100%
RBV 82%IFN 100%BOC 87%
RBV 40%IFN 100%BOC 82%
RBV 92%IFN 100%BOC 71%
Adherencia total al tto:RBV 87%IFN 100%BOC 93%
TG 317 170TG 317 170
GGT 213 176
Desánimo,
Sem 4 Sem 13 Sem 17 Sem 20 Sem 40 Sem 44 Sem 52
MANEJO Recuento Recuento Gemfibrozilo STOP Consumo Consumo
ideas de abandono
MANEJO medicación
sobranteDispensación quincenal para control
ADH
mediación sobrante
SMAQ 65 %
600mg/día GemfibroziloSMAQ 50%Llamadas a domicilio,
seguimiento EA f
alcohol??Se programan controles cada 15 días peroNo acude a
t l
alcohol??
RNA-VHC 4153 UI/ml
ADH EA y refuerzo ADH
controles sem40, 44, 45, 48
Importancia de la Adherencia
Solo un 60% de los pacientes consiguen una adecuadaSolo un 60% de los pacientes consiguen una adecuadaadherencia a la terapia frente al VHC[1]
La exposición al fármaco se correlaciona con laobtención de la RVS[2,3]
Los pacientes sobreestiman la adherencia[4]
[4]La adherencia empeora con el tiempo[4]
Los equipos multidisciplinares mejoran la adherenciaLos equipos multidisciplinares mejoran la adherencia
1 Mitra D et al Value Health 2010;13:479 4861. Mitra D, et al. Value Health. 2010;13:479-486.
2. McHutchison JG, et al. Gastroenterology. 2002;123:1061-1069.
3. Raptopoulou M, et al. J Viral Hepat. 2005;12:91-95.
4. Smith SR, et al. Ann Pharmacother. 2007;41:1116-1123.
Estimación de la adherencia
MÉTODOS DIRECTOS MÉTODOS INDIRECTOS• MÉTODOS DIRECTOS– Concentraciones
plasmáticas de
• MÉTODOS INDIRECTOS– Valoración del personal
it iplasmáticas de fármacos
– Observación directa de
sanitario– Sistemas de control
electrónicoObservación directa de la terapia
– Evolución clínica y
electrónico– Recuento de medicación
Registros deEvolución clínica y datos analíticos
– Registros de dispensación
– CuestionariosCuestionarios
Objetivos, pero costosos y poco prácticos
Combinación de métodosy poco prácticos...... métodos
Estrategias para mejorar la Adherenciag p jIdentificar de manera temprana factores de riesgo de pobreadherencia
Empatizar, reforzar el valor de la terapia y los resultados a obtener
P i i f ió i l l b l é iProporcionar información simple y clara sobre el régimenterapéutico
Facilitar el uso de herramientas web, app para móviles
Potenciar dispensación de dosis ajustada y acto único
Personalizar el régimen terapéutico al estilo de vida del paciente
B scar el apo o de otros miembros de la familia amigos etcBuscar el apoyo de otros miembros de la familia, amigos, etc..
Considerar la importancia del resto de co-medicación
Pastilleros, calendarios, diarios medicación, alarmas
Subestudio de adherencia SPRINT-2 y RESPOND 2 1 2RESPOND-2 1,2
CONCLUSIONES
1. Ficha Técnica Victrelis versión Julio 2011 2 Gordon SC Lawitz EJ Bacon BR et al Adherence To Assigned Dosing Regimen and
CONCLUSIONES
• La mayoría de pacientes que recibieron BOC+P/R en los estudios SPRINT-2 yRESPOND-2 fueron adherentes tanto a la duración del tratamiento como a las dosisde boceprevir.
2. Gordon SC, Lawitz EJ, Bacon BR et al. Adherence To Assigned Dosing Regimen and Sustained Virologic Response Among Hepatitis C-Genotype 1 Previously Untreated and Peginterferon/Ribavirin Treatment-Failure Patients Treated With Boceprevir Plus Peginterferon Alfa-2b/Ribavirin. EASL 2011. Berlin.
• La adherencia a la duración del tratamiento con BOC+P/R parece ser el factor másimportante para conseguir con RVS.
Conclusiones
1 Adecuada selección de los pacientes y del1. Adecuada selección de los pacientes y del
tratamientotratamiento
– Motivación– Motivación
Apoyo familiar y laboral– Apoyo familiar y laboral
f ió / d ió– Información/educación
ConclusionesConclusiones
2. Facilitar el contacto del paciente/ familia con
el equipo sanitario
( édi / f /f é ti )(médico/enfermera/farmacéutico)
ConclusionesConclusiones3. Abordaje multidisciplinar: farmacia, j p
enfermería, salud mental, dermatología,
hepatología =
reuniones periódicas + comunicación p
rápida.