Post on 26-Sep-2018
REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
TRABAJO DE GRADO
“EFECTOS DE LOS ANTICALCINEURINICOS SOBRE LA IMPEDANCIA VASCULAR ARTERIAL EN INJERTOS RENALES DURANTE EL PERIODO POSTRASPLANTE TEMPRANO: TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA A” Presentado ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de La Universidad del Zulia en Maracaibo, Venezuela, para optar al título de DOCTOR EN CIENCIAS MÉDICAS
Autor
Marieva de Jesús Tovar Aranguren C.I. V- 10.416.856 Médico Radiólogo
Tutor Académico:
Tutor Metodológico:
Dr. Octavio J. Salgado C.I. V-13.823.096 Profesor Titular
Facultad de Medicina-LUZ
Dr. Maribel Chávez C.I. V- 7.606.949 Profesor Titular
Facultad de Medicina-LUZ
Maracaibo, Mayo 2012
Dedicatoria
A mis padres con todo mi amor por darme la feliz vida
A mis hermanos por estar siempre allí
Al Dr. Salgado que con su empuje y gran apoyo logre realizar este sueño
AGRADECIMIENTOS
A mis padres y hermanos que siempre han
creído en mí, por su comprensión y estímulo
constante, además de su apoyo incondicional a
lo largo de mis estudios.
A mi Madre Ismary por haberme enseñado el
camino de la rectitud, por ser mi guía en cada
paso que doy y por haberme inundado siempre
con su amor.
Al Doctor Octavio Salgado, quien me brindo su
valiosa y desinteresada orientación, apoyo
incondicional, pilar fundamental para alcanzar
esta meta.
A mis compañeras de trabajo Angela y Elizabeth
porque siempre han estado allí, les doy mis más
profundas gracias.
A Lisbeth por enriquecerme espiritualmente,
además de colaborar y ayudarme en la
realización de este trabajo.
A mis amigas Anmy, Blanca, Carmen y Nora,
que con su empuje y estimulo logre realizar este
proyecto.
INDICE GENERAL
Página
RESUMEN 5
ABSTRACT 6
INTRODUCCION 10
MATERIAL Y METODOS 14
RESULTADOS 17
TABLAS 19
FIGURAS 27
DISCUSION 34
CONCLUSIONES 39
BIBLIOGRAFIA 40
Tovar Aranguren, Marieva de Jesus “EFECTOS DE LOS ANTICALCINEURINICOS SOBRE LA IMPEDANCIA VASCULAR ARTERIAL EN INJERTOS RENALES DURANTE EL PERIODO POSTRASPLANTE TEMPRANO: TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA A” trabajo de Investigación para optar al título de Doctor en ciencias Medica, Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Venezuela, Mayo 2012. 45p
RESUMEN
El trasplante renal es el tratamiento de elección para la enfermedad renal terminal. Los anticalcineurínicos como ciclosporina (CyA) y tacrólimus (TCR) han sido en la última dos décadas parte esencial del regímenes de triple terapia inmunosupresora. Si bien han demostrado ser altamente eficaces y haber contribuido a mejorar la supervivencia del trasplante y a la reducción de la incidencia de rechazo agudo, los anticalcineurínicos pueden también causar nefrotoxicidad aguda y crónica con pérdida irreversible de la función de injerto. La toxicidad por anticalcineurínicos es hoy por hoy la principal causa de la nefropatía crónica del injerto. Se cree que la vasoconstricción inducida por estos agentes podría jugar un rol fundamental. En investigaciones previas, el grupo de estudio de FK 506 mostró que la sobrevida del injerto con tacrólimus era superior que con ciclosporina. En el presente estudio se evalúa y compara el grado de vasoconstricción renal inducido por ciclosporina y tacrólimus por medio de la cuantificación de los índices de impedancia y se determinó la sobrevida actuarial de injertos con uno u otro tratamiento. Para ello se revisaron y analizaron los registros de ultrasonido y las historias clínicas de pacientes transplantados renales en forma consecutiva entre enero 2003 y julio 2011, ya sea de donador vivo o cadavérico, en el Hospital Universitario de Maracaibo. Se recolectaron, además de los datos clínicos y demográficos de los pacientes, los índices de resistencia (RI) y de pulsatilidad (PI), determinados secuencialmente desde las primeras 24 horas hasta los 14 días postrasplante. Como criterio básico de exclusión se estableció el desarrollo de algún episodio de disfunción en el postrasplante inmediato y temprano. De esta forma se seleccionaron un total de 90 pacientes que habían recibido tacrolimus y 79, con Ciclosporina, Al análisis estadístico, no se encontraron diferencias significativas en los valores de PI o RI entre ambos grupos a lo largo del período de postransplante. No hubo correlación ni asociaciones entre índices y tiempos de isquemia fría, solución de preservación, tiempo de revascularización, tipo de donantes, sexo o edad de los donantes y receptores. Sí se observó una mejor curva de sobrevida de los injertos que recibieron tacrólimus que con ciclosporina, en consonancia con estudios precedentes. Se concluye que no parece haber diferencias en cuanto al grado del impacto de ciclosporina o tacrólimus en el tono de la vasculatura renal intrarrenal que pueda explicar la mejor curva de sobrevida en los injertos con tacrólimus comparada con ciclosporina. Palabras Clave: Trasplante Renal; Impedancia Vascular; Ciclosporina A; Tacrólimus; PI; RI Correo electrónico: marievatovar@yahoo.com
Tovar Aranguren, Marieva de Jesus “EFFECTS OF ANTICALCINEURIN INHIBITOR ON INTRARENAL ARTERIAL IMPEDANCE DURING THE EARLY POST TRANSPLANT PERIOD: TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE A”. Division of Postgraduate Studies, University of Zulia Faculty of Medicine, Maracaibo, Venezuela. Doctoral thesis. May 2012. 45p
ABSTRACT Renal transplantation is the first choice treatment for end-stage renal disease. Calcineurin inhibitors, like cyclosporine and tacrolimus have been during the past 2 decades the mainstay of triple therapy immunosuppressive regimens. Even though those agents have proved highly effective in both reducing the rate of acute rejection episodes and improving overall graft survival, nephrotoxicity induced by them has become presently the main cause of chronic allograft dysfunction. Vasoconstriction caused by calcineurin inhibitors is thought to play a key role in the development of chronic graft damage and failure. Previous investigations by the FK 506 study group have shown that graft survival with TCR was superior than with CyA. In the present work we compare the degree of vasoconstriction of intrarenal arterial graft vasculature in patients on CyA vs TCR using serial immediate and early postransplant Doppler impedance measurements (resistive and pulsatility index, RI and PI respectively) as indicators of intrarenal vasoconstriction. In addition, graft survival curves of each group were determined and compared. Data source for comparisons were transplant history and renal graft ultrasound record of each of the studied patients, all of them had been transplanted at our center, either from cadaver or living-related donor, from January 2003 and july 2011. Statistically, no significant differences were found when comparing age, sex, cold ischemia times, perfusion solution, etc. of patients on CyA vs TCR. However, the graft survival curve of patients receiving TCR was superior than that of those on CyA. It is concluded that renal impedance values of patients treated with either CyA o TCR are not different and that the better graft survival curves of patients receiving TCR is more likely due to other factors. Keywords: Kidney Transplant; Vascular Impedance; Ciclosporinas A; Tacrolimus; PI; RI Correo electrónico: marievatovar@yahoo.com
LISTA DE TABLAS
pp.
TABLA 1 Datos clínicos y demográficos de los pacientes receptores injerto
renal del estudio……………………………………………………………
20
TABLA 2 Datos clínicos de donantes………………………………………………. 21
TABLA 3 Comparación datos clínicos de injertos renales de acuerdo a tipo de
donante………………………….………………………………………….
22
TABLA 4 Comparación de datos clínicos y demográficos de pacientes con
triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Los resultados se
expresan como promedio ± desviación estándar y rango…………….
23
TABLA 5 Comparación de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple
terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus…….…………….……..……..
24
TABLA 6 Comparación de los PI de donantes vivos y cadavéricos
secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs
Tacrólimus………………………………………………………………...
25
TABLA 7 Comparación de los RI de donantes vivos y cadavéricos
secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs
Tacrólimus………………………………………………………………...
26
LISTA DE FIGURAS
pp
FIGURA 1 Determinación del PI y RI………………………………..……………... 28
FIGURA 2 Comparación de los PI secuenciales en pacientes con triple terapia
con Ciclosporina Vs Tacrólimus …………………………………….…
30
FIGURA 3 Comparación de los RI secuenciales en pacientes con triple
terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus …………………………….
30
FIGURA 4 Correlación de los PI con la filtración Glomerular …………………. 31
FIGURA 5 Correlación de los RI con la filtración Glomerular .………………… 31
FIGURA 6 Correlación de los PI con la Creatinina sérica basal..……………… 32
FIGURA 7 Correlación de los RI con la Creatinina sérica basal….…………….. 32
FIGURA 8 Sobrevida actuarial (%) a seis años de primer injerto ………………. 332
INTRODUCCIÓN20
Los anticalcineurínicos (CNI) forman parte de los protocolos de
inmunosupresión de todos los programas de trasplante de órganos por su
comprobada eficacia. Sin embargo, estos fármacos tienen un margen terapéutico
estrecho, es decir, los niveles sanguíneos muy elevados pueden provocar
nefrotoxicidad con todas sus consecuencias y los niveles disminuidos se asocian a
una mayor frecuencia de rechazo10. Si bien los anticalcineurínicos han contribuido
notoriamente a mejorar significativamente las tasas de supervivencia de un año de
injertos renales aproximadamente del 60 % a casi un 80 a un 90 % la sobrevida del
injerto de largo plazo ha permanecido casi sin cambios. Muerte con injerto funcionante
y especialmente la nefropatía crónica de los injerto (CAN) representan las principales
causas de la pérdida final de los injerto renal, resultando en una tasa anual de 3-5%.
La historia natural de la CAN, la principal causa de la pérdida del injerto renal ha sido
objeto de extensa investigación y, de acuerdo con el consenso internacional en la
última reunión de Banff, tendría dos componentes principales; un componente
inmunológico que es predominante en los principios del período postrasplante y la
nefrotoxicidad38.
Evaluar nefrotoxicidad no es muy sencillo. Es fundamental poder determinar la
exposición al anticalcineurínico para lo cual se necesita determinación frecuente de
niveles. Esto en la práctica no es realizable a gran escala. Dado que los
anticalcineurínicos hasta el presente son irremplazables como inmunosupresores en
las primeras fases del trasplante, vale la pena investigar cuál de ellos produce menos
vasoconstricción, el mecanismo inicial para el desarrollo de toxicidad a corto y largo
plazo. La vasoconstricción renal produce en principio un aumento en la impedancia o
resistencia de la vasculatura intrarrenal y esta es susceptible de medirse con técnicas
no invasivas, empleadas desde hace más de dos décadas en el monitoreo del injerto
renal. Tal es el caso de la medición de los denominados “índice de resistencia” (RI) y
el “índice de impedancia” (PI), utilizados para darle una expresión cuantitativa a las
modificaciones de la onda espectral obtenida por ultrasonido Doppler de la insonación
de arterias intrarrenales, al modificarse la resistencia arterial intrarrenal por cualquier
causa que afecte la función del injerto como necrosis tubular aguda, rechazo,
obstrucción urinaria, compresión extrínseca del injerto, etc. El ultrasonido Doppler al
combinarse con el ultrasonido en modo B, que nos provee la imagen en tiempo real
del injerto renal, nos permite además obtener información sobre la causa que
eventualmente nos está modificando la impedancia como algunas patologías que se
asocian con disfunción del injerto. Aunque el ultrasonido tiene un papel clave en el
diagnóstico de algunas complicaciones, el diagnóstico final de muchas de éstas
complicaciones sólo es posible por biopsia renal11,16,25,31.
Buscando evitar el Rechazo Agudo (RA), el Rechazo Crónico (RC) o la
Nefropatía Crónica en pacientes postrasplantado; sabiendo que los factores que
influyen en esta situación son inmunológicos y no inmunológicos, en los últimos años,
se han venido cambiando los fármacos inmunosupresores, tratando de mejorar los
resultados finales de la sobrevida y mejores condiciones del paciente trasplantado.
Los anticalcineurínicos causan nefrotoxicidad aguda por vasoconstricción; y
esta vasoconstricción sostenida aunado a otros factores podría llevar a largo plazo a
toxicidad crónica y pérdida del injerto29.
Existen actualmente en uso 2 anticalcineurínicos: Ciclosporina A (CyA) y
Tacrólimus (TCR). Se ha reportado que el TCR tiene menos nefrotoxicidad que la
CyA ya hay autores que reportan una mejor sobrevida con TCR vs CyA18. Sin
embargo no se ha investigado si existen diferencias en los índices de impedancia
como un indicador del grado de vasoconstricción que cada uno de los fármacos
produce y el impacto que eventualmente tendrían estas diferencias de sobrevida del
injerto a corto y largo plazo.
En trabajos de previos5,11,20,21 se han evidenciado que el doppler color
cuantitativo que la CyA induce una reducción del 43% del flujo renal cortical, siendo
este efecto máximo a la 1-2 horas de la administración de la dosis de CyA
microemulsión, sin inducir modificaciones de los RI y de las velocidades de perfusión
en la arteria renal principal. Todo ello sugiere que su efecto se lleva a cabo en arterias
de mediano y pequeño calibre (interlobares y arcuatas). Por el contrario, la utilización
de TCR no se asocia con modificación de los parámetros del eco-doppler. Sin
embargo, existen referencias en la literatura en las que este efecto hemodinámico de
CyA no se ha constatado. En la práctica clínica, si bien han sido ocasionalmente
referidos aumentos de los RI con el uso de CyA, la mayoría de los autores coinciden
en que los valores del RI oscilan entre 0,66 y 0,74, no siendo distintos a los que
alcanzan los injertos normofuncionantes5,11,20.
El poder eco-Duplex (PDU), o la ecografía Doppler espectral, se ha convertido
en la modalidad de imagen principal para seguimiento de estos pacientes
postoperatorio y así detectar las complicaciones para la ayuda en el manejo
postrasplante renal. La medición de los índices de impedancia tiene por objeto dar un
valor numérico a los cambios observados en el registro espectral. El patrón de flujo
intrarrenal normal es típicamente de baja resistencia vascular o baja impedancia, los
cambios de estos hallazgos nos da información del la evolución de riñón trasplantado.
El tiempo límite de preservación del riñón para trasplante no está claramente
establecido. Aunque se sabe que es posible preservar riñones con éxito durante más
de 50 horas; En la mayoría de los centros de trasplante españoles el límite de
isquemia fría (TIF) es menor de 36 horas. El TIF prolongado favorece el retardo en la
función del injerto, y ambos condicionan un aumento en la incidencia de rechazos y
del tiempo de hospitalización, una peor función renal y una disminución de la
supervivencia renal a largo plazo7,39. El tiempo prolongado de isquemia fría y la
función tardía del injerto son factores asociados al rechazo agudo en pacientes
mexicanos con trasplante renal cadavérico. La terapia de inducción y de sostén son
factores protectores de rechazo agudo34.
En el servicio de nefrología del Hospital Universitario, la utilización del
ultrasonido Doppler a color en el seguimiento de los trasplantado ha sido algo rutinario
desde hace más de 20 años por lo tanto se cuenta con un archivo de registros. La
utilización del ultrasonido en el seguimiento de los trasplantado ha ido en aumento en
los últimos años por varios motivos: el aumento del número de pacientes que ha
entrado al trasplante en los últimos años, los especialistas que cada día se actualizan,
los equipos que van modernizándose; sin embargo no se cuenta con el conocimiento
registrado de la causas mas frecuente de rechazo del trasplante renal, ni con los
hallazgos mas frecuentes ecográficos de la impedancia vascular arterial del injerto
renal, pero se cuenta con un registro que permite la revisión de los datos clínicos,
tratamiento utilizado y las imágenes ecográficas del paciente trasplantado; Con el
propósito de evaluar la experiencia y las eventuales diferencias en el efecto de
Ciclosporina versus Tacrólimus sobre la impedancia vascular intrarrenal.
Se reviso las historias clínicas de trasplantados renales así como el archivo de
registros de ultrasonido de los injertos de estos pacientes que reposan en la unidad
de ultrasonido del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Maracaibo, y se
realizó un análisis exhaustivo de los datos obtenidos.
MATERIALES Y MÉTODOS
La presente es una Investigación descriptiva, retrospectivo, documental,
longitudinal y estadístico. Estuvo integrada por una población de 199 pacientes
consecutivos, mayores de 10 años de edad, conformado por todos los pacientes que
se realizaron trasplante renal en el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de
Maracaibo y datos recogidos en los archivos en la unidad de de Ultrasonido Renal del
Servicio de Nefrología, en el periodo comprendido de Enero de 2003 – Julio 2011.
Criterios de inclusión:
1) Pacientes con IRC estadío V en programa de diálisis (hemodiálisis o Diálisis
peritoneal ambulatoria crónica, DPAC), de 10 o más años de edad, receptores
de injerto renal de donante vivo relacionado (hasta 5to grado de
consanguinidad) y receptores de injertos de donantes cadavéricos.
2) Pacientes que tenga record de ultrasonido Doppler durante el período
postrasplante inmediato y temprano).
3) Paciente con triple terapia inmunosupresora que incluya calcineurínicos
(ciclosporina o tacrólimus).
Criterios de exclusión:
1) Pacientes trasplantados renales menores de 10 años.
2) Datos clínicos o ultrasonográficos incompletos.
3) Que no tenga el estudio de ultrasonido en el período postrasplante inmediato y
temprano.
4) Presencia de retraso de la función del injerto o no funcionalismo primario.
5) Episodio de disfunción del injerto por rechazo agudo de cualquier tipo.
6) Tratamiento inicial esquemas inmunosupresores sin calcineurínicos
(Rapamicina o doble terapia con esteroides + micofenolatomofetil/micofenolato
sódico).
7) Con complicaciones urológicas. Complicaciones vasculares, quirúrgicas,
urológicas, o trombosis del injerto durante ese período
Se recogió todos los datos en una ficha elaborado con los parámetros
necesarios para realizar el estudio lo cual incluyo nombre, edad del receptor, sexo del
receptor, enfermedad de base del receptor, edad del donante, sexo del donante,
causa de deceso del donante, grupo sanguíneo de receptores y donantes, tratamiento
administrado CyA o TCR, PI,RI, a las 24horas, 48horas, 72horas, 4-7días y 7-14días,
Creatinina, tiempo de isquemia fría, tiempo de revascularización.
Los estudios fueron realizados primero por un equipo Sonolayer de Toshiba y
a partir de 2008 un equipo de Ultrasonido marca Aloka, modelo Pro Sound Alpha 5V
provisto de un transductor covex de frecuencia de 3.5 MHz. El injerto fue evaluado
primero con imagen en escala de grises para determinar colecciones perirrenales,
ecogenicidad del parénquima, diferenciación seno-parénquima, sistema pielocalial y
tamaño renal (Figura 1a). Seguidamente se evaluó la perfusión del parénquima renal
con power Doppler (color angio) ( Figura 1b) y finalmente se hizo el registro gráfico del
flujo intrarrenal renal arterial y venoso y se calcularon los índices de impedancia
(Figura 1c).
Para la medición de la impedancia, en un corte longitudinal y tercio medio del
injerto renal, se realizó la insonación de las arterias interlobares, en tres columnas de
Bertin distintas determinándose los siguientes parámetros: índice de resistencia (RI)
e índice de pulsatibilidad (PI), que fueron estimados de acuerdo al programa de
software del equipo y con las siguientes fórmulas: PI (altura máxima de la deflexión
sistólica – altura de la parte final de la banda diastólica/ frecuencia Doppler promedio).
RI (altura máxima de la deflexión sistólica – altura de la parte final de la banda
diastólica/ altura máxima de la deflexión sistólica).
Se define como tiempo de isquemia fría el periodo desde la remoción del riñón
para almacenamiento frío hasta complementar el retiro de los clamps vasculares. Las
soluciones de perfusión empleadas fueron Behrens y Custodiol. Behrens es la
solución desarrollada por Acquatella y Wittembury (referencia) y está constituda
fundamentalmente por glucosa y tiene un alto contenido de K+. La Solución Custodiol
es una solución de preservación convencional similar a otras existentes en el mercado
mundial.
Para procesamiento estadístico de los datos obtenidos se utilizaron los
paquetes estadísticos GraphPad Instat y GraphPad Prism. Se utilizaron test
paramétricos o no paramétricos según los resultados del test de normalidad de
Kolmogorov y Smirnov. Las curvas de sobrevida actuarial CYA vs TCR se estimaron
con el método de Kaplan-Meier y las para comparar las diferencias entre curvas se
utilizó el Log Rank test.
RESULTADOS
En la tabla 1 se muestran las características demográficas y clínicas de
pacientes receptores de trasplante renal incluidos en el presente estudio. Obsérvese
el predomino de varones (60.4 %) sobre mujeres y el rango de edades con receptores
de 66 años como edad máxima. Se muestra igualmente las causas de IRC en
receptores en la que destaca la GNC seguido de un porcentaje de diabéticos del 9 %.
En la tabla 2 se presenta los datos demográficos y clínicos de los donantes de
injertos tanto de vivo relacionado como de cadáver. La edad límite en este grupo fue
62 años, que se consideran donantes de criterio ampliado. Si bien en la donación
cadavérica el mayor porcentaje son varones, ocurrió lo inverso con los donantes vivos
relacionados (39 vs 19 de 58 trasplantes de vivo). En las causas de muerte cerebral
predominó el trauma craneocefálico usualmente por eventos automovilísticos o
heridas por arma de fuego.
Rutinariamente, pretrasplante el suero de cada uno de estos pacientes
trasplantados seleccionados había sido confrontado con células del donante para
detectar la presencia de aloanticuerpos HLA por medio de la prueba de
microlinfotoxicidad o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), siendo en
todos los casos la prueba negativa (0%). En tantos casos de trasplantes de vivo
relacionado se realizó además tipificación de las especificidades de los grupos
antigénicos HLA-A, HLA-B y HLA-DR.
En la tabla 3 se muestran las soluciones de perfusión o preservación utilizadas.
Se utilizaron dos tipos de solución de perfusión: Behrens y Custodiol, En injertos de
donantes vivos la solución más frecuentemente usada fue Behrens y los de donante
cadavérico, Custodiol. Las nefrectomías del donante de vivo relacionado y la
implantación del injerto no se realizaron en quirófanos paralelos, sino en el mismo
quirófano de forma secuencial y este es el tiempo de isquemia que se detalla en la
tabla. El mayor tiempo de isquemia fría en donante cadavérico fue de 29 horas.
El tiempo de isquemia fría fue de mayor tiempo en los cadavéricos 14h y en
los trasplante de vivos su tiempo fue de 4h ya que se realiza en dos tiempo porque en
esta institución no se realiza la cirugías simultaneas sino secuencial. El tiempo de
revascularización fue más largo en los pacientes que recibieron el trasplante
cadavérico.
Se cálculo la filtración glomerular utilizando MDRD modificado donde la mayor
filtración se consiguió en los pacientes con donantes cadavéricos vista en la tabla 4.
En la tabla 5 los datos clínicos y demográficos de pacientes con triple terapia
con ciclosporina vs tacrólimus se logra comparar donde los resultados se expresan
como promedio ± desviación estándar y rango. Al comparar la triple terapia se
encontró que la edad y el sexo del receptor y del donante no fueron significativos para
ninguno de los grupos y que el TIF tampoco lo fue.
En la tabla 6 y 7, y de forma gráfica en Figura 2 y 3, se muestra la comparación
(Mann-Whitney test) de los PI y RI secuenciales respectivamente en pacientes de
donante vivo vs cadáver con triple terapia con ciclosporina vs tacrólimus a las 24
horas, 48 horas, 72 horas, 4-7 Días y 7-14 Días no evidenciándose ninguna
significancia estadística.
Tampoco se observó correlación entre PI o RI (Figura 4 y 5 respectivamente)
con la rata de filtración glomerular calculada por la fórmula MDRD. De igual forma, la
creatinina sérica basal no se correlacionó con el PI o el RI (Figura 6 y 7).
Se compara los resultados de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple
terapia con tacrólimus vs ciclosporina no significativo. En la figura 8, se aprecian las
curvas de sobrevida Kaplan-Meier de injertos con tacrólimus (negra) y con
ciclosporina (roja). La hipótesis nula de desigualdad entre las curvas de sobrevida no
pudo ser confirmada por medio del Log Rank Test.
TABLAS
TABLA 1. Datos clínicos y demográficos de los pacientes receptores injerto renal del estudio.
N X ± DS [Rango]
(%)
Sexo receptores Varones Mujeres
102
67
(60.4)
(39.6)
Edad Receptores
169
36.4 ± 12.1
[13 - 66]
Varones
102 36.9 ± 12.8 [13 - 66]
Mujeres 67
35.7 ± 11.0 [13 - 62]
Causa de IRC
GNC DM LES Enf. Poliquistica Pielonefritis HTA
109 15 11 7 5 3
(64) (9) (7) (4) (3) (2)
Grupo Sanguíneo (O / A / B / AB)
(110 / 38 / 5 /1)
Triple terapia con
Ciclosporina Tacrólimus
79 90
(47) (53)
TIF: tiempo de isquemia fría CyA: Ciclosporina TCR: Tacrólimus
TABLA 2. Datos clínicos de donantes.
Total
N=169
Cadavérico
n=111
Vivo
n= 58
(%)
Edad donantes
31.5 ± 13.2
[12 - 62]
29 ± 14
[12 - 62 ]
39 ± 9
[20 - 57]
Varones
28.7 ± 12.5 [12 - 54]
26 ± 11 [12 - 54]
37 ± 8 [24 - 55]
Mujeres
34.6 ± 13.4 [13 - 62]
33 ± 16 [13 -62]
39 ± 9 [20 – 55]
(46)
Sexo donantes
169 111 58
Varones 91 72
19 (54)
Mujeres
78
39
39
(46)
Causa de muerte cerebral
(donador cadavérico)
Ruptura de aneurisma TCE
77
37
TCE traumatismo cráneo encefálico.
TABLA 3. Comparación datos clínicos de injertos renales de acuerdo a tipo de donante
N
Cadáver
Vivo
Solución de perfusión
Behrens
Custodiol
42
97
10
82
32
15
TIF*
169
832 ± 363 [50 - 1740] (a)
228 ± 40 [170 - 300] (b)
Tiempo de Revascularización*
169
33.4 ± 12.3 [20 - 92] (c)
27.1 ± 7.7 [4 - 40] (d)
CYA
79
39
40
TCR
90
57
33
Creatinina sérica Basal
89
2.3 ± 2.1
[0.4 – 9.1] (e)
1.6 ± 0.8
[0.9 – 4.6] (f) Rata de Filtración Glomerular**
89
55.6 ± 39.5
[5.0 – 213] (g)
54.7 ± 19.2 [14 – 90] (h)
TIF: tiempo de isquemia fría CyA: Ciclosporina TCR: Tacrólimus *(min) **ml/min (a) n=111 (b) n=58 (c) n=90 (d) n=23 (e) n= 60 (f) n=19 (g) n=70 (h) n=19* Calculada por la fórmula MDRD.
TABLA 4. Comparación de datos clínicos y demográficos de pacientes con triple terapia con Ciclosporina vs. Tacrólimus. Los resultados se expresan como promedio ± desviación estándar y rango.
Ciclosporina
n=79
Tacrólimus
n=90
p*
Edad receptor (años)
39 ± 11 [13 - 59]
34 ± 12 [13 - 66]
0.0046
Sexo de receptores (M/F)
48/31 57/33
ns**
Edad de donantes (años)
31 ± 13 [9 - 57]
31 ± 13 [7 - 62]
Ns
Sexo de donantes
(M/F)
43/36
48/42
ns**
TIF (horas)
9.32 ± 6.5 [2.5 - 27] (a)
10.78 ± 7.0 [2.5 - 29] (b)
Ns
Creatinina basal
(mg/dl)
4.5 ± 2.6 [1 -11] (c)
4.3 ± 3.5
[0.8 - 13.6] (d)
Ns
* Mann Whitney test. **Fisher Exact test (a) n: 77 (b) n: 87 (c) n: 24 (d) n: 36 ns: no significativo
TABLA 5. Comparación de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus
PI RI
Ciclosporina
Tacrólimus
P*
Ciclosporina
Tacrólimus
P* 24 horas
1.22 ± 0.42 [0.59 - 3.09]
n=58
1.13 ± 0.34 [0.63 - 2.50]
n=71
0.207
0.68 ± 0.11 [0.43 - 1.01]
n=58
0.67 ± 0.18 [0.46 - 1.95]
n=71
0.061
48 horas
1.38 ± 0.61 [0.50 - 4.57]
n=68
1.22 ± 0.40 [0.63 - 3.16]
n=71
0.062
0.70 ± 0.09 [0.53 - 0.96]
n=68
0.69 ± 0.16 [0.46 - 1.54]
n=71
0.109
72 horas
1.32 ± 0.49 [0.63 - 3.40]
n=67
1.43 ± 1.01 [0.66 - 8.84]
n=71
0.757
0.71 ± 0.11 [0.48 - 1.00]
n=67
0.69 ± 0.13 [0.37 - 1.32]
n=71
0.303
4-7 Días
1.35 ± 0.52 [0.65 - 3.89]
n=65
1.34 ± 0.40 [0.65 - 2.31]
n=64
0.764
0.81 ±1.01
[0.39 - 8.86] n=65
0.70 ± 0.11 [0.46 - 1.00]
n=64
0.790
7-14 Días
1.43 ± 0.68 [0.55 - 5.00]
n=46
1.46 ± 0.49 [0.77 - 2.90]
n=42
0.713
0.71 ± 0.09 [0.44 - 0.91]
n=46
0.72 ± 0.10 [0.55 - 100]
n=42
0.815
*Mann Whitney test
TABLA 6. Comparación de los PI de donantes vivos y cadavéricos secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Tiempo Post-TPL
TIPO DE DONANTE
CYA
TRC
P
24
HO
RA
S
VIVO
1.138 ± 0.25 [0.83 – 2.03]
n=27
1.08 ± 0.28
[0.63 – 1.60] n=22
0.532
CADAVER
1.21 ± 0.42 [0.59 – 2.50]
n=29
1.16 ± 0.36 [0.63 - 2.50]
n=47
0.508
48
HO
RA
S
VIVO 1.71 ± 1.79
[0.50 – 1.20] n=27
1.30 ± 0.55 [0.65 – 3.16]
n=22
0.740
CADAVER
1.30 ± 0.32 [0.78 – 2.10]
n=37
1.19 ± 0.31 [0.63 – 1.91]
n=49
0.106
72 H
OR
AS
VIVO
1.22 ± 0.40 [0.78 – 2.80]
n=25
1.20 ± 0.34 [0.66 – 2.21]
n=21
0.724
CADAVER
1.36 ± 0.45 [0.63 - 3.10]
n=36
1.56 ± 1.17 [0.67 – 1.34]
n=51
0.717
4-
7 D
ÍAS
VIVO
1.34 ± 0.56 [0.80 - 3.38]
n=20
1.27 ± 0.31 [0.72 – 1.80]
n=20
0.924
CADAVER
1.36 ± 0.54 [0.78 - 3.89]
n=39
1.42 ± 0.54 [0.65 – 3.60]
n=45
0.736
7-
14 D
IAS
VIVO
1.28 ± 0.28 [1.00 – 1.88]
n=10
1.45 ± 0.38 [0.90 - 2.11]
n=13
0.384
CADAVER
1.51 ± 0.78 [0.59 - 5.00]
n=31
1.46 ± 0.54 [0.77 - 2.90]
n=29
0.778
*Mann Whitney test
TABLA 7. Comparación de los RI de donantes vivos y cadavéricos secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Tiempo Post-TPL
TIPO DE DONANTE
CYA
TRC
P
24
HO
RA
S
VIVO
0.69 ± 0.10
[0.55 – 1.01] n=27
0.70 ± 0.29
[0.46 – 1.95] n=22
0.286
CADAVER
0.67 ± 0.12 [0.43 – 9.4]
n=29
0.65 ± 0.09 [0.46 – 1.00]
n=46
0.283
48 H
OR
AS
VIVO
0.70 ± 0.10 [0.57 – 0.94]
n=27
0.70 ± 0.17 [0.46 – 0.96]
n=22
0.770
CADAVER
0.70 ± 0.083 [0.53 – 0.92]
n=37
0.68 ± 0.15 [0.46 – 1.54]
n=49
0.165
72 H
OR
AS
VIVO
0.69 ± 0.11 [0.56 – 0.68]
n=25
0.67 ± 0.10 [0.50 – 0.96]
n=21
0.816
CADAVER
0.73 ± 0.11 [0.48 – 0.96]
n=35
0.71 ± 0.15 [0.37 – 1.32]
n=51
0.253
4-
7 D
ÍAS
VIVO
0.66 ± 0.09 [0.39 – 0.82]
n=20
0.70 ± 0.11 [0.65 - 2.31]
n=20
0.560
CADAVER
0.91 ± 1.30
[0.54 – 8.86] n=39
0.71 ± 0.11
[0.46 – 1.00] n=45
0.317
7-14
DIA
S
VIVO 0.70 ± 0.07
[0.60 – 0.83] n=10
0.71 ± 0.07 [0.62 - 84]
n=13
0.732
CADAVER
0.71 ± 0.10 [0.44 – 0.910]
n=31
0.72 ± 0.11 [0.55 - 1.00]
n=29
0.728
*Mann Whitney test
FIGURAS
Figura 1. Determinación del PI y RI. (a)
Medición renal postrasplante (b)
Utilización de Power Doppler para observar la revascularización.
(c)
Medición PI y RI en la arteria interlobar
Figura 2.Comparación de los PI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus
0 2 4 6 8 10
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5CYA
TCR
48h24h 72h 4-7d 7-14d
Tiempo postrasplante
PI
Figura 3. Comparación de los RI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus
0 2 4 6 8 10
0.4
0.6
0.8
1.0CYA
TCR
24h 48h 72h 4-7d 7-14d
Tiempo postrasplante
RI
Figura 4. Correlación de los PI con la filtración Glomerular
0 50 100 150 200 2500
1
2
3
4
RFG
(ml/min/1.73m2)
PI
Figura 5. Correlación de los RI con la filtración Glomerular
0 50 100 150 200 250
0.0
0.5
1.0
1.5
RFG
(ml/min/1.73m2)
RI
r = -0,1093 p = 0,4056
r = -0,1459 p = 0,1725
Figura 6. Correlación de los PI con la Creatinina sérica basal.
0 2 4 6 8 100
1
2
3
4
5
Creatinina Serica Basal
PI
Figura 7. Correlación de los RI con la Creatinina sérica basal
0 2 4 6 8 100.0
0.5
1.0
1.5
Creatinina Serica Basal
RI
r = 0,2983 p = 0,0615
r = -0,2128 p = 0,1464
Figura 8.
DISCUSIÓN
La Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) constituye un síndrome clínico-
humoral complejo como expresión del deterioro irreversible de la función renal
originado por diferentes causas, que evoluciona frecuentemente de manera insidiosa,
hasta llegar al estado de uremia terminal, con todas sus complicaciones. Durante
mucho tiempo diagnosticar ERCT a un paciente era sinónimo de muy mal pronóstico
a mediano y a largo plazo, pues sus opciones terapéuticas eran muy limitadas.
Por ello, el trasplante renal (TR) ha representado un logro sin precedentes que
cambió el pronóstico de la ERCT e incidió de forma positiva en la calidad de vida del
paciente, superior aún en comparación con otras modalidades de sustitución de la
función renal como la hemodiálisis. Además de la calidad de vida, la sobrevida de los
pacientes es mayor que en pacientes con otras terapias sustitutivas, siendo la tasa de
mortalidad de entre 48 y 82% menor que en pacientes con insuficiencia renal en
alguna modalidad de diálisis6.
El trasplante renal es un procedimiento cada vez más frecuente y pese a un
desarrollo de las técnicas de manejo de donantes, de perfusión, procedimientos
quirúrgicos y protocolos de inmunosupresión, las complicaciones de toda índole no
son infrecuentes. Así, por ejemplo, se ha venido ampliando más la edad de los
potenciales donantes, y se ha incluido pacientes con historia de hipertensión arterial
leve o diabetes, o “donantes con criterio expandido”. Estos donantes, por efecto de la
edad y de las otras condiciones subyacentes, pueden tener además cierto grado de
arteriosclerosis. El estado hemodinámico del donante previa a la extracción de los
riñones, el uso de drogas como epinefrina o norepinefrina, pueden agregar un daño
adicional. Otros factores a considerar son la técnica de explantación, solución de
perfusión empleada y especialmente, la duración del tiempo de isquemia fría. Ya
implantado el injerto renal, la existencia de incompatibilidades de HLA, anticuerpos
citotóxicos preformados y las incompatibilidades de grupo sanguíneo son causa de
rechazo en sus distintas modalidades y de pérdida del injerto.
A pesar de estos logros, la función satisfactoria del injerto tanto a corto como a
largo plazo depende de algunos factores fundamentales, unos dependientes del
donador, otros del receptor, y algunos del manejo del injerto y de la terapia
inmunosupresora empleada.
La terapia con metilprednisolona sola y luego en combinación con azatioprina
que se introdujo a principios de los años 70 contribuyó notoriamente al éxito de los
trasplantes. La adición de la Ciclosporina A (CyA), un anticalcineurínico, mejoró
notoriamente la sobrevida de los injertos renales y disminuyó la frecuencia de
rechazos celulares. Sin embargo, el uso prolongado de la CyA como inmunosupresor,
demostró ser contraproducente para el funcionalismo del injerto por el desarrollo de
nefrotoxicidad crónica. Ya a corto plazo, se habían observado los episodios de
toxicidad aguda, típicamente asociados a niveles elevados de la droga en sangre, con
disfunción del injerto reversible al disminuir la dosis y con ello los niveles de la
medicación. En el año 1994, se introdujo un segundo anticalcineurínico, inicialmente
designado como FK 549, cuyo nombre genérico es Tacrólimus (TCR), utilizado
ampliamente en otros trasplantes de órganos y tejidos2,14. Los trasplantes renales no
están exentos de complicaciones14. y necesitan un monitoreo estrecho, no solamente
para las complicaciones propias del procedimiento, es decir, quirúgicas (vasculares y
urológicas), inmunológicas (rechazo), isquémicas (necrosis tubular, cortical, injuria de
reperfusión) sino también las complicaciones derivadas del tratamiento
inmunosupresor, en especial, la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos29.. En este
orden de ideas, el ultrasonido Doppler constituye la técnica más idónea de monitoreo
de los injertos renales. El ultrasonido provee la imagen en modo B (ver figura 1a) e
igualmente permite detectar y evaluar flujo arterial y venoso en el injerto (ver figura 1b
y 1c) y ciertas características del flujo intrarrenal, en particular, la impedancia.
La impedancia ha sido evaluada en muchos estudios5,6,11,16,25,36 sobre todo en
relación con rechazo, necrosis tubular aguda, obstrucción urinaria, etc. También se ha
descrito que la impedancia se modifica con la vasoconstricción inducida por
calcineurínicos, en particular, la Ciclosporina 5,6,11,16,25.. Es conocida la nefrotoxicidad
del injerto inducida por la ciclosporina, en la que la vasoconstricción sostenida
produce los cambios observables en biopsias renales.
La nefrotoxicidad crónica por ciclosporina ha sido una de las causas de
pérdida de función crónica de injertos. Recientemente se ha reportado que Tacrólimus
produce menos vaso constricción y por ende tendría menos efecto nefrotóxico a largo
plazo que la ciclosporina13,17. Sin embargo, ambos presentan nefrotoxicidad, aguda y
crónica, que se traduce en una reducción del flujo plasmático renal y del filtrado
glomerular. Los mecanismos implicados son múltiples: aumento de la actividad
simpática, activación del sistema renina-angiotensina, activación de la endotelina o
inhibición de la síntesis de óxido nítrico.
Nankivell et al5,11 han evidenciado mediante un estudio de Doppler a color
cuantitativ “cineloop” que la CyA induce una reducción del 43% del flujo renal cortical,
siendo este efecto máximo a la 1-2 horas de la administración de la dosis de CyA
microemulsión, sin inducir modificaciones de los RI y de las velocidades de perfusión
en la arteria renal principal corroborada en este trabajo. Todo ello sugiere que su
efecto se lleva a cabo en arterias de mediano y pequeño calibre (interlobares y
arcuatas). Por el contrario, la utilización de TCR no se asoció con modificación de los
parámetros del eco-doppler.
Otros autores, sin embargo, no han confirmado estas diferencias y la tasas de
supervivencia del injerto y función renal son similares entre ambos fármacos15
hallazgos esto son similares a los conseguidos en este trabajo. Es posible que la
expresión intrarrenal de citoquinas inducidas por CsA y TCR, así como sus
propiedades vasoactivas, conduzcan a una similar tasa de nefrotoxicidad, lo cual
pudiera justificar estos hallazgos20.
Recientemente varios estudios han establecido que la función del injerto a los 6
meses y al año del post-TR tienen un valor preditivo sobre la supervivencia del injerto
a largo plazo. Valores de creatinina > 1,5 mg/dl al año se asocian con supervivencias
más pobres del injerto15,20,21. Algunos estudios refieren que la existencia de RI
elevados es el mayor factor predictivo del descenso del aclaramiento de creatinina, la
necesidad de diálisis, y de la mortalidad en compañía de otros parámetros como la
proteinuria, la HTA y el tiempo de isquemia fría. En este mismo sentido, Kahraman et
al5,21,39 sugieren que RI>0,7 o índices de pulsatilidad (PI) >1,1 se asocian con una
pobre función del injerto al año. Existe controversia en la literatura sobre estos datos,
pero posiblemente cuando de las series se excluyen los pacientes con problemas
asociados como complicaciones quirúrgicas, NTA, RA o nefrotoxicidad; sí es cierto
que el RI evaluado durante la primera semana del post-TR tiene valor predictivo de la
función del injerto a largo plazo.
En el presente trabajo, como se muestra en la figuras 2 y 3, se comparó el
comportamiento del RI y el PI lo largo del período postrasplante tanto en Ciclosporina
como Tacrólimus para evaluar evidencia de una vasoconstricción mayor en uno que
en otro. Algunas consideraciones son importantes. La Ciclosporina se inició al mejorar
la función del injerto, usualmente por debajo de 3 mg/dl, el Tacrólimus,
sistemáticamente al 2do día, sin importar el funcionalismo.
Los resultados obtenidos en la curva sobrevida de injertos que se muestran en
la Figura 8 son muy interesantes. Ciertamente, la comparación de ambas curvas con
el Log Rank test no logró confirmar la hipótesis nula de desigualdad de ambas
sobrevidas. Visualmente, sin embargo, se observa una diferencia tardía de riesgos
(late hazard differences), con una separación más marcada de las curvas a los 4-5
años, siendo probablemente uno de los factores contribuyentes a esa diferencia la
mayor nefrotoxicidad crónica de CYA con respecto a TCR. En casos de diferencia de
riesgos ya sea temprana, intermedia o tardía de riesgo (early, middle or late hazard
differences) es más conveniente utilizar uno de los denominados test ponderados
(Tarone-Ware tests o weighted tests) pues estos tests se basan en ponderar en cada
tiempo exacto de ocurrencia las diferencias de sobrevida40.
En el mismo orden de ideas, creemos que el test de más potencia para
ponderar las diferencias de sobrevida en la presente curva de sobrevida hubiese sido
Log Rank Altshuler test pues es el más idóneo para comparar curvas con diferencias
tardías de riesgo, como se aprecia en la Figura 8.26. Otros tests ponderan más las
diferencias tempranas (Gehan, Peto-Peto y Prentice) o intermedias (Tarone-Ware).
Lamentablemente no contamos con el Log Rank Altshuler test ponderado pues no se
encontró entre los ofrecidos por los paquetes estadísticos comercializados localmente
o accesibles por la web.
Hay indudablemente factores que podrían haberle dado mayor robustez a
nuestras curvas de sobrevida, como un número mayor de pacientes y tiempos de
seguimiento superiores a 5 años. Sin embargo, el presente estudio fue un single
center study. Lo ideal sería completarlo con un estudio multicéntrico venezolano.
Pese a estas limitantes, una gran fortaleza de nuestra curva de sobrevida es que la
censura se produjo aleatoriamente. Asumiendo, por la mera inspección de las curvas,
que hay diferencia de sobrevida a favor de TCR en el test de Altshuler ponderado,
nuestros resultados estarían en consonancia con los de otros autores18. Sin embargo,
dado que no hubo diferencias significativas entre el tono vascular o impedancia
intrarrenal en pacientes tratados con tacrólimus vs ciclosporina, una eventual
diferencia de las curvas de sobrevida de TCR vs CYA no podría ser explicada en
términos de la vasoconstricción inducida por una u otra droga.
Otros factores que limitaron el análisis de los resultados de las mediciones de
impedancia fue no se hicieron con la debida regularidad niveles de Ciclosporina o
Tacrólimus para correlacionar niveles de calcineurinicos con RI o PI. Las mediciones
de PI y RI se hicieron, en el mejor de los casos, 6-7 horas después de ingerir la dosis
matutina de TCR o CyA. Si bien existen estudios en los que los efectos de la CsA
sobre la impedancia renal se han constatado, en particular, en casos de
nefrotoxicidad aguda28., en la práctica clínica, los aumentos de los RI con el uso de
CsA oscilan entre 0,66 y 0,74, no siendo distintos a los que alcanzan los injertos
normofuncionantes5,11.
Finalmente, en nuestro trabajo, el valor promedio del PI con CyA fue 1.36 y de
TCR 1.31 y el RI de CyA 0.72 y del TCR 69], no siendo distintos a los reportados
previamente11,12,16,18,29,42 En general, los resultados de nuestro estudio, no mostraron
diferencias significativas entre RI/PI de CyA y TCR en el postoperatorio inmediato y
temprano.
CONCLUSION
Se concluye que las aparentes diferencias tardías de riesgo observadas en las
curvas de sobrevida actuarial de los injertos de pacientes tratados con TCR o CyA, no
son explicables en términos del impacto de uno u otro anticalcineurínico en el tono de
la vasculatura intrarrenal determinada en función de los índices de impedancia que se
cuantificaron a largo del período postrasplante inmediato y temprano en cada injerto.
Los valores normales de PI y RI establecidos en el presente trabajo no son
diferentes de los obtenidos por distintos autores en trabajos previos.
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