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DOLOR 2011

© ACEDAsociación Colombiana para el Estudio del DolorE-mail: [email protected]; [email protected]

ISBN: 978-958-99442-1-9

Todos los derechos reservados.

Esta obra puede ser reproducida parcialmente,para su utilización con fines no comerciales,bajo la condición de citar los autores y la fuente.

Armada digital e impresión:Grafiweb Impresores PublicistasTels.: 6945017E-mail: [email protected]á, D.C., 2011

Printed and made in Colombia - Impreso y hecho en Colombia

ASOCIACIÓN COLOMBIANAPARA EL ESTUDIO DEL DOLOR - ACED

JUNTA DIRECTIVA 2009-2011

Presidente

Carlos Francisco Fernández Rincón

Vicepresidente

Germán Willian Rangel

Secretaria

María Patricia Gómez

Tesorera

Ginna García Parra

Fiscal

Enfermera Jefe Doris Cecilia Montealegre G.

Vocales

Héctor Manrique

Carlos Jaime Yepes

Javier Mazeneth

Dirección Ejecutiva

Elsa Bejarano Ramírez

CONTENIDO

Pág,

LOS AUTORES ............................................................................................ 9

EDITORIALCarlos Francisco Fernández Rincón ..................................................... 11

EL DOLOR TIENE SU HISTORIACarlos Francisco Fernández Rincón ..................................................... 13

SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICAErnesto Oviedo, Patricia Gómez ............................................................ 17

SENSIBILIZACIÓN CENTRALCarlos E. Guerra L., Patricia Gómez ..................................................... 37

TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDESJorge Daza Barriga ................................................................................. 57

ENTENDIENDO EL FENÓMENO DE LA ROTACIÓN OPIOIDERicardo Salazar Arias ............................................................................ 129

VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLORMarixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán ................................. 135

SEDACIÓN PALIATIVARicardo Salazar Arias ............................................................................ 143

ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRITICAMENTE ENFERMODoris Montealegre .................................................................................. 149

LOS AUTORES

CARLOS FRANCISCO FERNÁNDEZMD fisiatra, neurofisiólogo del dolor. Presidente Asociación Colombianapara el Estudio del Dolor. Presidente electo Asociación Colombiana deSociedades Científicas.

ERNESTO OVIEDOLínea de profundización manejo del dolor II, pregrado en medici-na Universidad Nacional de Colombia.

PATRICIA GÓMEZProfesora asociada de anestesiología, algóloga y profesora de lalínea de profundización manejo del dolor, Universidad Nacionalde Colombia.

CARLOS E. GUERRA L.Línea de Profundización Manejo del Dolor III, pregrado en medicina Uni-versidad Nacional de Colombia.

JORGE DAZA BARRIGAPast Presidente ACED. Internista, Neurológo, Expero en Dolor. Profe-sor Titular Universidad Libre. Coordinador Unidad de Neurología,Hospital Universitario ESE CARI. Barranquilla.

RICARDO SALAZAR ARIASMD.MSc.FIC.cPhD. Médico Intensivista. Especialista en Medicina del Do-lor y Cuidado Paliativo. Magíster en Bioética. Correo electrónico:[email protected]

AURA MARIXA GUERRERO LIÑEIROAnestesióloga, epidemióloga, Universidad del Rosario. Master en tratamientodel dolor, Universidad de Salamanca. Jefe del servicio de anestesiología yClinica del Dolor. Instituto Ortopedia Infantil Roosevelt. Bogotá.

X LIBRO DOLOR 2011

CARLOS ANDRÉS PÉREZMédico, Universidad de Antioquia. Residente de anestesiología, Terceraño. Universidad de Cartagena. Rotante Clinica del Dolor. Ortopedia In-fantil Roosevelt. Bogotá.

DORIS MONTEALEGREEnfermera, Fiscal, Asociación Colombiana para El Estudio del Dolor. ACED.

XILIBRO DOLOR 2011

EDITORIAL

El dolor es una epidemia invisible que exige abordajes, que además detécnicos y científicos no dejen de lado la imaginación, la audacia y, porsupuesto, esos indefinibles que cualifican la inherencia humana.

La pertinencia del dolor con la vida misma, su condición de improntaindividual para todas las personas y su consecuente imposibilidad parageneralizarlo como percepción, permite que todo el mundo esté en capa-cidad de hablar de dolor, a partir de esa riqueza que brinda la posibili-dad de describir lo que se siente propio.

Nada más propio que el propio dolor y nada más distante que el dolorajeno, tanto, que sólo las inferencias permiten referenciarlo con erudi-ción. Justo esto, que parece una dificultad, es el estímulo supremo quemotiva la génesis del presente manual.

DOLOR 2011 es, en esencia, un espacio que materializa esas inferenciasnutridas de las experiencias de sus autores. Es, en últimas, una ventanaacadémica que cualifica pretensiones de expresión autorizada para susautores, todos miembros de la Asociación Colombiana para el Estudiodel Dolor (ACED).

Es, además, una extensión de la ineludible tarea de la ACED de respon-der por la educación continua en dolor para todos los profesionales de lasalud en el país. Esa condición lo convierte, en sí mismo, en un docu-mento de obligada consulta en todos los escenarios que toman el dolor ysu tratamiento con verdadero interés.

Lo anterior permite y espera de sus lectores la crítica constructiva, eldebate y por encima de todo, el enriquecimiento de los conceptos aquíplanteados, todo en beneficio de la población que hoy sufre dolor demanera injustificada.

La junta directiva de la ACED los deja con DOLOR 2011, con la certezade que este esfuerzo sólo queda completo con la lectura que ustedesinician.

Carlos Francisco FernándezPresidente ACED

13EL DOLOR TIENE SU HISTORIACarlos Francisco Fernández RincónLibro Dolor 211, Asociación Colombiana para elEstudio del Dolor, ACED. Bogotá, Colombia © 2011.

Esta ciudad es una jungla pero todo es muy simple…

Basta ponerse al lado de lo leones.

(Boggie, el aceitoso)

EL DOLOR TIENE SU HISTORIA

CARLOS FRANCISCO FERNÁNDEZ RINCÓN

"El dolor -decía el médico, filósofo y teólogo Albert Schweitzer- es unamo de la humanidad más terrible que la muerte misma".

Y aunque es verdaderamente una combinación de factores culturales ysociales, el dolor no ha tenido el mismo significado a través de la historiaimpresa civilización tras civilización.

Es tan antiguo como la misma humanidad, que le ha atribuido significa-dos que van desde la posesión demoníaca y el castigo divino, hasta unresultado del destino y un sufrimiento necesario que purifica.

Sin importar sus interpretaciones, la humanidad ha tratado siempre deevitarlo, de controlarlo. Eso, al menos, sugieren hallazgos arqueológicosque revelan la práctica de "cirugías" en épocas anteriores a Cristo; entreellas están, por ejemplo, trepanaciones para erradicar los malos espírituso el uso de la coca 2500 años atrás. El objetivo parecía ser siempre elmismo: espantar el dolor.

El hombre primitivo creía que el dolor se insertaba en el cuerpo por cul-pa de los demonios o de humores malignos que acompañaban espíritusde muertos que se apoderaban de él. Por su parte, los egipcios y losmesopotámicos lo percibieron como un castigo de los dioses, tanto asíque la palabra 'pain' (dolor, en inglés) tiene su origen en 'poena', unapalabra del latín, que significa 'castigo'. Un castigo que siempre se locali-zaba en el alma.

Por allá en el siglo V, antes de Cristo, los budistas relacionaban el dolorcomo una frustración de los deseos, insertada en el alma. Por la mismaépoca, los chinos situaban el dolor en el corazón como un producto de lapérdida del equilibrio entre el ying y el yang.

14 LIBRO DOLOR 2011

SUFRIMIENTO Y CASTIGO

El dolor encontró su relación con el cuerpo en los postulados deHipócrates, que alrededor del año 420 antes de Cristo lo presentaba comoun desequilibrio en el organismo, con epicentro en el corazón. De esaépoca datan los conceptos de terapia del dolor y el uso de la mandrágoray la amapola como hierbas analgésicas. Esto aparecía relacionado, comoen toda la filosofía hipocrática, con la religión y la dependencia de unser supremo.

Su inherencia con el humano y su conexión con el sufrimiento hicieronque el dolor fuera protagonista del desarrollo literario y mitológico, sindejar de lado este papel en la evolución de la medicina.

Sólo basta echar un vistazo a la historia de Prometeo encadenado, paraentender el sufrimiento continuo como castigo por su reto a los dioses.También es paradigmática la lucha contra el dolor en la figura deLaocoonte, el sacerdote de Apolo castigado por preavisar las consecuen-cias de la entrada del caballo de Troya. El dolor es encarnado por dosserpientes que terminan devorándolo a él y a sus hijos.

Platón y Demócrito ubicaron el dolor en el corazón y por el año 400 antesde Cristo lo explicaban como una intrusión de partículas en el alma.Aristóteles lo concibió, por primera vez, como un daño determinado porel cerebro, que provocaba una alteración del calor vital en el corazón. Esafue la base para que entre los años 315 y 280 antes de Cristo, Herófilo yErasístrato le dieran al cerebro el papel de centro del sistema nervioso, yplantearon las primeras descripciones de los nervios periféricos, en susfunciones sensitivas y motoras.

Celso, por su parte, en la antigua Roma, relacionó al dolor con la inflama-ción; este planteamiento, junto con el de Herófilo y Erasístrato, fue res-catado por Galeno, que elevó el dolor al carácter de sensación, con origenen el cerebro, mientras describía tres tipos de nervios con funciones defi-nidas, siendo una de ellas la de transportar el dolor.

Si bien esto se mantuvo por casi cinco siglos, no dejó de primar nunca elconcepto aristotélico del dolor como una pasión del alma, percibida porel corazón y relacionada siempre con los cinco sentidos.

LA RELIGIÓN ENTRA EN ESCENA

En la Edad Media el dolor adquirió el estatus de penitencia, impartidapor Dios y manteniendo su condición de sentimiento de clases bajas,

15EL DOLOR TIENE SU HISTORIACarlos Francisco Fernández Rincón

porque se consideraba que los caballeros perdían su dignidad si perci-bían dolor, tanto así que se instauró la flagelación como una forma depurificar el alma. Basta ver la larga lista de mártires del cristianismo, quealcanzaron el estatus de santos remontando situaciones dolorosas.

Un breve paseo por la teología deja entrever que para el hinduismo eldolor es producto de una mala acción o un karma; para el budismo setrata de una pasión, de una ansiedad o egoísmo; en el islamismo es opo-sición a la palabra de Dios; para el cristianismo es una carga que se traepor el pecado original, y para algunas religiones africanas, es el pago porlos delitos cometidos.

El árabe Avicenna, el príncipe de los médicos, describió, a comienzosdel siglo XI, 15 síndromes dolorosos dependientes de cambios morales, yllegó a sugerir métodos como el frío, el calor, los masajes y el opio y otrasdrogas para calmarlos.

El Renacimiento dejó un cúmulo de avances en anatomía, y en su genia-lidad Leonardo Da Vinci describió los nervios como estructuras tubularesque transmitían sensaciones, que tenían como eje al cerebro.

El medioevo no le significó al dolor mayor adelanto, tanto que en el sigloXVII los médicos se aferraban a las teorías de Aristóteles y al corazóncomo el centro del organismo. Esto contrastaba con Descartes que, soli-dario con la filosofía galénica, concibió su célebre dibujo, que esquema-tizaba la vía nerviosa como finos túbulos que conectaban todas las partesdel cuerpo con el cerebro, llevando sensaciones del exterior al interior yprovocando sensaciones desde adentro.

El siglo XVIII finalizó con grandes avances en anatomía y el hallazgo delóxido nitroso, ese gas con inmensas propiedades analgésicas.

Las raíces dorsales, con su papel sensitivo, y las ventrales, como motoras,se las debe el mundo a los experimentos de Bell y Magendie, que en elsiglo XIX aprovecharon el auge de la fisiología como ciencia experimen-tal. De la mano con esto, Johannes Peter Müller se lanzó a describir unsistema integrado para la transmisión del dolor, que entregó como unpaquete al siglo XX. Por esa época, la síntesis de la aspirina, y sucomercialización en 1889, significaron un avance definitivo en el trata-miento del dolor. Para entonces el tratamiento del dolor contaba con losdesarrollos de Carl Koller, que quince años antes había encontrado en lacocaína el mejor anestésico local.

En 1898, August Karl Gustav Bier llevó a cabo la primera anestesia raquídeacon cocaína, lo que en esencia fue un salto monumental en la historia dela analgesia.

16 LIBRO DOLOR 2011

EL SIGLO DE DE LOS AVANCES

La vigésima centuria permitió que con los avances de la química y lafarmacología se aislara la morfina como droga pura y se posicionara comola reina de la analgesia, como lo había hecho el éter, como anestésicogeneral de la mano de William Morton desde 1846. Los avances en estesiglo no dejaron de parar

En 1965, Ronald Melzack y Patrick Wall le entregaron al mundo su, aúnvigente, Teoría de la Compuerta, y los últimos 30 años del siglo fuerondefinitivos para que la lucha contra el dolor tuviera su repunte.

Hoy, con los centros para el tratamiento del dolor y la certeza de que laciencia permite que casi el 95 por ciento de los dolores puedan encontraralgún tipo de mejoría, no hay razón para que la gente siga padeciéndoloy manteniendo sufrimientos innecesarios.

Ya lo decía el bioeticista argentino José Alberto Mainetti: "Con el conoci-miento científico del dolor, llegan las armas para vencerlo y la conquistade nuevos significados: el descubrimiento de la anestesia por Morton(como desde entonces el uso analgésico de la morfina) habría significadopara el progreso de la humanidad más que toda la filosofía moral, desdeSócrates hasta nuestros días".

17SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICAERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ

SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA

ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ

Cuando en 1965 Melzack y Wall publicaron en la revista Science su teo-ría de la compuerta (Melzack & Wall, 1965), ofrecieron al mundo un nue-vo enfoque para comprender el dolor y la modulación de la estimulaciónnerviosa nociceptiva. Desde entonces se entiende que el dolor no soloimplica la transmisión nerviosa de un estímulo nocivo generado en laperiferia sino que existen múltiples eventos que se desarrollan en distin-tos niveles y pueden modificar el procesamiento del estímulo doloroso.Estos eventos han sido abordados bajo dos grandes grupos: aquellos ori-ginados en la periferia y los que ocurren a nivel central, denominadossensibilización periférica y central.

Los experimentos realizados en la Aplysia califórnica en 1995 demostra-ron la capacidad de restauración parcial de los nervios aplastados en unpromedio de dos semanas, descubriéndose que la recuperación nerviosaposterior a una lesión de los axones es capaz de producir sensibiliza-ción, la cual fue demostrada por aumento de la respuesta nerviosa medi-da en el potencial de acción captado en el soma de las neuronas. A partirde estos resultados se concluyó que las noxas sobre los axones generancambios permanentes en la conducción nerviosa que contribuían a lasensibilización periférica (Dulin, Steffensen, Morris, & Walters, 1995)(8).

Cuando el estímulo doloroso es intenso y persistente, se genera doloragudo con una plasticidad importante en las vías de transmisión tanto anivel periférico como central, con el consecuente aumento de las señalesde dolor y con hipersensibilidad, que en caso de persistir, producen do-lor crónico. Los estudios genéticos, moleculares y farmacológicos estántratando de investigar los mecanismos de generación del dolor y la ma-nera de modularlos(9).

La interacción de los sistemas receptores y su acción sobre el flujo de losiones intracelulares, cascadas de activación, segundos mensajeros y lareorganización de las conexiones sinápticas en su estructura son ejem-plos de los cambios producidos por la sensibilización que están relacio-nados con síndromes de dolor crónico y cronificación del dolor agudo,concluyendo que la sensibilización central no se da sin intervención delos mecanismos periféricos (Rajesh, 2000)(25).

Libro Dolor 211, Asociación Colombiana para elEstudio del Dolor, ACED. Bogotá, Colombia © 2011.

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TRANSMISIÓN DEL DOLOR A NIVEL PERIFÉRICO

Para abordar los mecanismos de sensibilización periférica, también de-nominada hiperalgesia primaria, es necesario comprender como se gene-ra el dolor a nivel periférico. Se entiende por consenso que el dolor seproduce por una secuencia de eventos que se inician con el estímulonociceptivo y su consecuente transformación en un potencial de acciónque se transmite de las fibras nerviosas periféricas al sistema nerviosocentral (Marchand, 2008)(16).

CARACTERÍSTICAS DE LOS NOCICEPTORES

Sensibilización

los nociceptores son órganos terminales en la piel, músculo, articulacio-nes y vísceras que responden selectivamente a estímulos nocivos o estí-mulos con daño tisular potencial.

Los nociceptores incluyen el axón, el cuerpo celular y terminaciones cen-trales asociadas con el órgano terminal. Las terminaciones de los nocicep-tores en los tejidos están libres (no encapsuladas y están asociadas con losaxones de las fibras nerviosas no mielinizadas (C) o débilmente mielinizadas(Aδ) con su soma en la raíz dorsal o en otros ganglios sensitivos (ej. Trigé-mino para la cara). (Gold , Gebhart)

Las fibras encargadas de la conducción en dolor clásicamente se clasifi-can así:

1. las fibras Aδ (mielinizadas) conducen la sensación mecánica y tér-mica y median el estímulo agudo, bien localizado conocido comoprimer dolor o rápido, por transmitir sensaciones punzante, cortan-tes y transitorias. Conducen a una velocidad entre 5 a 30 M/s.

2. Las fibras C (no mielinizadas) que transmiten la nocicepción mecá-nica, térmica y química. Las fibras C pueden conducir entre 0.5 y 2M/s, se encargan de conducir el dolor pobremente localizado, segun-do dolor o dolor lento, transmiten la sensación de dolor “sordo”,difuso.

Las fibras nerviosas Aβ (mielinizadas) responden a estímulos mecánicosinocuos (tacto ligero), no conducen dolor en condiciones normales yson las encargadas de la propiocepción.

Las fibras Aδ tienen la propiedad de conducir a una velocidad entre 35y 75 M/s. Los estudios electrofisiológicos las subdividen en dos clasesprincipales:


1. Aδδδδδ tipo I o mecanoreceptores: son nociceptores de umbral alto HTM,responden a estímulos mecánicos y químicos pero tienen un umbralrelativamente alto para temperaturas > 50°C, son sensibles a lacapsaicina y poseen una respuesta mediada por los receptores TRPV1(transient receptor potential vanillinoid1)

2. Aδδδδδ tipo II o polimodales: son sensibles a la temperatura alrededor de43°C, son igualmente sensibles a la capsaicina y pueden ser activadas

Ilustración 1. Adaptada de (Bingham, Ajit, Blake, & Samad, 2009)(3)

La activación de los receptores del dolor periférico (también llamados nociceptores)por estímulos nocivos genera señales que viajan al asta dorsal de la médula espinal através del ganglio de la raíz dorsal. En el asta dorsal, las señales viajan a lo largo de la víadel dolor ascendente o el tracto espinotalámico hasta el tálamo y la corteza. El dolorpuede ser controlado por neuronas inhibitorias y moduladoras. Las señales descendentesprocedentes de los centros supraespinales pueden modular la actividad en el asta dorsalmediante el control de la transmisión espinal.

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por la vía de los receptores TRPV1 y los canales catiónicos no selec-tivos permeables al calcio. Es decir, estas fibras son sensibles a tem-peratura, estímulos mecánicos y químicos.

La mayoría de las fibras C son polimodales así como las fibras mielinizadasAα y Aδ, es decir, son sensibles a estímulos mecánicos y térmicos (CMHs).

Algunas fibras C son de interés particular porque son sensibles a calorpero insensibles a estímulos mecánicos (llamados nociceptores silencio-sos) y se caracterizan por desarrollar sensibilidad a estímulos mecánicossolamente cuando hay lesión. Estas fibras responden más a los estímulosquímicos (capsaicina o histamina) comparadas con CMH. Además, estasfibras también responden a una variedad de productores de prurito. Suheterogeneidad ha hecho que se clasifiquen también según su caracteri-zación neuroanatómica y molecular:

1. Fibras C Peptidérgicas, contienen neuropéptidos como sustanciaP y CGRP (Calcitonin gene related peptide) y además expresanreceptores para neurotropinas TrkA (tiroquinasa A) que respon-den el factor de crecimiento nervioso(NGF), también responden acapsaicina.

Ilustración 2. Tomada de (Marchand, 2008)


2. Fibras C No peptidérgicas, expresan la neurotropina c-Ret que esestimulado por factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) asícomo neurturin artemin. Un porcentaje grande de la población c-Rettambién es receptor para IB4 isolectina y expresa precptores acopla-dos a proteína G así como receptores purinérgicos P2X sensibles aadenosina, estas fibras también son sensibles a protones y azúcarescomo á-D-galactosa (Marchand, 2008). (2,16)

Los nociceptores también pueden ser reconocidos de acuerdo a la expre-sión diferente de canales que le confieren sensibilidad al calor (TRPV1),frío (TRPM8), ácidos (ASICs) y a los irritantes químicos del huésped(TRPA1) (Julius and Basbaum, 2001). Esta clasificación funcional ymolecular heterogénea se asocia con funciones específicas en la detec-ción de diferentes modalidades de dolor.

Ilustración 3. Adaptada de (Basbaum, Bautista, Scherrer, & Julius, 2009). Conexionesentre las fibras aferentes primarias y la médula espinal.

Hay una organización laminar muy precisa del asta dorsal de la médula espinal. Las fibrasno mielinizadas, peptidérgicas C (rojo) y las mielinizadas Aδ (púrpura), terminan mássuperficialmente y hacen sinapsis sobre las neuronas de proyección (rojo) en la lámina I.Las fibras no mielinizadas, no peptidérgicas (azul) hacen sinapsis con pequeñasinterneuronas (azul) en la lámina II en su porción interna. Por otro lado, los estímulosinocuos se transmiten por las fibras mielinizadas Aâ y terminan en las neuronas PKCã(amarillo) expresando interneuronas en la mitad ventral de la lámina II en su porcióninterna. Un segundo grupo de neuronas proyectan hacia la lámina V (violeta) que recibeaferencias convergentes de Aδ y fibras Aβ.

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Una vez activados, los nociceptores reclutan receptores, modifican sumembrana y permiten el inicio de los potenciales de acción y desencade-nan cascadas de eventos que incluyen reclutamiento del sistemainmunológico y liberación de moléculas proinflamatorias, que estánrelacionadas con la generación de sensibilización periférica.

Ilustración 4. Adaptada de (Basbaum, Bautista, Scherrer, & Julius, 2009) Diversidaden los nociceptores,

Hay una variedad de subtipos de nociceptores que expresan repertorios únicos detransducción de moléculas y detectan una o más modalidades de estímulos. Por ejemplo,los aferentes sensitivos a calor expresan TRPV1 y posiblemente otros, así como los sensoresde calor que están aún sin identificar, la mayoría de las aferencias sensibles a frio expre-san TRPM8 y otros sin identificar. Los nociceptores polimodales también expresanquemoreceptores (ej. TRPA1) y uno o más canales de mecanotransducción no identifica-dos. Estas fibras también expresan una cantidad de canales de sodio (como NaV 1.8 y 1.9)y canales de potasio (como TRAAK y TREK-1) que modulan la excitabilidad y o contribu-ción a la propagación del potencial de acción. Aquí se muestran tres tipos principales denociceptores de fibras C, pero la extensión de diversidad funcional y molecular es induda-blemente más compleja. Además la contribución de cada subtipo en el comportamiento esmateria de estudios posteriores.


Heterogeneidad de los nociceptores

Como los nociceptores no son un grupo homogéneo de aferentes, no hayun criterio único para identificarlos (ilustración 5). Además de los crite-rios anatómicos, bioquímicos y la heterogeneidad fisiológica, losnociceptores son también funcionalmente heterogéneos. Hay evidencia deque la subpoblación de nociceptores viscerales puede explicar los diferen-tes tipos de dolor visceral tales como la hipersensibilidad a la distensiónde los órganos, el dolor quemante o por acidez y la sensación de llenurapor gases. Esto también explica las fallas de los estudios preclínicos en laefectividad de intervenciones como por ejemplo la utilización de antago-nistas de sustancia P como analgésicos. Se explicaría también por que losantagonistas de sustancia P no tienen efecto en el componente emocionalo sufrimiento puesto que los nociceptores no peptidérgicos son los princi-pales responsables de acceder al sistema límbico.

Señalización bidireccional

Generalmente se piensa que los nociceptores llevan información en unadirección, transmitiendo el estímulo nocivo desde la periferia a la medu-la espinal. Sin embargo las fibras primarias aferentes tienen una morfolo-gía única llamada pseudo-unipolar, lo que significa que las terminalescentrales y periféricas emanan de un axón común, por lo cual la mayoríade las proteínas sintetizadas por ls células del ganglio dorsal o trigeminalse distribuyen en ambos sentidos. El nociceptor por tanto recibe y envíamensajes en los dos sentidos, periférico y central. Por ejemplo, en elmomento que se libera calcio en la terminal central, en la periferia seliberan una variedad de moléculas que influyen en el ambiente tisularlocal. La inflamación neurogénica de hecho, se refiere al proceso por elcual la liberación de neuropéptidos como CGRP y sustancia P hacia laperiferia, induce vasodilatación y extravasación de proteínas plasmáticasrespectivamente (Basbaum and Jessell, 2000).

Mientras solamente las terminales periféricas del nociceptor responden aestímulos ambientales (calor, frío y estímulos mecánicos), las dos termina-les centrales y periféricas pueden ser activadas por numerosas moléculasque regula la sensibilidad como lípidos, neurotransmisores y disminuciónen el pH. Se concluye entonces que se deben desarrollar tratamientosdirigidos a ambas terminales, por ejemplo, la aplicación subaracnoidea demorfina tiene como blanco los receptores opioides expresados en la termi-nal central, mientras que medicamentos aplicados en forma tópica(anestésicos locales, capsaicina) regulan la vía dolorosa por su acción enla terminal periférica. (Basbaum, Bautista, Scherrer, Julius, 2009)

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Ilustración 5. Adaptada de (Gold & Gebhart, 2010).

Heterogeneidad de los nociceptores. (a-c) Los nociceptores se pueden clasificar por unaserie de criterios fisiológicos, anatómicos y bioquímicos. Un criterio común es el perfil derespuesta aferente: las aferentes que responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicosse conocen como nociceptores polimodales (a), aquellos que responden a estímulosmecánicos y al frío se conocen como nociceptores mecano-fríos (del inglés C-MC (mechano-cold) fibers) (b), y aquellos que solo pueden ser estimulados eléctricamente y no respondena estímulos mecánicos son los MIAs (del inglés mechanically insensitive afferents). Inclusodentro de estas clasificaciones existe una gran heterogeneidad, con diferencias en lasmoléculas particulares que subyacen en la transducción, la iniciación y la propagacióndel potencial de acción, así como en los canales y receptores que son capaces de modularcada uno de estos procesos. También hay diferencias en los transmisores liberados. RTK,receptor de tirosina quinasa; SK, canal de potasio de baja conductancia dependiente deCa2+; VGCC, canal de calcio voltaje dependiente.


Mecanismos de sensibilización periférica o hiperalgesia primaria

La sensibilización se desarrolla como consecuencia de la lesión de lostejidos y la inflamación y se define como una reducción en el umbral yun aumento en la magnitud de la respuesta al estímulo nocivo.

Existe evidencia de que la persistencia de una noxa causa modificacio-nes en el sistema nervioso periférico y sensibilización de fibras nervio-sas, con una consecuente hiperalgesia y aumento de los niveles desegundos mensajeros y calcio en los nociceptores, generando actividadespontánea de las neuronas. El resultado es entonces, un aumento de larepuesta a estímulos de baja intensidad (Nielsen & Henriksson, 2007).

Hace algunos años se postuló la existencia de un tipo especial denociceptor conocido como nociceptor silencioso, el cual es activado des-pués de la inflamación o después de haber ocurrido una lesión tisular(Hugh C. Hemmings, 2006). Se estima que el 40% de las fibras C y 30%de las fibras Aä tienen nociceptores silenciosos. Después de la liberaciónde mediadores inflamatorios, esos receptores previamente silenciosos sonactivados por estímulos térmicos y mecánicos, incluso son capaces dedesarrollar descargas espontáneas y de responder de manera intensa aestímulos nociceptivos y e incluso responden a estímulos no dolorosos(Nielsen & Henriksson, 2007).

La lesión tisular se acompaña de la acumulación de factores endógenosliberados por la activación de nociceptores o por células no neuronalesque residen o infiltran el área lesionada: mastocitos, basófilos, plaquetas,macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos y fibroblastosy células del sistema inmunológico que producen interleuquinas,interferon y factores de necrosis tumoral.

Estos factores, conocidos como “sopa inflamatoria” representan una am-plia gama de mediadores inflamatorios que participan en la sensibiliza-ción periférica:

· Eicosinoides y lípidos relacionados: prostaglandinas, leucotrienos,tromboxanos, endocanabinoides

· Aminoácidos modificados: histamina, serotonina

· Neurotropinas, citoquinas y quemokinas

· Péptidos: sustancia P, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina(CGRP), bradicinina

· Proteasas extracelulares y protones

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La sustancia P y el Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)actúan como neurotransmisores del sistema nervioso y llegan a la perife-ria en forma antidrómica, actuando como factores proinflamatorios y fa-voreciendo la inflamación neurogénica.

Los nociceptores expresan uno o más receptores de superficie capaces dereconocer y responder a cada uno de estos agentes proinflamatorios. (Verilustración 6)

Ilustración 6. Adaptado de Basbaum, Bautista, Scherrer, Julius, 2009. Mediadoresperiféricos de la inflamación.

La lesión tisular produce la liberación de mediadores activados por nociceptores o célulasno neurales que residen allí o que infiltran el área lesionada, incluyendo mastocitos,basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos yfibroblastos. Esta “sopa inflamatoria” de moléculas que actúan en la señalización incluyeserotonina, histamina, glutamato,ATP, adenosina, sustancia P, péptido relacionado con elgen de la calcitonina (CGRP), bradicinina, eicosanoides prostaglandinas, tromboxanos,leucotrienos, endocanabinoides, factor de crecimiento nervioso, factor de necrosis tumoralα (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β), proteasas extracelulares y protones. Estos factoresactúan directamente en los nociceptores uniéndose a una o más receptores de superficie,incluyendo receptores acoplados a protein G (GPCR), canals TRP , canals iónicos sensiblea ácido (acid-sensitive ion channels ASIC), canals de potasio dos poros (two-porepotassium channels K2P), y receptor de tirosin kinasa (receptor tyrosine kinases RTK)Adaptada de Meyer et al (2008) traducido al español.


Receptores

La respuesta a los estímulos térmicos comprometen canalestermosensitivos miembros de la familia de los receptores transito-rios de potencial (transient receptor potential TRP) los cuales per-ciben los cambios en temperatura y pH extracelular en la presenciade ligandos vaniloides tales como aceite de mostaza y capsaicina(el principal ingrediente picante del chili). Esta familia TRP cons-tituye una interfase con el ambiente e incluye un número de diver-sos canales cada uno con distintos umbrales y diferentes activadoresquímicos.

La capsaicina y los compuestos relacionados vaniloides producen dolorquemante por despolarización específica de nociceptores C and Aä poractivación del receptor TRPV1, uno de los 30 miembros de la gran fami-lia de canales iónicos TRP (Caterina et al., 1997). De forma interesante,TRPV3 y TRPV4

Muestran una gran expresión en queratinocitos y células epiteliales com-parado con las neuronas sensoriales, aumentando la posibilidad de quela detección del estímulo térmico involucra un intercambio funcionalentre la piel y las fibras aferentes que expresan TRPV1 (2, 3).

A continuación se anotan algunos de los miembros más importantes delos receptores transitorios de potencial TRP:

TRPV

1 Temperatura >42 °C; capsaicina; protones, endocannabinoids

2 Temperatura >52 °C; mecánica; osmoticos

3 Temperature >27 °C camphor; carvacrol

4 Temperatura >34 °C; osmoticos ; PUFA

TRPA

1 Temperatura <18 °C; mechanical; isothiocyanates, Ca2+; icilin

TRPM

5 Temperatura 15–35 °C; Calcium, voltage modulated, PIP2

8 Temperature <28 °C; mentol; icilin

TRPC

1 Mecánico (estímulo)2 Diacylglycerol, exocitosis

28 LIBRO DOLOR 2011

La familia de los canales (ASIC) son parte de los canales que sensan laliberación de protones a partir de las células lesionadas. Las concentra-ciones elevadas de ATP actúan en los canales purinérgicos unidos a li-gando (P2X2, P2X3 y P2Y2). (2, 3)

Canales iónicos ligados a voltaje

Una vez los estímulos térmicos y mecánicos son transducidos por lasfibras aferentes primarias, se activan una variedad de canales iónicos li-gados a voltaje. Los canales de sodio y potasio son críticos para generalpotenciales de acción que transmiten las señales del nociceptor hacia lassinapsis en el asta dorsal. Los canales de calcio ligados a voltaje jueganun papel fundamental en la liberación de neurotransmisores a nivelcentral o desde las terminales nerviosas periféricas para generar dolor oinflamación neurogénica respectivamente. La inhibición de estos cana-les puede atenuar tanto la respuesta al dolor de tipo inflamatorio comoneurogénico.

Una variedad de canales de sodio se expresan en las neuronassomatosensoriales, incluyendo los canales sensibles a tetradoxina(TTX)- sensibles, canales Nav1.1, 1.6, y 1.7 y canales resistentes atetradoxina TTX-resistentes, Nav1.8 and 1.9. En los últimos años, lacontribución de Nav1.7 ha llamado la atención, ya que la actividadalterada de estos canales produce una variedad de desordenes en eldolor humano por la mutación del gen SCN9A, produciendo insensi-bilidad al dolor (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008), (Bausban,Bautista,2009).

Una revisión reciente destaca la importancia de la contribución de loscanales de potasio KCNQ y su beneficio terapéutico. (2,3)

Bradicinina y sensibilización

La Bradicinina reconocida por tener un papel fundamental en la sensibi-lización de los nociceptores actúa en receptores acoplados a proteína Gexpresadas por las neuronas sensoriales, éstos a su vez activan múltiplesvías de señalización intracelular e interactúan con los canales iónicosdependientes de voltaje y dependientes de ligando, modificando las pro-piedades de éstos de tal manera que incrementan la respuesta a estímu-los periféricos. Hay una investigación activa en fármacos que reduzcanla producción de bradicinina o bloqueen sus acciones (Wang, Ehnert,Brenner, & Woolf, 2006) (Lechner & Lewin, 2009)


Ilustración 7. Adaptada de Voscopoulos y Lema, 2010, mecanismos periféricos dela sensibilización de las fibras nerviosas. Modificada de Costigan M, Woolf CJ.

Entender La habilidad de ls neuronas periféricas es complejo dado el número de ligandosy canales iónicos ligados a voltaje. Sinembargo, muchos de estos receptores utilizan lasvías de señalización de protein kinasas A y C (PKA, PKC). Vanilloid type 1 receptor(TRPV1), 5-hydroxytryptamine receptors (5HT), Histamine type 1 (H1), ProstaglandinE2 (PGE2), Prostanoid receptor EP subtype (EP), bradykinin receptors (B1/B2),interleukin-1 beta (IL-1b), interleukin-1 receptor (IL1-R), nerve growth factor (NGF),tyrosine kinase A receptor (TrkA), adenosine triphosphate (ATP), purinergic receptorsubtype P2X (P2X), hydrogen ion (H+), calcium (Ca2+), protein tetrodotoxin-resistantvoltage-gated sodium channel (TTXr), tetrodotoxin-sensitive voltage-gated sodiumchannel (TTXs), substance P (Sub P), acid-sensing channel (ASIC).

Señalización intracelular

Toda esta “sopa inflamatoria” (Du, Zhous, & Carlton, 2008) produce cam-bios de pH, liberación de ATP de las células lesionadas, síntesis y libera-ción de óxido nítrico, lo que induce la amplificación de la señal hacia lamédula espinal y los centros superiores y a su vez modifican las neuronasaferentes en su función ya que en algunas se altera la permeabilidad delos canales de sodio y de calcio.

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Ocurre una cascada de acontecimientos como: reducción de la entradade potasio y cloro a la célula y se aumenta la expresión de receptoresTRPV1, se produce una fosforilación rápida de proteínas quinasas re-guladas por señales extracelulares, se activan vías mediadas por recep-tores asociadas a proteínas G y se incrementa la producción de el factorde crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en la membrananeuronal.

Por otro lado, la alteración en la vía de transducción de señalesintracelulares en neuronas aferentes primarias pueden contribuir a lahipersensibilidad, dada la fosforilación rápida de proteínas quinasas re-guladas por señales extracelulares (PERK). Estos cambios fueron consta-tados por Dai y colaboradores en las neuronas de la raiz dorsal que estabanparticipando en la transmisión de varias señales nocivas . La estimulacióneléctrica de las fibras A indujo PERK en las neuronas con fibrasmielinizadas. La activación de las fibras C por una inyección de capsaicinaindujo PERK en las neuronas con fibras desmielinizadas con receptorvaniloide 1 (TRPV-1) en su superficie, siendo la PERK una modalidadespecífica de las neuronas de las raíces dorsales. La estimulación eléctri-ca a nivel de las fibras C con diferentes intensidades y frecuencias revelaque la PERK es dependiente de la frecuencia. Estos y otros experimentosconductuales demostraron que se produce hiperalgesia térmica luego dela administración de capsaicina y consolidó la idea de que la activaciónde las vías de las kinasas reguladas por señales extracelulares en lasneuronas sensitivas aferentes primarias es uno de los mecanismos de lasensibilización periférica (Dai, y otros, 2002).

Estrógenos

El papel de los estrógenos y de los receptores GPR30 (receptor 30 acopla-do a proteína G) y ERα (receptor estrogénico alfa) en la sensibilizaciónperiférica se considera relevante, específicamente en cuanto a los trastor-nos del trigémino en las mujeres (Liverman, Brown, Sandhir, McCarson,& Berman, 2009).

Hipersensibilidad visceral

Una patología asociada a la sensibilización periférica es la hipersensibi-lidad visceral que consiste en la percepción sensorial de los eventosgastrointestinales en un umbral más bajo de lo normal y se consideracomo un importante mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de tras-tornos gastrointestinales funcionales (FGIDs), como el síndrome del co-


Ilustración 7. Adaptada de (Knowles & Aziz, 2009)

lon irritable, el dolor torácico no cardiaco y la dispepsia funcional. Apesar de la presencia de muchas pruebas que vinculan la hipersensibili-dad visceral y FGIDs, los mecanismos de hipersensibilidad visceral sub-yacente no han sido completamente aclarados. Hipótesis sugeridasincluyen la sensibilización de las neuronas aferentes, tanto en el ámbitode las entéricas y las aferentes del sistema nervioso autónomo, sensibili-zación periférica, la sensibilización de las neuronas del asta dorsal demédula espinal, sensibilización central y los factores psicosociales y lacomorbilidad psiquiátrica que influyen en la modulación de las señalesaferentes a nivel central (Ilustración 7) (Anand, Aziz, Willert, & VanOudenhove, 2007).

32 LIBRO DOLOR 2011

El Grupo II del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR)

El Grupo II del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) puede de-primir la activación de la transmisión sensorial. La expresión de dichoreceptor se da sobre los axones mielinizados, muchos de los cuales sonnociceptores. Su activación periférica no deprime respuestas nociceptivasde las fibras nerviosas cuando no están sensibilizadas, pero pueden de-primir las respuestas cuando los nociceptores se sensibilizan por la ex-posición a formalina o a las moléculas inflamatorias. La administraciónde agonistas selectivos del Grupo II de mGluR podrían ser potentes agen-tes terapéuticos para la prevención de la sensibilización periférica y parael tratamiento del dolor inflamatorio (Du, Zhous, & Carlton, 2008) (Lam,Sessle, & Hu, 2009).

Insulina tipo 1 (IGF-1)

En la publicación más reciente de la revista Pain acerca de este temaplantea que el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1)está implicado en la sensibilización periférica y participa en la repara-ción de heridas en el tejido lesionado y juega un papel importante en elmantenimiento de la función neuronal. La producción local de IGF-1inducida por el dolor de hipersensibilidad térmica y mecánica es dosisdependiente y se atenúa con la inhibición del receptor IGF-1 (IGF1R).Por medio de un ensayo inmunoenzimático se verificó un aumento sig-nificativo del IGF-1 en un tejido traumatizado luego de una incisiónplantar. La inmunohistoquímica reveló que IGF1R se expresa predomi-nantemente en las neuronas y en las células gliales del ganglio de la raízdorsal (GRD). Se reportó también que el uso de un inhibidor de IGF1Rtuvo éxito en el alivio de la alodinia mecánica, hiperalgesia al calor y elcomportamiento espontáneo al dolor, todos ellos efectos observados des-pués de la incisión plantar en ratas de experimentación. Se demostróque el incremento en la producción de IGF-1 en el tejido lesionado sen-sibiliza a las neuronas aferentes primarias a través de la vía IGF1R/Aktpara facilitar la hipersensibilidad después de un daño tisular (Miura, yotros, 2011).

CONCLUSIÓN

La incidencia de dolor crónico a nivel mundial está estimada en un 20 –25%. Para el desarrollo de mejores medicamentos para el manejo del do-lor crónico se deben entender los mecanismos que contribuyen a la tran-sición de la lesión tisular aguda al dolor crónico y a las condiciones en


las cuales la patología de base no es aparente. Se requiere un sistemanervioso central (SNC) intacto para la percepción consciente del dolor ylos cambios en el SNC son evidentes en las condiciones de dolor cróni-co. Sin embargo, el bloqueo de los impulsos nociceptivos puede dismi-nuir o atenuar en forma efectiva el discomfort y dolor, demostrando laimportancia que tienen los impulsos periféricos en el mantenimientodel dolor crónico.

El dolor persistente asociado con lesión o enfermedades como diabetes,artritis o crecimiento tumoral puede producir alteración en las propieda-des de los nervios que genera dolor espontáneo y alteración en la con-ducción y propiedades de los neurotransmisores.

Reducir la acción de los nociceptores o bloquearlos antes de que su im-pulso llegue al sistema nervioso central, puede atenuar o aliviar el com-plejo sistema sensorial y las consecuencias emocionales.

Se ha obtenido un progreso considerable en el entendimiento del pa-pel de las neuronas aferentes primarias (sensoriales) lo cual ha con-ducido al desarrollo de nuevas terapias con utilización exitosa deblancos terapéuticos en nociceptores. Algunas de estas moléculas seestán utilizando en la clínica o estarán disponibles prontamente. (Goldy Gebhart)

Indudablemente el manejo más utilizado para disminuir el dolor infla-matorio compromete la inhibición de la síntesis o acumulación de loscomponentes de la sopa inflamatoria. El mejor ejemplo es con losantiinflamatorios no esteroideos que reducen el dolor de tipo inflamato-rio y la hiperalgesia inhibiendo las ciclooxigenasas (Cox-1 and Cox-2)comprometidas en la síntesis de prostaglandinas. Una segunda aproxi-mación es bloquear la ación de los agentes inflamatorios en losnociceptores, destacando nuevas aproximaciones a los mecanismos ce-lulares de la sensibilización periférica y que constituyen la estrategiapara nuevos tratamientos en dolor inflamatorio.

BIBLIOGRAFÍA

1. Anand, P., Aziz, Q., Willert, R., & Van Oudenhove, L. (2007). Peripheraland central mechanisms of visceral sensitization in man.Neurogastroenterology & Motility, 19, 29-46.

2. Bausban Allan I., Diana M. Bautista, Grégory Scherrer y David Julius,Cellular and Molecular Mechanisms of Pain, Cell Octubre 2009, 139,267 - 284

34 LIBRO DOLOR 2011

3. Bingham, B., Ajit, S. K., Blake, D. R., & Samad, T. A. (January de 2009).The molecular basis of pain and its clinical implications in rheumatology.Nature Clinical Practice. Rheumatology, 5(1), 28-37.

4. Calandre, E. P., Hidalgo, J., García Leiva, J. M., & Rico Villademoros, F.(2006). Trigger point evaluation in migraine patients: an indication ofperipheral sensitization linked to migraine predisposition? European Journalof Neurology, 13, 244-249.

5. Carlton, S. M. (5 de June de 2001). Peripheral capsaicin receptors increasein the inflamed rat hindpaw: a possible mechanism for peripheralsensitization. Neuroscience letters, 310, 53-56.

6. Dai, Y., Iwata, K., Fukuoka, T., Kondo, E., Tokunaga, A., Yamanaka, H., yotros. (2002). Phosphorylation of Extracellular Signal-Regulated Kinase inPrimary Afferent Neurons by Noxious Stimuli and Its Involvement inPeripheral Sensitization. The Journal of Neuroscience, 22(17), 7737-7745.

7. Du, J., Zhous, S., & Carlton, S. M. (23 de June de 2008). Group IImetabotropic glutamate receptor activation attenuates peripheralsensitization in inflammatory states. Neuroscience, 154(2), 754-766.

8. Dulin, M. F., Steffensen, I., Morris, C. E., & Walters, E. T. (13 de June de1995). Recovery of function, peripheral sensitization and sensory neuroneactivation by novel pathways following axonal injury in Aplysia californica.The journal of experimental biology, 2055-2066.

9. Gold Michael y Gerald F Gebhart , Nociceptor sensitization in painpathogenesis, nature medicine volume 16, number 11, noviembre 2010,1248 - 1255

10. Hugh C. Hemmings, P. M. (2006). Foundations of anesthesia: basic sciencesfor clinical practice. Elsevier Health Sciences.

11. Knowles, C. H., & Aziz, Q. (2009). Basic and clinical aspects ofgastrointestinal pain. Pain, 141, 191-209.

12. Lam, D. K., Sessle, B. J., & Hu, J. W. (28 de January de 2009). Glutamateand capsaicin effects on trigeminal nociception I: Activation and peripheralsensitization of deep craniofacial nociceptive afferents. Brain research,130–139.

13. Lechner, S. G., & Lewin, G. R. (2009). Peripheral sensitisation of nociceptorsvia G-proteindependent potentiation of mechanotransduction currents.Journal of Physiology, 587(14), 3493–3503.

14. Liverman, C. S., Brown, J. W., Sandhir, R., McCarson, K. E., & Berman, N.E. (2009). Role of the oestrogen receptors GPR30 and ERalpha in peripheralsensitization: relevance to trigeminal pain disorders in women. Cephalalgia,29, 729-741.


15. Marchand F, Mauro Perretti y Stephen B. McMahon, HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” Role ofHYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” the HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” Immune HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” systemHYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” in HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” chronic HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” HYPERLINK “http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/full/nrn1700.html” pain Nature Reviews Neuroscience6, 521-532 (July 2005)

16. Marchand, S. (2008). The Physiology of Pain Mechanisms: From thePeriphery to the Brain. Rheumatic Diseases Clinics of North America,34(2), 285-309.

17. Melzack, R., & Wall, P. D. (19 de November de 1965). Pain Mechanisms: ANew Theory. Science, 150(3699), 971-979.

18. Miura, M., Sasaki, M., Mizukoshi, K., Shibasaki, M., Izumi, Y., Shimosato,G., y otros. (2011). Peripheral sensitization caused by insulin-like growthfactor 1 contributes to pain hypersensitivity after tissue injury. Pain, 152,888-895.

19. Nielsen, L. A., & Henriksson, K. G. (2007). Pathophysiological mechanismsin chronic musculoskeletal pain (fibromyalgia): the role of central andperipheral sensitization and pain disinhibition. Best Practice & ResearchClinical Rheumatology, 21(3), 465-480.

20. Rajesh, M. (25 de June de 2000). Neurobiological Mechanisms UnderlyingChronic Whiplash Associated Pain: The Peripheral Maintenance of Cen-tral Sensitization. Journal of Musculoskeletal Pain, 8(1/2), 169-178.

21. Voscopoulos C, Lema M. When does acute pain become chronic?. BritishJournal of Anaesthesia. 2010, 105 (S1): i69–i85 (2010)

22. Wang, H., Ehnert, C., Brenner, G. J., & Woolf, C. J. (January de 2006).Bradykinin and peripheral sensitization. Biological Chemistry, 387, 11-14.

23. Yarnitsky, D., Goor-Aryeh, I., Bajwa, Z. H., Ransil, B. I., Cutrer, M., Sottile,A., y otros. (July-August de 2003). Possible Parasympathetic Contributionsto Peripheral and Central Sensitization During Migraine. Headache: TheJournal of Head and Face Pain, 704-714.

37SENSIBILIZACIÓN CENTRALCarlos E. Guerra L., Patricia Gómez

SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

CARLOS E. GUERRA L.PATRICIA GÓMEZ

Después de que se producen los mecanismos periféricos que culminanen la sensibilización de las terminales nerviosas o nociceptores, se gene-ran múltiples procesos que producen un efecto en las neuronas del siste-ma nervioso central involucradas en el dolor y el procesamiento de dichoestímulo.

La sensibilización central se refiere al proceso por el cual se establece unestado de hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central que produceun incremento en el procesamiento de los mensajes nociceptivos (Woolf1983) (Latremoliere, Woolf 2009).

Clásicamente, la sensibilización central se ha asociado con la pre-sencia de dolor con amplificación del campo receptivo, es decir elaumento del área de percepción dolorosa que incluye tejido no le-sionado, la presencia de reacciones anormales a los estímulossensitivos caracterizados por hiperalgesia, alodinia e hiperpatía y eldesarrollo de dolor crónico que en el peor de los escenarios puedeser de carácter irreversible.

Existen un sin número de situaciones clínicas asociadas con la presenciade este fenómeno. Por ejemplo, los dolores asociados a lesión nerviosaque se consideran de difícil manejo como la neuralgia postherpética ydolor de miembro fantasma y que son dolores con una clara evidencia desensibilización central. Además, la sensibilización central se ve involu-crada en la hipersensibilidad observada en pacientes con enfermedadescomo la fibromialgia (Yunus, 2007).

El sistema nervioso autónomo también puede participar del dolor. Pri-mero, se pueden observar diversas respuestas sistémicas al dolor agudocomo aumento de la frecuencia cardiaca, la resistencia vascular periféricay las secreciones intestinales, íleo, nauseas, vomito e incluso retenciónurinaria (Joshi, Oggunnaike, 2005). Segundo, el sistema nervioso simpá-tico, al estar en cercanía y constante relación, puede convertirse en unfactor que perpetúe el dolor por aumento en su actividad (Crockett,Panickar, 2010).


38 LIBRO DOLOR 2011

Figura 1. Sitios y mecanismos responsables de dolor crónico neuropáticopostquirúrgico. (1) Las células de Schwann denervadas y los macrófagos infiltradosdistales a la lesión nerviosa producen químicos locales y sistémicos que conducen laseñalización del dolor. (2) El neuroma en el sitio de la lesión es fuente de excitabilidadectópica, espontánea en las fibras sensoriales. (3) Cambios en la expresión génico en elganglio de la raíz dorsal alternan la excitabilidad, respuesta, transmisión y sobrevidade neuronas sensoriales. (4) El asta dorsal es sitio de actividad alterada y expresióngénica, produciendo sensibilización central, pérdida de interneuronas inhibitorias yactivación microglial, las cuales amplifican el flujo sensorial. (5) Los controlesdescendentes del tallo cerebral modulan la transmisión en la médula espinal. (6) Elsistema límbico y el hipotálamo contribuyen a alterar los reflejos autonómicos, elánimo y el comportamiento. (7) Sensación de dolor generado en la corteza (experienciaspasadas, insumos culturales y expectativas convergen para determinar lo que el pacientesiente. (8) DNA genómico predispone (o no) al paciente a dolor crónico y afecta lareacción al tratamiento. Tomado de Kehlet, Jensen & Woolf, 2006. Traducido al español.


En la figura 1 se observan los mecanismos asociados a la generaciónde dolor neuropático y los diferentes lugares anatómicos en donde sepresentan.

CONCEPTO DE PLASTICIDAD NEURONAL

La plasticidad neuronal es la capacidad de las neuronas de cambiar suestructura, perfil químico o función por lo que se provocan respuestasdiferentes ante los estímulos dolorosos repetitivos, que se traducenclínicamente como un aumento de la reacción del sistema al mismo yoriginan finalmente, más dolor. (Woolf & Salter, 2000)

La sensibilización central es una forma de plasticidad que amplifica laseñalización del dolor y está producida inicialmente por el bombardeode potenciales y la acción de mediadores inflamatorios liberados en laperiferia con efecto a nivel central (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006). Eldisparo de dichos potenciales es característicamente de alta frecuencia yasociado a procesos inflamatorios crónicos, lesión nerviosa o tisular (Jones& Sorkin, 2003). No obstante, incluye procesos en el neuroeje por au-mento en la excitabilidad de membrana, eficacia sináptica o disminu-ción de la inhibición (Latremoliere, 2009).

Woolf & Salter comentan que esta capacidad, asociada al dolor,puede verse representada de tres formas: activación, modulacióny modificación.

En la activación se observa liberación de neurotransmisores y una sumatemporal de las despolarizaciones que llevaran a un efecto amplificadorde la señal, también llamado “Windup”. Para que se inicie y tenga lugareste tipo de hiperalgesia se requiere que las terminales nerviosas seanestimuladas de manera constante, activa y que generen altas frecuenciade disparo. Li y colaboradores en 1999 mostraron que el fenómeno deamplificación solo ocurre bajo la activación de las fibras C y con frecuen-cias que por lo menos superen los 0,3Hz, siendo éste un fenómenoelectrofisiológico de suma temporal lenta de respuestas evocadas por lasfibras C, propuesto como un iniciador de la sensibilización central (Li,Simone, & Larson, 1999).

La modulación es referida como la sensibilización central en sí misma,en la cual después de la activación se producen cambios por efectos deprocesos de señalización intracelular que llevan a respuestas excitatoriasfacilitadas que no se restringen a la sinapsis afectada sino que puedencomprometer las adyacentes, con la consecuente ampliación del camporeceptivo. Siempre que las fibras C son activadas en forma prolongada, se

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inducirá sensibilización central involucrando directamente a los recep-tores NMDA (N-metil D-aspartato) dada la remoción del bloqueo de Mg++

por la suma de potenciales y la convergencia de la señalización sobre elmismo, proceso en el que participan entre otras, la Protein Kinasa C.

Por último, la modificación puede hacerse como un aumento de la modu-lación excitatoria o disminución de la inhibitoria, la cual puede incluirentre otros hechos la pérdida neuronas inhibitorias (Woolf & Salter, 2000).

DIFERENTES FORMAS Y NIVELES DE PLASTICIDAD

Los cambios dinámicos en la matriz neural pueden ocurrir en diferentesescalas temporales (agudo a crónico) y en los niveles molecular, sináptico,celular y de redes nerviosas así:

1. Las moléculas pueden cambiar de una manera actividad-dependien-te (por ejemplo por fosforilación) o por alteración en su función (porejemplo una disminución en el umbral de activación en un canaliónico o localización (ejemplo endocitosis o tráfico).

2. A nivel sináptico: puede cambiar el grado de contacto sináptico des-de una falla para producir una respuesta postsináptica en un extre-mo (sinapsis silenciosa) hasta un estado en el que bajos niveles deliberación de neurotransmisor pueden evocar potenciales de acciónen las neuronas blanco (estado de potenciación). Los mecanismospostsinápticos clásicos de potenciación sináptica producen poten-ciales excitatorios ampliados a pesar de que la disponibilidad delneurotransmisor no haya cambiado, la inserción de receptores AMPAglutaminérgicos en la membrana postsináptica está típicamenteinvolucrados, debido a la activación de receptores NMDA. La altera-ción en la hendidura sináptica está dada por cambios en la probabi-lidad de liberación de receptores o en el contenido de quantas.

3. La plasticidad a nivel de las neuronas en la vía nociceptiva se obser-va como un incremento en la magnitud de la respuesta al estímulo,un aumento en la actividad espontánea (o descargas posteriores), loque representa una actividad continua después de que se termina elestímulo, conduciendo a la amplificación del dolor (sensibilizacióncentral). Además, el campo receptivo de las neuronas se puede ex-pandir, permitiendo que la hiperalgesia se extienda a regiones nolesionadas.

Es posible ver dos fases principales de los cambios producidos anivel celular: primero una fase de fosforilación independiente detranscripción y una que si es dependiente de transcripción y es res-


ponsable de mecanismos más duraderos que los primeros(Latremoliere, 2009). La figura 2 ilustra varios procesos bioquímicosinvolucrados en la sensibilización central explicados en 3 fases:fosforilación, tráfico y transcripción.

4. En las redes nerviosas hay un tremendo potencial de plasticidad.Dependiendo de cómo filtren e integren las redes que hay para lassensaciones y dimensiones afectivas los diferentes impulsos puedenresultar respuestas diferentes para un mismo estímulo. El resultadoes un balance neto entre los diversos proceso excitatorios y lasneuronas inhibitorias, las cuales pueden estar interrumpidas en es-tados patológicos. (Kuner 2010) (ver figuras 2 y 3).

Los complejos cambios dinámicos no solo ocurren a nivel funcional, sinoestructural. Algunos ejemplos son aumento o disminución en la densi-dad de las espinas sinápticas, degeneración o regeneración de axonesque producen conductividad aberrante, degeneración o regeneración deneuronas y proliferación de astrocitos y microglia que influyen en elsistema nociceptivo liberando sustancias moduladoras. En forma impor-tante la plasticidad estructural contribuye a los cambios persistentes alargo plazo que producen estados patológicos de dolor. (Kuner 2010).

DOLOR PERSISTENTE: MECANISMOS DE LA SENSIBILIZACIÓNCENTRAL

Aunque se han implicado numerosos mecanismos implicados en la sen-sibilización central, un forma práctica de entenderlos es enfocándolosen los siguientes tres mecanismos:

- Alteración en la neurotransmisión glutaminérgica / hipersensibili-dad mediada por el receptor NMDA.

- Desinhibición.

- Interacciones glia-neuronal (ver figura 4 y su descripción).

1. Sensibilización mediada glutamato/receptor NMDA. Después deestimulación intensa o persistente la lesión activa nociceptores c yAδ que libera una variedad de neurotransmisores, incluyendo gluta-mato, sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina(CGRP), y ATP, en las neuronas de la lamina I en la superficie dorsal(rojo). Como consecuencia, los receptores NMDA para glutamato nor-malmente silenciosos localizados en la neurona postsináptica, ahorapueden transmitir, incrementan el calcio intracelular y activan unalas vías de señalización dependientes de calcio y segundos mensajeros

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Figura 2. Contribución de la activación de PKC, CaMKII, PKA y ERK en la sensibilizacióncentral. (A) fosforilación por PKC, CaIV KII, PKA y ERK causa cambios en la cinéticadel umbral y la activación de los receptores NMDA y AMPA, impulsandola eficaciasináptica. ERK también produce una disminución en las corrientes de K a través de lafosforilación de los canales Kv4.2, aumentando a excitabilidad de membrana. (B),PKA, CaMKII y ERK promueven el reclutamiento de AMPAR que contienen GluF1 a lamembrana desde vesículas almacenadas bajo a sinápsis . (C) Cambios transcripcionalesmediados por la activación de CREB y otros factores de transcripción llevan a laexpresión de genes que incluyen c-Fcs, NK1, TrkB y Cox-2, para producir unreforzamiento de larga duración de la sinapsis. Tomado de Latremoliere & Woolf, 2009.Traducido al español.


Figura 3. Plasticidad funcional y estructural inducida por la enfermedad en los substratosdel dolor. Distintos niveles de plasticidad funcional dependiente de actividad. Lasmoléculas pueden volverse funcionalmente sensibilizadas (arriba), al transmisiónsináptica puede potenciarse por mecanismos pre-sinápticos (segúnda fila, flechca a laizquierda) o por plasticidad post-sináptica (flecha a la derecha), las células puedenresponder a los estímulos nocivos con aumento de la actividad y campos receptivosexpandidos después de la lesión (tercera fila) y la función de la red puede cambiar de talmanera que más conjuntos de células responden al estímulo nocivo, llevandocolectivamente a una mayor emisión espinal neta después de la lesión o inflamación(abajo). Tomado de Kuner, 2010. Traducido al español.

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incluyendo la protein kinasa activada por mitogeno (mitogen-activated protein kinase MAPK), protein kinasa C (PKC), proteinkinasa A (PKA), fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K), and Src. Esta cas-cada de eventos aumenta la excitabilidad de la segunda neurona yfacilita la transmisión de mensajes al cerebro

2. Desinhibición: bajo circunstancias normales, las interneuronasinhibitorias (azul) continúan liberando GABA y/o glicina (Gly) paradisminuir la excitabilidad de la neurona de la lamina I y modula latransmisión del dolor (tono inhibitorio). Sin embargo, esta inhibi-ción se puede perder, produciendo hiperalgesia. Adicionalmente ladesinhibición puede can activar a la fibras Aβ no nociceptivas a unirseal circuito de transmisión de dolor, de tal manera que los estímulosnormalmente inocuos ahora se transmiten como dolorosos. Esto ocu-rre en parte por la desinhibición de PKCγ excitatorio expresado enlas interneuronas de la lámina II.

3. Activación de la microglia: la lesión de los nervios periféricos pro-mueven la liberación de ATP y de la queemokina fractalkine que esti-mula a las células microgliales. En particular la activación de receptorespurinérgicos P2-R, CX3CR1 y receptores Toll-like en la microglia (mo-rado) producen liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro(brain-derived neurotrophic factor BDNF), el cual, atreves de la acti-vación de receptores TrkB expresados por las neuronas de la lamina I,promueven excitabilidad y respuesta incrementada a estímulos doloroso

Figura 4. Adaptada al español de Bausban Allan I., Diana M. Bautista, GrégoryScherrer y David Julius(2).


y estímulos inocuos (hiperalgesia and alodinia). La activación de lamicroglia además libera citokinas tales como factor de necrosis tumoral(tumor necrosis factor α TNFα), interleukina-1β y 6 (IL-1β, IL-6), yotros factores que contribuyen a la sensibilización central.

PROCESOS BIOQUÍMICOS

La estimulación excitadora que realiza el glutamato sobre los receptorespostsinápticos en la medula espinal depende específicamente del tipode receptor estimulado. Este neurotransmisor no solamente actúa en losreceptores AMPA (2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl) propanoicacid) y Kainato (ionotrópicos) sino también en los mGLU (metabotrópico),que se acoplan con proteínas G para finalmente potenciar los efectos delos primeros y producir hiperalgesia, un aumento de la sensación anteestímulos dolorosos (Jones & Sorkin, 2003).

También se ha evidenciado la liberación de taquicininas y sustancia Pdesde las terminales nerviosas periféricas a la medula espinal a nivelcentral, con dos puntos de acción principal: el primero postsináptico, enel cual se estimulan los receptores NK-1 y se facilita la transmisión de losimpulsos y la sensibilización y el segundo presináptico en el cual pro-mueven la liberación de glutamato. (Jones & Sorkin, 2003).

Los receptores de tipo NMDA no están activados bajo condiciones nor-males ni se involucran activamente en la transmisión normal de los estí-mulos dolorosos, pero cuando los procesos de lesión tisular generanpotenciales de alta frecuencia y una vez que la despolarización neuronalse prolonga, se facilita la liberación del bloqueo de Mg++ y permite que elglutamato, junto con su co-agonista glicina estimule dichos receptores yentre el calcio a la célula. Las neuronas pueden sufrir entonces cambiosa largo plazo relacionados con proteínas G y la transcripción del gen c-fos, causando efectos de potenciación a largo plazo y dolor “patológico”(Kock & Lavanhomme, 2007).

Algunos sistemas de kinasas se han asociado a cambios bioquímicos rela-cionados con la sensibilización de neuronas del asta dorsal de la médulaespinal en los procesos dolorosos. Por un lado, la entrada de calcio pue-de formar complejos de calmodulina que finalmente activaran laCalmodulina kinasa II, a su vez fosforilan los receptores AMPA y en al-gún grado a los NMDA, con ello aumentan la entrada de iones cada vezque se estimulen dichos receptores.

Procesos similares de fosforilación por calcio intracelular aumentado tam-bién ocurren con los receptores NMDA por parte de kinasas como la PKA

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(Proteína kinasa A) y la PKC (Proteína kinasa C). Así mismo, el bloqueode la activación de la PKG por el GMPc ejerce efectos antihiperalgésicos(más que analgésicos) (Jones & Sorkin, 2003). Otros efectos están media-dos por kinasas Activadas por Señales Extracelulares (ERK) que tambiénproducen reclutamiento de receptores AMPA y una disminución de lascorrientes de ión potasio para aumentar la excitabilidad de membrana(Latremoliere,Woolf, 2009).

El calcio también puede activar la enzima fosfolipasa A2, a partir de lacual se producen eicosanoides del ácido araquidónico. Se ha demostradola expresión activa de COX-2 en las láminas I y II, con una inducciónprobablemente facilitada por la inflamación periférica, y subsecuentementela producción espinal de sustancias como PGE2 y PGD2 que se asociancon la presencia de alodinia (Goppelt-Struebe & Beiche, 1997).

Puesto que el aumento de calcio intracelular se puede producir tambiénpor receptores distintos a los NMDA y que los efectos del ion en si mismoson los que finalmente producen cambios a largo plazo se ha postuladoeste hecho como fundamental en la generación de este tipo de plastici-dad neuronal a nivel central.

Es evidente que los efectos de los receptores NMDA a nivel espinalson indispensables para la hipersensibilidad persistente en la me-dula espinal. Además, este tipo de receptor ha sido ampliamente aso-ciado con potenciación a largo plazo, un fenómeno descubierto enla generación de memoria en el hipocampo (Liu, Sun, Gao, Zhao, &Zhang, 2004).

CAMBIOS EN ESTADOS PATOLÓGICOS:

Para concretar un poco los diferentes procesos de la sensibilización cen-tral se podrían resumir así:

1. Potenciación liberación presináptica.

2. Excitabilidad postsináptica.

3. Aumento en comunicación sinapsis-núcleo y transcripcióngenética.

4. Liberación de neuromoduladores desde microglia y astrocitos.

5. Aumento en impulsos nociceptivos en el cerebro.

6. Supresión de mecanismos inhibitorios (Kuner 2010).


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS EN LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

La sensibilización central es un proceso que modifica la percepción y el pro-cesamiento de los estímulos dolorosos periféricos, desacoplando la relaciónentre la intensidad, duración y presencia del estímulo periférico, distinto aldolor nociceptivo agudo; al no asociarse necesariamente con un proceso dedaño tisular en la periferia se convierte en una ilusión sensorial, lo cual esextraño para los pacientes y para algunos médicos (Latremoliere, 2009).

Los procesos de plasticidad neuronal y las modificaciones a nivelsináptico producen umbrales disminuidos para la activación neuronal,aumento de los potenciales de acción por estímulo y expansión del cam-po receptivo (Jones T.L, 2003). Clínicamente, la consecuencia más lógicaes que al disminuir el umbral para los estímulos dolorosos, la percepciónde los mismos se hace con mayor intensidad (hiperalgesia), aquellos queno provocaban dolor ahora lo hacen (alodinia), la suma temporal de lospotenciales puede prolongar el dolor más allá del estímulo, hiperpatíaen algunos casos o simplemente mencionado conceptualmente por va-rios autores como “afterpain”. Adicionalmente, el reclutamiento de si-napsis y la transmisión de dolor por fibras de tipo A generan la percepciónde dolor en una zona mayor a la que realmente sufrió lesión (expansióndel campo receptivo). Esta última incluye fibras mielinizadas Aβ de bajoumbral que en consecuencia empiezan a transmitir dolor, dando lugar ala hiperalgesia secundaria (Latremoliere, 2009).

La sensibilización central involucra procesos intracelulares que tienenuna mayor duración, haciendo que el dolor y el estado hiperalgésico seprolonguen y promuevan estados de dolor crónico. De hecho, se cree quelos estados de dolor crónico son inherentes a la existencia de la misma.No obstante, algunas horas luego de la lesión tisular hay alteración de latranscripción génica en la médula, lo que aumenta la liberación y acciónde neurotranmisores excitatorios, incluyendo la inducción central deCOX-2 (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006).

Aunque los procesos de dolor persistente presentan sensibilización cen-tral, ésta no pertenece solamente a estados de dolor crónico sino que esun proceso que inicia en la etapa aguda, lo que le da especial importan-cia al adecuado manejo del dolor agudo como una forma importante deprevenir la cronificación del dolor.

REVERSIBILIDAD DE LOS EVENTOS

En relación con los numerosos procesos de dolor crónico, en los cuales eldolor no se presenta como un mecanismo de defensa del organismo sino

48 LIBRO DOLOR 2011

más bien como una entidad patológica, surge el interrogante de si loseventos descritos de la sensibilización central son reversibles o si por elcontrario los cambios producidos y los efectos nucleares no puedan sermodificados. La respuesta es compleja.

Primero, la alteración en la transcripción génica resulta en producciónde ARN mensajero (ARNm) y la síntesis de proteínas, entre ellas recepto-res de membrana. Estos cambios tienen una duración considerable y siem-pre y cuando el estímulo continúe, la transcripción así lo hará también.Una vez el estímulo desaparezca, se entiende que hay una vida media delos cambios producidos y eventualmente las neuronas volverán a suscondiciones de base, retornando el umbral a su valor normal y eliminan-do las reacciones anormales (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006).

Segundo, no todos los dolores que presentan sensibilización central pre-sentan dolor crónico e incluso no todos los dolores crónicos permanecenindefinidamente, lo que demuestra que algunos procesos tienen un ca-rácter reversible. Además, existe evidencia de que la ketamina puede re-ducir el dolor espontáneo y las regiones de alodinia en pacientes quesufren de dolor neuropático periférico (Felsby, Nielsen, Arendt-Nielsen,& Jensen, 1995).

En contraste, en los casos de lesión nerviosa en los que el contacto con elnociceptor no es restablecido se produce una pérdida de dicha neuronay la transmisión permanece alterada; se han producido cambios asocia-dos a la persistencia del dolor y a la sensibilización central que puedenser irreversibles. Además, se puede ver pérdida neuronal por apoptosisde neuronas centrales, desde la medula hasta la corteza, proceso que in-cluye interneuronas inhibitorias, que influyen finalmente en las caracte-rísticas clínicas descritas (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006). Muchos de losdolores tendrán un cierto carácter de irreversibilidad dado que lasneuronas que se pierden no son recuperables.

PREDICCIÓN DE DOLOR CRÓNICO

A pesar del amplio conocimiento generado en los últimos años con res-pecto a los procesos celulares y moleculares asociados al dolor y a lasensibilización central, no es posible predecir con certeza que pacientessufrirán dolor crónico después de un dolor agudo, lo que hace que undolor sea de difícil manejo y si un dolor crónico pueda ser particular-mente predicho como que se logrará éxito en su tratamiento.

En cuanto al dolor postoperatorio persistente, se han propuesto múlti-ples factores de riesgo asociados. Entre ellos, la presencia de dolor de


elevada intensidad en el postoperatorio agudo, el compromiso de ner-vios en el abordaje quirúrgico y la amplitud del abordaje (Laparoscópicovs. Abierto) (Kock & Lavanhomme, 2007). Estos ejemplos muestran quemientras mayor activación del sistema doloroso esté en curso hay mayorprobabilidad de generar los cambios descritos anteriormente y generarun dolor anormalmente persistente.

Patologías como el dolor craneofacial muestran clara evidencia de la pre-sencia de sensibilización central, que si bien se menciona que puedehacer parte del proceso normal de curación de la lesión, cuando persistemás allá de ésta, pasa a ser la enfermedad en sí misma (Claude et al,2010).

Una de las grandes diferencias con la sensibilización periférica es queesta última si requiere de la presencia de un proceso patológico periféri-co para su mantenimiento. Usualmente ese proceso involucra mecanis-mos inflamatorios que perpetuán el aumento de las respuesta a losestímulos, aclarando que siempre dependerá de las presencia de losmismos.

CONCLUSIÓN

El objetivo final de la investigación en la fisiopatología del dolor es bus-car el manejo adecuado de las diferentes patologías en las cuales haysensibilización central; es así como se ha demostrado evidencia en variosestudios que sustancias con función antagonista de los receptores NMDA,como la ketamina, son eficaces en el manejo del dolor neuropático comoel dolor de miembro fantasma y la neuralgia postherpética (Felsby, Nielsen,Arendt-Nielsen, & Jensen, 1995). Por otro lado, el gabapentin, por mediode la potenciación del GABA endógeno y la activación de canales NMDAen neuronas inhibitorias ha mostrado cierto resultado en condiciones deinflamación crónica o lesión nerviosa (Jones & Sorkin, 2003).

Existen a nivel presináptico y postsináptico una serie de canales de cal-cio sensibles a voltaje que al ser activados tienen efectos hiperalgésicos.No obstante, son activados selectivamente y están involucrados en dis-tintos tipos de dolor, como se ve en los modelos de capsaicina y formalina,en los cuales el diltiazem y el nifedipino participan como bloqueadoresselectivos (Jones & Sorkin, 2003 (Latremoliere, 2009) (Jones & Sorkin,2003).

Los procesos bioquímicos y de plasticidad neuronal que subyacen a lasensibilización central han sido estudiados desde hace más de dos déca-das. Existen procesos reversibles o irreversibles y por otro lado también

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procesos que son dependientes de transcripción o independientes de lamisma, lo que finalmente se relaciona con la duración de la nocicepcióny el grado de sensibilización.

Muchas patologías se relacionan con la presencia de sensibilización cen-tral, tales como el dolor postoperatorio persistente, la fibromialgia, eldolor de miembro fantasma y la neuralgia postherpética.

Se ha demostrado que la sensibilización central se inicia en la etapa agu-da y que los cambios producidos pueden ser hasta cierto punto reversibles,debe insistirse constantemente a los profesionales de la salud que sonresponsables del manejo del dolor de sus pacientes a realizar una evalua-ción completa y adecuada del dolor y disminuir la incidencia de dolorcrónico con un manejo agresivo y multimodal del dolor agudo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Agostini S, Eutamene H, Cartier C, Broccardo M, Improta G, Houdeau E. yotros. (2010). Evidence of central and peripheral sensitization in a rat modelof narcotic bowel-like syndrome. Gastroenterology 2010;139:553-563.

2. Bausban Allan I, Diana M, Bautista Grégory Scherrer y David Julius. Cellularand Molecular Mechanisms of Pain, Cell 2009;139:267-284.

3. Claude et al. Central Sensitization in the Trigeminal Nucleus CaudalisProduced by a Conjugate of Substance P and the A Subunit of CholeraToxin. The Journal of Pain, 2010;11(9):838-846.

4. Crockett A, Panickar A. Role of the sympathetic nervous system in pain.Anaesthesia and intensive care medicine, 2010;12:2.

5. Felsby S, Nielsen J, Arendt-Nielsen L, & Jensen T. N M D A receptor blocka-de in chronic neuropathic pain: a comparison of ketamine and magnesiumchloride. Pain, 1995;283-291.

6. Goppelt-Struebe M, & Beiche F. Cyclooxygenase-2 in the spinal cord: loca-lization and regulation after a peripheral inflammatory stimulus. Adv ExpMed Biol 1997;433:213-216.

7. Jones T, & Sorkin S. Basic Neurochemistry of Central Sensitization. Semi-nars in Pain Medicine 2003;1(3).

8. Joshi GP, Ogunnaike BO. Consequences of Inadequate Postoperative PainRelief and Chronic Persistent Postoperative Pain. Anesthesiology Clin NAm 2005;23:21-36.

9. Kehlet H, Jensen TS, Woolf C. Persistent postsurgical pain: risk factorsand prevention. Lancet 2006;367:1618-1625.


10. Kock & Lavanhomme. Clinical role of NMDA receptor antagonists for thetreatment of postoperative pain. Best Practice & Research ClinicalAnaesthesiology 2007;21(1):85-98.

11. Kuner Rohini, Central mechanisms of pathological pain, nature medicine2010;16(11):1258-1266.

12. Latremoliere, Woolf C. Central Sensitization: A Generator of Pain Hyper-sensitivity by Central Neural Plasticity. The Journal of Pain 2009;10(9):895-926.

13. Li J, Simone D, Larson A. Windup leads to characteristics of central sensiti-zation. Pain 1999;79:75-82.

14. Liu L, Sun S, Gao Y, Zhao Z, Zhang Y. NMDA receptors in the anteriorcingulate cortex mediate pain-related aversion. Experimental Neurology2004;189:413-421.

15. Nielsen LA, Henriksson KG. Pathophysiological mechanisms in chronicmusculoskeletal pain (fibromyalgia): the role of central and peripheralsensitization and pain disinhibition. Best Practice & Research ClinicalRheumatology 2007;21(3):465-480.

16. Van-Wilgen C, Keizer D. The Sensitization Model to Explain How ChronicPain Exists Without Tissue Damage. Pain Management Nursing 2010;1-6.

17. Woolf C, Salter M. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science2000;288:1765-1769.

18. Wylde et al. Persistent pain after joint replacement: Prevalence, sensoryqualities, and postoperative determinants. Pain 2011;152:566-572.

19. Yunus M. Role of central sensitization in symptoms beyond muscle pain,and the evaluation of a patient with widespread pain. Best Practice &Research Clinical Rheumatology 2007;21(3):481-497.

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ConclusionesSensibilización Periférica y CentralPATRICIA GÓMEZ

Gracias al apoyo de la ciencias básicas como la biología molecular, lagenética y la medicina basada en la evidencia, el desarrollo en el conoci-miento de los mecanismos básicos en el dolor, tanto agudo como crónicoha vivido un adelanto tan grande que ha hecho que el manejo del dolorde nuestros pacientes sea más efectivo. La brecha entre las ciencias bási-cas y la clínica cada vez se cierra más, contribuyendo a un mejor diagnós-tico y tratamiento de los pacientes con dolor.

El conocimiento de toda la secuencia del genoma humano ha permitidopredecir, clonar y caracterizar canales iónicos y sus subunidades y laspruebas moleculares permiten definir patrones de expresión y alteracio-nes transcripcionales en diferentes enfermedades. La manipulacióngenética permite probar el papel de los genes candidatos para hacer unainterferencia en la translación de RNA, permitiendo hacer experimentosen estudios con ratones transgénicos.

Otra posible aplicación de la biología molecular es el control del dolorpor medio de la transferencia génica. La terapia génica puede corregirdefectos genéticos mediante la reposición o sustitución del gen defec-tuoso por una copia funcional nueva.

En un futuro próximo es posible que la terapia génica basada en secuen-cias de sentido opuesto o la inserción de material genético en las neuronasde la médula espinal por medio de vectores víricos, empiecen a tener

UNA APLICACIÓN CLÍNICA

Conocer las moléculas, neurotrasmisores, receptores y cambios de plasti-cidad que suceden el dolor inflamatorio y neurogénico así como el meca-nismo específico para las diferentes patologías y síndromes dolorososhace que su enfoque y manejo sea más objetivo.

Las grandes diferencias entre el dolor agudo y crónico enfatizan el hechode que el dolor no es generado por un sistema de cableado rígido, inmuta-ble; por el contrario, el descubrimiento de la gran plasticidad del sistemanervioso es la base de estudios bioquímicos moleculares y neuroanatómicos.

CONCLUSIONES SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA Y CENTRAL Patricia Gómez

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Esta nueva información ha identificado una gran variedad de potencia-les terapéuticos para el tratamiento del dolor y la valoración de medica-mentos antiguos que se han vuelto a utilizar como sucede con la Ketamina.

La ciencia del dolor nos provee una oportunidad de hacer una aproxi-mación al dolor basados en el mecanismo de su producción con el obje-tivo de reforzar el sistema inhibitorio o inhibir la hiperactividad de larespuesta nociceptiva.

Se sabe que al reducir la acción de los nociceptores o bloquearlos antesde que su impulso llegue al sistema nervioso central, se puede atenuar oaliviar el complejo sistema sensorial y las consecuencias emocionales. Espor esto que el bloqueo de canales de sodio con anestésicos locales enlos pacientes quirúrgicos es quizás el mecanismo más eficiente para inhi-bir la transmisión de los impulsos nociceptivos. Otro ejemplo, lo consti-tuye la inhibición de la síntesis o acumulación de los factoresinflamatorios como sucede con los antinflamatorios no esteroideos.

El impacto del conocimiento en la fisiopatología del dolor ha hecho quese esté pensando en una propuesta para clasificar los fármacos según elmecanismo del dolor de tal manera que el dolor nociceptivo puede sertratado así:

1. Reduciendo la inflamación como sucede con los AINEs,

2. Bloqueo de la actividad de las fibras nerviosas (bloqueadores de ca-nales iónicos) o utilizando agentes que actúen en los receptores delas fibras C (ej: capsaicina).

3. En caso de sensibilización central, debe ser tratado conanticonvulsivantes, anestésicos locales o antagonistas NMDA.

4. Los antidepresivos actúan en el sistema modulador descendente ytambién se unen a canales de sodio.

Otra clasificación interesante, está basada en las moléculas blanco o dia-na. Costigan y Woolf han clasificado los analgésicos de la siguiente manera:

1. Los que modulan la sensibilización periférica que actúan en losreceptores de canal transitorios TRPV1 como la capsaicina, que blo-queen canales de sodio tetradoxina resistentes,, factores de crecimien-to nervioso bradicinina o serotonina.

2. Algunos moduladores de las descargas ectópicas son bloqueadoresde canales de sodio (carbamazepina, lamotrigine, mexiletine olidocaína) o activadores de canales de potasio.


3. Medicamentos que disminuyan la actividad simpática comofentolamina, guanestidina.

4. Moduladores de la sensibilización central que son principalmenteinhibidores NMDA, antagonitas COX2

5. otros en experimentación como inhibidores de cinasas.

6. Finalmente, los medicamentos que modulan la vía inhibitoria y excitatoriacomo opioides, gabapentinoides, clonidina, antidepresivos triciclicosagonistas GABA, agonistas canabinoides CB2, tramadol, tapentadol.

Aunque hay condiciones comunes en los pacientes en las vías de lanocicepción, cada individuo responde en forma individual frente al dolorcomo resultado de las diferencias genéticas y ambientales. Esta variabili-dad en la percepción del dolor y en su respuesta puede llevar a malasinterpretaciones en los síntomas individuales de los pacientes. Tener encuenta la heterogeneidad en la respuesta al dolor conducirá a un mejortratamiento de los pacientes, terreno que compete al estudio de lafarmacogenética y farmacogenómica, los cuales cada vez arrojan más co-nocimiento a cerca de la individualidad en la respuesta farmacológicade nuestros pacientes.

Para finalizar, es importante resaltar que es deber de los profesionales dela salud conocer más acerca de los mecanismos del dolor y los posiblessitios blanco para lograr bloquear en forma temprana y efectiva lanocicepción y su respuesta inflamatoria para prevenir la sensibilizaciónperiférica y central y posible plasticidad irreversible que termina en cam-bios funcionales y estructurales a largo plazo con la temida cronificacióndel dolor. Debemos tratar entonces el dolor agudo en forma agresiva ymultimodal, teniendo en cuenta los diferentes mecanismos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ver bibliografía de sensibilización periférica y central

2. Beaulieu Pierre, Lussier David, Porreca F., Dickenson A. Pharmacologyof Pain, International Associatio for the study of Pain, 2010

3. Stein Cristoph, Analgesia, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007

CONCLUSIONES SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA Y CENTRAL Patricia Gómez

57TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDESJORGE DAZA BARRIGA

TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES

JORGE DAZA BARRIGA

Uno de los enigmas en el manejo del dolor es conocer su etología; ello segeneró en la medida en que se fue disponiendo de técnicas operativas,de imágenes diagnósticas y, obviamente, de la falta de visión en el mane-jo integral del paciente, que supeditaba el diagnóstico al alivio del do-lor, generando con ello conductas erróneas y que posponían un derechofundamental del enfermo: no padecer dolor. Esto muy probablemente sepropició desde el año 1921 cuando sir Zachary Cope, en su obra Diagnós-tico Temprano del Abdomen Agudo, proscribía el uso de analgesia –morfina fundamentalmente– en los pacientes con dolor abdominalporque al lograr este propósito se oscurecían los signos y los síntomas deuna catástrofe abdominal en curso; hasta hoy esa conducta en el manejodel dolor agudo sigue constituyéndose en una barrera indestructible paraalcanzar estándares de calidad en el manejo de los pacientes de dolor, ymuy especialmente en el dolor agudo.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha promovido la escaleraanalgésica para el manejo del dolor. Esta consta de tres escalones que seinician con los analgésicos comunes (acetaminofén y AINES) como pri-mera conducta para el dolor leve. Si con estos medicamentos no haymejoría (aun a pesar de agregar coadyuvantes como los tricíclicos oanticonvulsivantes) se puede pasar al segundo escalón que se componede opioides débiles como codeína, hidrocodona o tramadol (a pesar deser este un opioide atípico con efectos no solo sobre receptores mu sinotambién sobre canales de sodio y sobre la recaptación de serotonina ynoradrenalina a semejanza de los antidepresivos duales [Close, 2005])que en caso de fallar permiten llegar al tercer escalón donde se encuen-tran los opioides fuertes como morfina, hidromorfona, oxicodona ometadona. Esta estrategia, sumamente útil en el manejo del dolor crónicopor cáncer, ha sido reevaluada recientemente, especialmente en el áreade la medicina de emergencias, proponiendo un “ascensor analgésico”que permita empezar en el escalón correspondiente al dolor del enfermo.Así, un paciente con dolor leve (escala análogo visual menor o igual a 3)podría iniciar en el primer escalón mientras que un paciente con dolorsevero debería empezar directamente en el tercer escalón sin tener quepasar por la predecible falla de los otros dos. Esto significa que un


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paciente politraumatizado, con cólico nefrítico o un quemado deberíanrecibir inmediatamente opioides fuertes como la morfina.

Debido a que los opioides no tienen efecto techo y, por ende, a mayordosis mayor control del dolor, no hay un protocolo estandarizado deformular la morfina o sus derivados. Por lo tanto, la titulación de ladosis es la forma adecuada de hacer el manejo de los pacientes condolor agudo.

¿Cuál es la meta terapéutica para aliviar el dolor?; usualmente se debealcanzar entre el 30% y el 50% para aliviar el dolor, por ello a lospacientes con dolor severo se les aplica una dosis intravenosa de 2 a 3mgs de morfina (en bolo y nunca diluida en goteo como suele hacersepor temor de las enfermeras). Si evaluamos el dolor en cinco a seisminutos y no se ha alcanzado una reducción de 10 a 7/10, se adminis-tra la misma dosis de morfina; con este esquema es muy improbableque se exponga el paciente a dosis tóxicas del opioide: como reglageneral no se debe sobrepasar los 20 mg de dosis total de morfina; conel fin de “ahorrar” opioides frecuentemente se coadministra otro me-dicamento analgésico que obre por una vía diferente tal y como elacetaminofén o los AINES. Se debe disponer de naloxona para rever-tir los efectos deletéreos como la depresión respiratoria si llegamos asobrepasar los efectos tóxicos con los 20 mg de morfina de dosis total.

Se debe haber resuelto el dolor y, obviamente, alcanzado la claridaddiagnóstica. Se debe definir si se continúa con este medicamento para elmanejo hospitalario o ambulatorio, con su medicamento de elección, te-niendo en cuenta la equipotencia analgésica de otros opioides según latabla 1:

Tabla 1. Equivalencia de 1 mg de morfina

Medicamento Dosis parenteral Dosis oralMorfina 1 mg Morfina 1 mg Morfina 3 mgMorfina 1 mg Meperidina 10 mg Meperidina 300 mgMorfina 1 mg Hidromorfona 0,15 mg Hidromorfona 0,8 mgMorfina 1 mg Hidrocodona 1,5 mg Hidrocodona 3 mgMorfina 1 mg Codeína 12 mg Codeína 25 mgMorfina 1 mg Oxicodona 1,5 mg Oxicodona 3 mgMorfina 1 mg Fentanilo 0,01 mg

Innes G. Emer Med Clin NA 2005;23:433-465.


El bolo inicial de morfina es de 0,1-0,15 mg/kg; la mayoría de médicos sesienten renuentes a administrar una dosis de 6-8 mg, mientras que sí sesienten tranquilos con una dosis de 1-1,5 mg de hidromorfona; la seguri-dad y tolerabilidad de la hidromorfona y la morfina son similares, peroel control del dolor parece ser ligeramente mejor con hidromorfona, aun-que solamente en aquellos pacientes con una línea de base de 10/10 dela escala análogo-visual. En pacientes con escala análogo-visual menorde 10 pero mayor de 6, el control del dolor con ambos medicamentos fuesimilar.

En pacientes con dolor por cáncer agudizado se hace necesario en oca-siones el uso de opioides más potentes que la morfina; en estos casos losmedicamentos más utilizados son la hidromorfona, la meperidina y elfentanilo. Lamentablemente, a pesar de que la toxicidad de la meperidinaes mayor por acumulación de su metabolito activo, la normeperidina, yque las guías de la ICSI (2006) contraindican su uso en urgencias, lamayoría de médicos se sienten más confiados con su uso que con la mor-fina o la hidromorfona.

Opioides como la metadona o la oxicodona raramente son utilizados en lamedicina de emergencias, básicamente porque el cálculo de la dosisequianalgésica y el control de la administración a largo plazo no es delresorte de la especialidad. Por lo tanto, la mayoría de pacientes que sondados de alta de los servicios de urgencias con opioides fuertes salen acasa tomando opioides de corta acción como morfina o hidromorfona oral.

La meperidina tiene un tiempo de acción más corto que la morfina y sinningún beneficio adicional, con los mismos efectos colaterales, inclu-yendo al broncoespasmo, al aumento de presión en la vía biliar y a que seconvierte en normeperdina con efectos proconvulsivantes en pacientesnefrópatas y con interacciones fatales con otros medicamentes (inhibidoresMAO y recaptación de serotonina); por ello no es recomendable su uso, yeste debe ser considerado como mala práctica clínica.

Las evaluaciones del dolor en la escala análogo-visual, con un puntajemenor a seis, deben manejar de acuerdo a la etiología del dolor, y conopioides “débiles”, entre ellos la codeína o la hidrocodona; la codeína ohidrocodona no es superior al ibuprofeno en el manejo, por ejemplo, dedolor somático o muscular; en aquellos dolores en donde no hay proce-sos inflamatorios muy probablemente los opioides débiles tengan un mejorescenario para el manejo del dolor.

El tramadol constituye otra herramienta terapéutica disponible en los ser-vicios de urgencias. Sintetizado en Alemania en 1970 como análogo sinté-

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tico de la codeína, su metabolito hepático M1 (O-desmetiltramadol) es elque explica en un alto porcentaje sus efectos terapéuticos. Esta moléculaha originado en los últimos años gran variedad de controversias relaciona-das con su mecanismo de acción que sugiere que no se trata de un opioidedébil, y por su potencia analgésica al compararse con analgésicos opioidesde primera línea. Se conoce al tramadol como analgésico sintético opioideatípico y es clasificado por la OMS como el analgésico de segunda línea enla escalera analgésica. Estas indicaciones en dolor crónico se hanextrapolado al paciente con dolor agudo en urgencias, constituyéndosecomo opción alternativa antes del uso de opioides típicos; no sólo hay unefecto agonista sobre los receptores mu, sino otra serie de efectos molecularesque explicarían el efecto analgésico diferente a su acción agónica mu, queobviamente no revierte con el uso de la naloxona. Cuando se compara conel placebo, su efecto analgésico es mejor con un NNT de 2-6 siempre que secombine con acetaminofén. De hecho, las mejores evidencias de la utili-dad del tramadol para el paciente en urgencias sugieren que debe ser usa-do en combinación con acetaminofén y no solo. Cuando se compara conlos AINES su efecto terapéutico es similar aunque con un mayor númerode efectos adversos tales como náuseas y emesis. El tramadol en casos dedolor severo es menos efectivo que la morfina debido a su pobre afinidadpor los receptores mu.

El tramadol y su uso en el dolor agudo. Las razones para usarlo son:

1. No libera histamina como la morfina, lo que disminuye eventos ad-versos como prurito y rash sobre el sitio de inyección.

2. Menor incidencia de abuso y tolerancia respecto a los opioidesclásicos.

3. Buena biodisponibilidad y absorción por vía oral.

4. Efecto terapéutico en el dolor donde medie el fenómeno de sensibi-lización periférica.

El tramadol es un medicamento útil como segunda línea en el manejodel dolor agudo, especialmente en el manejo del dolor neuropático y elsomático visceral no inflamatorio. Claramente son mejores las presenta-ciones combinadas con acetaminofén y deben preferirse a la administra-ción aislada del medicamento.

La Comisión mixta (JC) de estándares de calidad lo incorporó en el año2001 para el manejo del dolor en un proceso de acreditación, para estimu-lar el mejoramiento continuo en la calidad y en el control del dolor en losEstados Unidos (Dahl & Gordon, 2002). Simultáneamente, una serie de


reuniones nacionales de consenso dirigidas por el Instituto Nacional deSalud impulsaron el desarrollo de un conjunto de objetivos nacionales deseguridad en el manejo de los pacientes. Entre estos objetivos está el deuna mayor atención a una mejor comunicación entre los cuidadores y se-guridad con los medicamentos, incluyendo el uso de los opiáceos. La JCde los estándares de gestión de medicación propone que los pedidos de lamedicación se escriban y transcriban claramente, con precisión, y que loshospitales sean los responsables de tomar medidas para reducir los poten-ciales errores o la mala interpretación. Elemento importante del cumpli-miento de estos estándares. Se debe tener un diagnóstico documentado,una condición y una indicación para utilizar cada medicación ordenada,en la que se destaque la necesidad de una clara comprensión y comunica-ción entre el personal (Comisión conjunta, 2007). Un ejemplo de este tipode orden es: “un comprimido de 5 mg de oxicodona por vía oral (PO) paraun dolor menor o igual al 4 de la escala análogo-visual de 0 a 10 (0-10),dos comprimidos de oxicodona 5 mg vo para el dolor de 5 a 7/10; 2 mg demorfina por vía intravenosa (IV) para el dolor 7-8/10; 4 mg IV de morfinapara el dolor de superior a 8/10”. Lamentablemente, este enfoque se vin-culó a mayores tasas de eventos adversos. Aunque las guías de prácticarecomiendan que la elección de los analgésicos se base en la intensidaddel dolor, la ruta y la cantidad de medicamento siempre deben serindividualizadas. La incidencia de episodios de sedación excesiva deopiáceos por días de hospitalización aumentó de un 11 a un 24,5 des-pués de la aplicación de un algoritmo numérico para calificar la canti-dad de la medicación de acuerdo con la escala de intensidad del dolor,en la forma prescrita. Usualmente se presentan confusiones en la formade prescribir los analgésicos opioides para las enfermeras, a través de unaorden de analgésicos por razón necesaria (PRN). La primera es la dosis aadministrar dentro de un rango; la segunda es el tiempo total durante elintervalo de la dosis máxima que se puede administrar; en otras palabras,¿qué dosis es segura, eficaz, y dentro de qué parámetros se ha estableci-do? Las consideraciones para la administración han sido previamentedescritas e incluyen características de los pacientes y de las drogas, comola exposición al fármaco antes por el paciente, las respuestas antes deanalgésicos, la edad, la función orgánica, el dolor, la severidad del doloranticipado y su duración, condiciones de comorbilidad y el uso conco-mitante de medicamentos.

El “intervalo de tiempo total” es un dilema descrito. Algunas enfermeraspueden creer que el intervalo de tiempo es definido por el momento dela primera dosis, mientras que otras enfermeras pueden interpretar elperíodo de tiempo que comienza en la dosis más reciente. Este último seconoce como el “material móvil”, intervalo de tiempo de reloj por el cual

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el intervalo de tiempo ordenado sirve como la limitación y el indicadorcentral, la dosis acumulativa máxima no debe superarse en cualquier blo-que del intervalo de tiempo solicitado.

El manejo del dolor agudo, incluyendo la administración y valoraciónde la gama de opioides, las órdenes de analgésicos y la monitorizaciónde los pacientes, es una responsabilidad de las enfermeras. La identifica-ción de las creencias que resultan en la administración de órdenes derango variable PRN. Asimismo, se podrán facilitar las recomendacionesnacionales sobre cómo construir las órdenes de manera amplia que mejo-rará la seguridad del paciente y los resultados en el tratamiento del do-lor. El propósito del presente estudio fue la opinión de enfermerosdocumento «de la aplicación adecuada de una orden de rango.

Aunque el uso de la gama PRN órdenes de analgésicos opiáceos ha sidouna estrategia familiar en el ámbito hospitalario, la seguridad de estapráctica ha sido recientemente cuestionada debido a las preocupacionessobre la claridad literal de las órdenes y la competencia de los prescriptoresy las enfermeras que administran los opiáceos. Las políticas y prácticasque construyen las órdenes de rango ligadas a una dosis específica o unaruta a una evaluación de la intensidad del dolor suscitan graves preocu-paciones sobre el daño potencial. Este estudio demuestra opiniones va-riables de las enfermeras y es probable que las prácticas relacionadas conla selección de una dosis dentro de un rango y sus decisiones sobre laforma de dosis de espacio dentro de un período de tiempo designado.Para las instituciones, los resultados de este estudio ponen de relieve laimportancia de realizar un examen multidisciplinario de las prácticascon el fin de establecer las necesidades de aumentar los esfuerzos paraeducar a los prescriptores en la forma de escribir las órdenes de rangoadecuado y a las enfermeras en la forma de ponerlas en práctica paraproporcionar una analgesia eficaz y segura. Un examen más detenido dela farmacocinética de los opioides puede proporcionar la lógica para de-sarrollar un nuevo paradigma de órdenes en rango que sean sustituidaspor las órdenes de valoración. La comprensión clara y la buena comuni-cación entre el personal que participa en el proceso de administraciónde medicamentos es esencial.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS OPIOIDES

Heroína

La heroína tiene de dos a cinco veces la potencia analgésica de la morfi-na, con efectos similares sobre el sistema nervioso central. La pureza dela heroína de la calle está entre 5% y 90%, y es generalmente inferior al


50%. La adulteración puede incluir noscapina, cafeína, procaína, azúca-res diversos, fenobarbital, metacualona, quinina y paracetamol en com-binación con la cafeína. La heroína es generalmente adquirida por “bolsa”(25 mg) o gramo y, por lo tanto, puede ser mezclada con otras drogas deabuso. La pureza y la adulteración pueden desempeñar un papel consi-derable en los resultados y complicaciones del uso de la heroína. La he-roína está disponible ya sea como sal de clorhidrato o una base. La formade sal clorhidrato normalmente es un polvo blanco o blanquecino y esaltamente soluble en agua, que permite la administración IV simple. Labase de la heroína es a menudo de color marrón o negro, y “la heroína dealquitrán negro” es una designación en referencia a una forma impuradisponible en los Estados Unidos. La base de la heroína es prácticamenteinsoluble en agua, y requiere de calefacción hasta que se licúa antes de laadministración IV. Este proceso consiste en calentar el polvo en una cu-chara o una tapa de la botella hasta que se disuelva, pasando por la he-roína a través de un filtro de cigarrillo o de algodón en una jeringa, yhervir el algodón o filtros para extraer la droga adicional. La heroína y elextracto filtrado se inyectan por vía subcutánea o IV (“piel de estallar”).Algunos usuarios de drogas pueden presentar una enfermedad aguda confiebre benigna: el síndrome de leucocitos después de una inyección IV.Esta condición se conoce como “fiebre del algodón”, y su etiología se haatribuido a la inyección de bacteriemia Enterobacter agglomerans, queha colonizado el algodón o los filtros de cigarrillos. La heroína tambiénse toma por vía intranasal (inhalar) y por la inhalación de vapores calen-tados. La inhalación de los vapores calentados se conoce como “chinoque sopla”, y consiste en la colocación de la heroína en una base depapel de aluminio, con calefacción desde abajo con una llama, y la inha-lación a través de una pajita. La biodisponibilidad de la heroína admi-nistrada por esta ruta es comparable con la de la heroína administradapor otras vías, y los efectos clínicos y toxicológicos son dosis dependien-tes. Fisiológicamente, los efectos de la heroína son idénticos a los descri-tos para la morfina. La vida media plasmática de la heroína es de cinco aquince minutos. La heroína es desacetilizada inicialmente en el hígadoy en el plasma y se excreta por vía renal como un conjugado, con peque-ñas cantidades de morfina, diamorfina y 6-MAM. La mayoría de sus efec-tos a largo plazo se deben a sus metabolitos 6-MAM y morfina. Lassobredosis de heroína fatales han sido reportadas con concentracionesde morfina en suero de 0,1 a 1,8 mg / mL. La lesión pulmonar aguda(edema pulmonar no cardiogénico) como complicación de una sobredosisde heroína fue descrita por William Osler durante la autopsia. La presen-tación y el curso clínico después de sobredosis de heroína no mortalesfueron descritos en 1953, y más tarde en una serie de casos e informes.Los pacientes con lesión pulmonar aguda pueden presentar la

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sintomatología al comienzo de su curso, dentro de dos horas de uso deheroína parenteral y hasta cuatro horas después del uso de heroínainhalada. Normalmente, el paciente en coma se despierta de un opiáceoya sea espontáneamente o después de un antagonista de los opiáceos, ydurante los siguientes minutos u horas se desarrolla hipoxemia yestertores pulmonares. El clásico esputo rosado, en ocasiones se observaen las vías respiratorias del paciente. La lesión pulmonar aguda se infor-mó en el 48% de los pacientes hospitalizados por sobredosis de heroínay se observó en 50% a 90% de los pacientes con sobredosis de heroína enlos exámenes post mortem, muchos de los cuales murieron en un ámbitoprehospitalario. Los estudios post mórtem en pacientes que sucumbie-ron a la heroína inducida, por la lesión pulmonar aguda, no mostraronpatología cardíaca grave. El mecanismo de lesión pulmonar aguda puedeser multifactorial e incluye la hipoxemia profunda; reacciones de hiper-sensibilidad; el depósito de complejos inmunes en la membrana capilaralveolar, inducida por la fuga capilar histamina; descarga simpáticaneurogénica, e irregularidades transitorias del bombeo linfático. Se haencontrado en algunos de estos pacientes una leucoencefalopatíaespongiforme progresiva, que se informó por primera vez desde los Paí-ses Bajos. Los síntomas iniciales incluyen pronunciada inquietud moto-ra (por ejemplo, la obligación de moverse), apatía, bradifrenia, trastornosdel discurso y ataxia cerebelosa. Después de dos a cuatro semanas algu-nos pacientes desarrollaron un rápido empeoramiento de los síntomascerebelosos (por ejemplo, la marcha de la perturbación). Presentaron re-flejos tendinosos profundos hiperactivos y se desarrollaron reflejos pato-lógicos con hemiplejia o tetraplejia hipertónica. Algunos pacientespresentaron temblor de la cabeza y los hombros, y otros desarrollaronsacudidas mioclónicas o movimientos coreoatetoides. En la mayoría delos casos los reflejos palmomentoneano, el de trompa y oculomandibularse hicieron evidentes. Los pacientes que no se deterioran se mantienenestables, con mejoría parcial posterior. Dentro de las próximas dos a cua-tro semanas algunos pacientes desarrollaron espasmos de estiramiento,sudoración profusa, fiebre central y ceguera. La parálisis espástica y laarreflexia, también estuvieron presentes. Algunos pacientes desarrolla-ron mutismo acinético. Todos los pacientes que progresaron a esta etapamurieron, la mayoría a causa de dificultades respiratorias. La tasa demortalidad fue del 25%. Los sobrevivientes se han estabilizado con undéficit grave o se muestra un discreto grado de mejoría. La toxicidad dela heroína puede estar asociada con anomalías de la conducción cardía-ca y arritmias, que pueden ser el resultado de las alteraciones metabólicasasociadas con la hipoxia, el efecto directo de la heroína o sus metabolitoso de adulteración. La quinina o la heroína adulterada se ha asociado conarritmias, ambliopía y trombocitopenia. Los pacientes expuestos a la he-


roína que ha sido adulterada con escopolamina pueden presentar unacrisis anticolinérgica aguda. La adicción a la cocaína y a la heroína pue-de causar una isquemia o infarto de miocardio significativos. Otros infor-mes incluyen como adulterantes talio, plomo, anfetaminas, cloroquina yestricnina.

Codeína

La codeína (metil morfina) está disponible como un ingrediente único yen combinación con aspirina o paracetamol. La codeína se absorbe rápi-damente por vía oral, produciendo un nivel plasmático máximo en unahora de una dosis terapéutica. El diez por ciento de la codeína semetaboliza a la morfina. Tanto la codeína como la morfina aparecen en laorina dentro de 24 a 72 horas; con la morfina sólo se detectaron en laorina en 96 horas. El efecto de la codeína en el SNC es similar, peromenos pronunciado que el de la morfina. Una dosis de fosfato de codeínaIV de 750 a 900 mg produce síntomas similares a los observados consobredosis de heroína aguda. La ingestión fatal con codeína sola es muyrara. La dosis letal estimada es de 800 mg de codeína, con una concentra-ción sérica de 0,14 a 4,8 mg / dl.

Fentanilo

El fentanilo es un opiáceo sintético con inicio de acción rápido y cortaduración de acción, y tiene una potencia cien veces mayor que la de lamorfina. Es altamente soluble en lípidos y tiene un volumen de distri-bución de entre 60 y 300 L. El uso de fentanilo legítimo se limita a laanestesia y sedación consciente, pero ha sido objeto de abusos en sumayoría por personal médico y paramédico, debido al acceso limitado.Puede ser 200 a 6000 veces más potente que la morfina. Los efectostóxicos pueden ser experimentados con cantidades muy pequeñas.Normalmente, los pacientes se presentan en estado de coma y apnea.En tales casos, los usuarios desprevenidos administran su dosis habi-tual de heroína, que contiene cantidades variables de subrepticiamen-te a analógico fentanilo ilícitas. Un número de muertes “relacionadascon la heroína” han sido atribuidas a estos agentes, secundarias a unamayor potencia en comparación con la heroína. La rápida inyección IVde determinados opioides de alta potencia (por ejemplo, fentanilo)puede dar lugar a la rigidez muscular aguda; principalmente afecta altronco, y puede afectar el movimiento de la pared torácica y exacerba lahipoventilación.

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El fentanilo está disponible como un parche, un sistema de administracióntransdérmica se establece como un depósito de drogas en las capas superio-res de la piel, donde está disponible para la absorción sistémica. Después deretirar el parche, la absorción del fármaco desde el embalse de fentanilocutáneo continúa y la vida media efectiva es de 17 horas, frente a 2 a 4 horasrelacionadas con la ruta IV. La disponibilidad de un sistema de entrega defentanilo transdérmico permite el acceso a un conjunto de personas cadavez mayor. Las mioclonías han sido descritas después de varios días de tra-tamiento por el sistema de fentanilo transdérmico. El mal uso y el abuso delos parches de fentanilo se han reportado en varias revisiones. La ingestión,la inhalación y la inyección IV del contenido transdérmico del parche defentanilo se han traducido en paro respiratorio y muerte.

Meperidina

La meperidina es un opiáceo sintético y es químicamente diferente de losopiáceos tradicionales. A pesar de considerarse que posee fuertes propie-dades analgésicas cuando se administra por vía parenteral, es menos de lamitad de eficaz si se administra por vía oral. Parece ser una droga comúnde abuso entre el personal médico, con pocos informes de envenenamien-to o muertes. La meperidina se metaboliza en el hígado, principalmentepor la N-desmetilación a normeperidina, su metabolito activo, con unapotencia, y el doble de propiedades neurotóxicas. La excreción es princi-palmente por vía renal en forma de metabolitos conjugados. La toxicidadde la meperidina y la normeperidina pueden detectarse en la orina o elsuero. Ésta se ha atribuido a la acumulación de normeperidina en pacien-tes con insuficiencia renal, pues tiene una vida media de eliminación de14 a 24 horas. Sin embargo, cuando la meperidina se utiliza en grandesdosis y con una frecuencia de intervalos de dosis, las convulsiones pue-den ocurrir en pacientes con insuficiencia renal normal. La meperidinatambién interactúa con los receptores de serotonina mediante el bloqueode la recaptación presináptica de serotonina. Una forma potencialmentemortal del síndrome de la serotonina puede ocurrir en pacientes coninhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y se trata con meperidina.La meperidina es el prototipo de una serie de homólogos que se utilizancomo sustitutos de la heroína. En un proceso para sintetizar un análogo dela meperidina, el 1-metil-4-fenil-propionoxipiperidina (MPPP), como unsustituto de la heroína, un laboratorio clandestino de droga introdujo in-advertidamente 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) porcalentamiento incorrecto de la mezcla sintética. Cuando el MPTP se intro-duce en el cuerpo, la monoamino oxidasa-B presente en las células glialesmetaboliza el MPTP a MPP, que destruye selectivamente células que con-


tienen dopamina en la sustancia negra, mediante la inhibición de lafosforilación oxidativa mitocondrial, dando lugar a una epidemia deparkinsonismo grave entre los consumidores de drogas por vía intravenosa(“adictos congelados”) a los pocos días de inyecciones repetidas.

Difenoxilato

El difenoxilato es estructuralmente similar a la meperidina, con la absor-ción limitada en el tracto GI, que contribuye a sus efectos locales fuertes,como el estreñimiento, y se utiliza en el tratamiento de la diarrea. Eldifenoxilato (2,5 mg) se ha formulado con 0,025 mg de sulfato de atropina(lomotil). Los signos y síntomas producto de la ingestión tóxica puedenser retardados, prolongados o recurrentes. Esto se relaciona con los efec-tos retardados de vaciado gástrico inherentes a opiáceos y anticolinérgicos,y más importante, la acumulación del metabolito hepático difenoxina,que es significativamente más potente que el opiáceo difenoxilato y po-see una vida media sérica más larga.

Metadona

La metadona es un opiáceo sintético utilizado en el tratamiento del do-lor crónico o de desintoxicación, mantenimiento o como un sustitutopara la adicción a opiáceos. La metadona se absorbe bien en el tractogastrointestinal, lo que resulta en la concentración plasmática máximade 2 a 4 horas, con un efecto máximo dentro de 2 horas. Tiene una vidamedia de 25 horas y puede ser tan largo como 52 horas durante el trata-miento de mantenimiento a largo plazo. La metadona y su metabolitoinactivo, N-desmetilado a pyrolidine, pueden ser detectados en orina oplasma. Sus efectos incluyen analgesia, euforia y depresión respiratoriay son comparables a los observados con dosis de análogos de la morfina.En una persona sin tolerancia, 40-50 mg de dosis pueden producir comay depresión respiratoria. El rápido aumento de dosis de metadona se haasociado con movimientos coreoatetoides que pueden ser debidos a unamayor liberación de dopamina del cuerpo estriado. Hay una posible aso-ciación entre los pacientes con dosis muy altas de metadona y la apari-ción de torsades de pointes, en particular en un entorno de factores deriesgo de disritmia adicionales (por ejemplo, hipopotasemia).

Buprenorfina

La buprenorfina es un opioide semisintético, altamente lipofílico, conactividad analgésica 25 a 50 veces más potente que la morfina. La

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buprenorfina sublingual se absorbe bien, con un 60% a 70% de labiodisponibilidad de la vía intravenosa. La buprenorfina se metabolizaprincipalmente en el hígado por el CYP3A4 desalquilado a un metabolitoactivo, norbuprenorfina. No hay relación directa de los efectos clínicosde la buprenorfina con las concentraciones plasmáticas.

La buprenorfina es un agonista parcial del receptor ì y un débil antago-nista de los receptores ê, con efectos de techo. Las relaciones dosis-efec-to, tanto en animales como en humanos, sugieren una meseta de efectosrespiratorios. La buprenorfina muestra una disociación muy lenta de losreceptores opioides y, en consecuencia, tiene una larga duración de ac-ción. Estas propiedades farmacológicas parecen ser de suma importanciaen cuanto a su seguridad para su uso en el tratamiento de sustitución,que confieren un bajo nivel de dependencia física, y los síntomas deabstinencia leve sobre el abandono después de la administración pro-longada. Aunque la depresión respiratoria puede prevenirse con la ad-ministración previa de la naloxona, la buprenorfina es débilmentecontrariada por la naloxona administrada después de ella. La buprenorfina8 a 16 mg/día ha sido utilizada en Francia como un tratamiento de man-tenimiento para pacientes dependientes de opiáceos desde 1996. En 2002,la buprenorfina fue aprobada por la Food and Drug Administration parael tratamiento de la adicción a opiáceos en las oficinas de los médicoscertificados. Una mezcla de buprenorfina y naloxona nombre, tambiénestá disponible, destinada a desalentar el uso IV. Al igual que con otrosopiáceos, la intoxicación con buprenorfina incluye coma, depresión res-piratoria y miosis. Varias muertes han sido asociadas con el mal uso debuprenorfina o coingesta de drogas psicotrópicas, y las benzodiacepinas.Sin embargo, la determinación forense de la función exacta de labuprenorfina en el proceso de la muerte parece difícil, porque puedehaber otros factores involucrados (y posiblemente desconocidos), inclui-dos la sustitución o el consumo concomitante de otras drogas. Por otraparte, se desconoce el mecanismo exacto de la interacción entre labuprenorfina y las benzodiacepinas. La función clínica de los medica-mentos que interactúan con el CYP3A4 y que pueden modificar la pro-ducción de norbuprenorfina, un metabolito activo con efectos depresoresde la respiración más potentes, aún es desconocida.

Propoxifeno

El propoxifeno está relacionado estructuralmente con la metadona, y latoxicidad se ha traducido en una morbilidad y mortalidad significativas.Está disponible solo o en combinación con aspirina. La administraciónoral es seguida por una rápida absorción, con niveles séricos máximos


que ocurren en una hora. La vida media plasmática de NP y la hepáticade su metabolito activo principal, norpropoxifeno, es de 6 a 12 horas yde 37 horas, respectivamente. El norpropoxifeno es también el principalmetabolito excretado en la orina y se cree que desempeña un papel en elcurso clínico prolongado después de una sobredosis. Los efectos promi-nentes cardiovasculares pueden presentarse con toxicidad al propoxifenoy se manifiestan por arritmias complejas y alteración de la contractilidada través del antagonismo del canal de sodio similar a la del tipo de losagentes antiarrítmicos de IA. El propoxifeno parece ser responsable tantodel daño a nivel de SNC (por ejemplo, depresión respiratoria y convul-siones) como de la toxicidad cardíaca (por ejemplo, la prolongación delQRS, inotropismo negativo y arritmias), mientras que el norpropoxifenosólo ha contribuido a la cardiotoxicidad. El curso clínico después deuna sobredosis puede ser grave y rápidamente progresivo, con arritmiascardíacas, colapso circulatorio, convulsiones y paro respiratorio desarro-llado dentro de una hora. La toxicidad al propoxifeno puede producirconvulsiones focales y generalizadas. La dosis tóxica mínima es de 10mg/kg y 20 mg/kg, que se considera potencialmente fatal, pero la toleran-cia se desarrolla con el uso crónico. Las dosis de 1000 a 2000 mg puedenser ingeridas o inyectadas con signos mínimos de intoxicación en quie-nes abusan crónicamente del propoxifeno y los adictos a la heroína. Losniveles en la sangre en casos de sobredosis mortales oscilan entre 0,1 y2,5 mg/dl.

Pentazocina

La pentazocina es un analgésico sintético, agonista y antagonista débilde la actividad de los receptores opiáceos. Los efectos fisiológicos de lapentazocina son similares a la morfina, y con un tercio de su potenciaanalgésica. Cuando se administra por vía oral, los niveles plasmáticos depentazocina máxima se alcanzan en una hora. La pentazocina es amplia-mente metabolizada en el hígado, con el compuesto original, y susmetabolitos son detectados en orina o plasma. La ansiedad, la disforia ylas alucinaciones pueden ser más comunes con pentazocina que con otrosderivados opiáceos. La pentazocina se asocia con un escenario bastanteespecífico de abuso parenteral cuando se utiliza en combinación con elantihistamínico tripelennamine. Esta combinación forma un productode la calle que, una vez solubilizado, se inyecta, y se utilizó anterior-mente como un sustituto de la heroína. La toxicidad aguda se presentacomo la típica intoxicación por opiáceos, así como disnea,hiperirritabilidad, hipertensión y convulsiones. En un esfuerzo por re-ducir el abuso IV de pentazocina, la preparación oral fue reformuladapara contener 0,5 mg de naloxona. Esta es inactiva cuando se toma por

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vía oral, y evita los síntomas de abstinencia. Sin embargo, cuando laadministración es parenteral, los efectos de pentazocina con la naloxonaprovocan síndrome de abstinencia en personas dependientes de opiáceos.Debido a la duración de acción de la pentazocina que excede de lanaloxona, la depresión respiratoria tardía puede ocurrir.

Tramadol

El tramadol es estructuralmente similar a la morfina y tiene mecanismostanto opioides como no opioides, responsables de sus efectos clínicos.Es un analgésico de acción central, con una moderada afinidad por losreceptores opioides ì. Sin embargo, el metabolito O-desmetil tramadolparece tener una mayor afinidad que el compuesto original por los mis-mos receptores. A dosis terapéuticas, el tramadol no parece producir de-presión respiratoria importante o tener importantes efectoscardiovasculares. La mayoría de los efectos analgésicos se atribuyen a laspropiedades no opioides de la droga. El tramadol puede ejercer su efectoanalgésico por bloqueo de la recaptación de las aminas biogénicas (porejemplo, la noradrenalina y la serotonina) en las sinapsis de las víasneurales descendentes, que inhiben las respuestas al dolor en la médulaespinal. Es posible desarrollar el síndrome serotoninérgico en pacientesque toman tramadol y al mismo tiempo medicamentos inhibidores de larecaptación de la serotonina. Las convulsiones pueden ocurrir durantela administración terapéutica.

Otros antagonistas opioides

Nalmefene

El nalmefene es eficaz para la inversión de los efectos inducidos poropioides sobre el SNC y puede ser administrado por vía oral o intravenosa.Su vida media y su dosis dependiente de la duración de la acción son decuatro a ocho horas tras la administración IV. La dosis inicial para adul-tos es de 0,5 mg para aquellos que no son dependientes de opiáceos y de0,1 mg para los sospechosos de tener dependencia a opioides. Si no hayuna respuesta incompleta o falta de respuesta, las dosis adicionales sepueden dar a intervalos de dos a cinco minutos. Nalmefene ha demostra-do seguridad y eficacia en la ingestión de la meperidina y la sedacióninducida por sobredosis de opiáceos en el departamento de emergencia.La principal ventaja sobre la naloxona es su duración, ya que posee unaacción antagónica considerablemente más prolongada, que se traduce enmenos complicaciones. La naltrexona, por su parte, es un potente anta-gonista puro de los opiáceos, de acción prolongada, que es muy eficaz


por vía oral. Su uso está limitado principalmente como tratamientoadyuvante para la desintoxicación de opiáceos. La naltrexona puede in-ducir un síndrome de abstinencia que dura hasta 72 horas.

COMPLICACIONES CON EL USO DE LOS OPIOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO

El consumo mundial de analgésicos opiáceos ha aumentado en más dedos veces y media en la última década, el aumento ocurrió mayormenteen Europa y Estados Unidos; el mercado es norme, cerca de 235 millonesde recetas de opioides se prescribieron en el año 2008, y cerca de 50billones de dólares se venden al año a nivel mundial en analgésicos;para el año el 2006, los países en esas dos regiones combinadas represen-taron casi el 96% del consumo mundial de fentanil, el 89% de morfina yel 97% de oxicodona; por ello, “La junta insta a todos los gobiernosinvolucrados a identificar los impedimentos en sus países al uso adecua-do de analgésicos opiáceos para el tratamiento del dolor y tomar medidaspara mejorar la disponibilidad de dichos fármacos narcóticos para pro-pósitos médicos”, se piensa que las creencias culturales, los sistemasregulatorios, el entrenamiento inadecuado del personal de salud reque-rido para recetar las sustancias y la falta de recursos para su adquisiciónson factores que explican el escaso uso de dichos fármacos en algunaspartes del mundo, por lo que se insta a que no se les niegue los fármacosporque son importantes para el tratamiento del dolor.

A nivel mundial y muy especialmente en los Estados Unidos, los opiáceosson sin lugar a dudas los más eficaces y populares en el manejo del dolorcrónico; por ello es pertinente tener en cuenta que las creencias cultura-les, los sistemas regulatorios, el entrenamiento inadecuado del personalde salud requerido para recetar las sustancias y la falta de recursos parasu adquisición son factores que explican el escaso uso, son barreras im-portantes en la formulación de los opioides o, lo que es peor, la falta dereconocimiento de la población susceptible de adicción para su formu-lación, así como los escasos conocimientos básicos de su farmacodinamia,mecanismos de acción, tolerancia, efectos colaterales y la forma de corre-girlos; todo esto hace que en nuestros países se insista en una educaciónmédica continuada más eficiente en estos campos, un mayor entrena-miento en el equipo de salud en el manejo del dolor, así como los propó-sitos de alcanzar una mayor optimización en el manejo de los opiáceos,para con ello acabar con la opiofobia que aún subsiste; de la misma ma-nera están los objetivos de permitir una mejor facilitación de los diferen-tes opioides y reconocer los signos de tolerancia de estos cuando seutilizan, preverlos y tener en cuenta el impacto general de la tolerancia a

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largo plazo y, lo que aún es mayor, saber identificar todas las variablesfármaco-dinámicas, fármaco-genéticas y las de la identificación adecua-da de la población susceptible en la que se van a utilizar estas sustanciasa largo plazo; estas son algunas de las metas que persigue la AsociaciónColombiana para el Estudio del Dolor, para sensibilizar acerca de estaproblemática existente en nuestros países latinoamericanos.

Dependencia

Según el Fourth Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) de laAmerican Psychiatric Association, la dependencia se define como el em-pleo repetitivo de una droga o fármaco hasta el punto de ocasionar pro-blemas repetidos en múltiples aspectos de la vida. Para la definición senecesitan pruebas de tres o más problemas en el mismo periodo de docemeses que incluyen tolerancia, supresión, uso de cantidades cada vezmayores de las deseadas de opioides y consumo a pesar de las conse-cuencias. Los pacientes que no muestran dependencia, pero que tienenrepetidas dificultadas con la ley a causa de los opioides, menor capaci-dad de cumplir obligaciones, uso en situaciones peligrosas o uso ininte-rrumpido a pesar de los problemas, pueden ser clasificados como personasque abusan de los opioides.

El uso de opioides para la intoxicación es menos prevalente que el dealcohol, la marihuana y estimulantes como cocaína o anfetaminas. Losdatos de una encuesta nacional hecha en adolescentes y adultos jóvenesestadounidenses, publicados en 2005, indicaron que el 13,5% de losjóvenes habían probado un opioide fuera de la receta de un médico, eincluyó 1,5% que habían consumido heroína. Las cifras para adultosjóvenes y estudiantes universitarios fueron, en promedio, 17,6% y 1,9%,respectivamente. En todos los estudios, los índices de prevalencia fue-ron un poco mayores en varones que en mujeres. La prevalencia de ladependencia de opioides como un riesgo permanente se ha calculado en1% en promedio.

Los factores genéticos, al parecer, influyen en el riesgo específico de cadapersona de mostrar dependencia de opioides y también una vulnerabili-dad más general hacia problemas vinculados con estupefacientes. Se hacalculado que la proporción y el riesgo total provenientes de los genesson en promedio del 50%. Los genes específicos pueden incluir varia-ciones en la subunidad 2 del receptor A del ácido aminobutírico gamma(gamma-aminobutyric acid, GABA); ello podría influir en el peligro deabuso o dependencia de sustancias de diversos tipos por medio de losefectos en la impulsividad y la búsqueda de sensaciones placenteras.


También, todas las influencias genéticas operan en el contexto de losfactores ambientales.

Abuso, tolerancia, dependencia y adicción

El abuso drogas puede definirse como el uso de una droga u otra sustan-cia por una persona para modificar un estado de ánimo o mental en unaforma que puede ser dañina o ilegal. El abuso per se no implica adicción.Un ejemplo de abuso de drogas sin adicción es el uso de alcohol, unasustancia psicoactiva legal, solo dos veces por mes, pero llegando a laembriaguez en esas ocasiones y manejando un vehículo. Debe conside-rarse que no todos los problemas médicos y sociales relacionados con lasdrogas son resultado de la adicción.

La tolerancia es un estado en el que una dosis constante de droga produceuna menor respuesta con el tiempo o un estado en el que se requiere mayordosis de la droga para alcanzar un mismo efecto o la pérdida del efecto enel tiempo; es algo que se da en el curso del tiempo y es aún incierto en losseres humanos; existe una situación en la que hay necesidad de más medi-camento para mantener un efecto terapéutico deseado, o en donde se pier-de el efecto con el tiempo si la dosis se mantiene estable.

La pseudo-adicción es un comportamiento indicativo de adicción, pero quedebido a la falta de alcanzar la dosis óptima, no se optimiza plenamente elefecto esperado con el opiáceo; se observa un comportamiento anómalo enel cual cada vez más se acorta la cantidad de la medicación formulada y elpaciente solicita más cantidad para controlar el dolor y comienza a llamarcada vez con mayor frecuencia para obtener segundas dosis.

La tolerancia puede ser resultado de adaptaciones farmacocinéticas (i.e.,mayor metabolismo o depuración), o de adaptaciones farmacodinámicas(i.e., menor respuesta cerebral a la droga). Los aspectos más significativosde la tolerancia a las sustancias psicoactivas tienen una basefarmacodinámica.

La dependencia física es un síndrome de abstinencia que se presenta sise interrumpe el medicamento, o se reduce sustancialmente la dosis, o sise administra un antagonista. La dependencia física puede demostrarsedespués de una sola dosis de opioides, y se ha informado que ocurreespontáneamente después de la suspensión de remifentanilo, un opiáceode duración ultra-corta. Los estudios se remontan a más de 25 años y seha demostrado que si se suministra una dosis de morfina y se continúacon cualquier dosis desde 4 a 24 horas y más tarde se administra unadosis de naloxona, se puede precipitar la abstinencia.

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La dependencia de una droga se define como un estado fisiológico deadaptación a una sustancia de modo que ocurren síntomas y signos pato-lógicos al suspender su uso. Los síntomas y signos causados por la adap-tación a la sustancia suelen dividirse clínicamente en dos categorías quese superponen: rebote y supresión. Los síntomas de rebote se definencomo una exacerbación de los síntomas por los cuales se tomó la drogaen forma inicial. Por ejemplo, alguien que emplea alcohol o sedantes-hipnóticos para dormir puede tener insomnio de rebote después de sususpensión. Con el alcohol puede ocurrir rebote después de una soladosis (i.e., la persona despierta durante la mitad de la noche, es incapazde volverse a dormir y suele tener taquicardia e inquietud). Un problemaclínico importante asociado con los síntomas de rebote es la tendenciade los individuos para malinterpretarlos como un estado endógeno enlugar de efectos adversos de la droga. Por lo tanto, los síntomas de rebotepueden contribuir a aumentar el uso de la sustancia, cuando su suspen-sión tendría más posibilidad de causar alivio duradero. Los síntomas derebote se presentan también con medicamentos que no son psicoactivos.Por ejemplo, los agonistas beta-adrenérgicos inhalados que se empleanen el asma pueden originar broncoespasmo de rebote, y la suspensióndemasiado rápida del antihipertensivo clonidina puede ocasionarhipertensión severa. Por lo general los síntomas de supresión se caracte-rizan por un complejo de síntomas y signos específicos de la sustanciaque se presentan después de su suspensión. Los síntomas de supresiónpueden superponerse a los de rebote, pero con frecuencia incluyen nue-vos síntomas. Por ejemplo, la supresión de opiáceos puede causar epífora,hipertensión y cólicos abdominales. En general, los mecanismos biológi-cos responsables de los aspectos farmacodinámicos de la tolerancia y losrelacionados con la dependencia tienen relación o son idénticos.

La adicción afecta en forma directa a alrededor de 30 millones de norte-americanos, y puede afectar de modo indirecto a muchos más. Los pro-blemas relacionados con las drogas pueden costar más de $160 billonesde dólares por año; además de causar enfermedad médica y consecuen-cias destructivas para el adicto y sus familias, el abuso y la adicción adrogas es un importante factor contribuyente en ilícitos sociales gravescomo accidentes, crímenes, suicidios, homicidios y violencia familiar.Para los individuos susceptibles a la dependencia de drogas, las secuelasdel abuso y la adicción son especialmente serias porque el uso de lasustancia comienza en una etapa temprana de la vida y compromete enforma grave su desempeño personal y laboral.

La adicción a sustancias tiene muchas definiciones, pero los aspectoscentrales de las definiciones más modernas, incluyendo la de la American


Psychiatric Association (Asociación americana de psiquiatría), toman encuenta el uso compulsivo de una droga y la incapacidad de controlar suuso a pesar de consecuencias negativas. La vida de la persona adicta giraalrededor de la obtención de la droga, su uso y la recuperación de losefectos de la misma a pesar de las complicaciones médicas, los fracasosen la vida y los problemas interpersonales serios. Aunque no es una ca-racterística de la definición, la negación del problema es casi universalen por lo menos algunas fases de la vida de la persona adicta. Debido aque el término adicción ha tomado connotaciones peyorativas, la AmericanPsychiatric Association usa el término dependencia a drogas en la cuartaedición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), que define a la adicción como una dependencia psicológica y secaracteriza por la compulsión a utilizar drogas a pesar del daño real oprobable en el patrón de uso de la medicación.

Las dosis altas de opioides pueden ocasionar sobredosis y ser letales; lasituación mencionada surge en algún punto en más de la mitad de sujetosque dependen de tales productos, especialmente con los fármacos máspotentes como el fentanilo (80 a 100 veces más potente que la morfina). Elsíndrome típico, que ocurre inmediatamente con la sobredosificaciónintravenosa, incluye respiraciones superficiales y lentas, miosis (conmidriasis una vez que ha ocurrido anoxia encefálica), bradicardia, hipo-termia y estupor o coma. Sin tratamiento inmediato pueden presentarsedepresión respiratoria, paro cardiorrespiratorio y muerte.

Tabla 2. Síndrome de abstinencia a opioides

Síntomas Signos

Dolores musculares DiarreaCalambres abdominales Aumento de la presión sanguíneaCefaleas TaquicardiaSudoración FebrículaNauseas LagrimeoOleadas de calor o frío Espasmos muscularesInquietud psicomotora RinorreaBostezos VómitosFatiga MidriasisDisforia Pilo-erección (piel de gallina)IrritabilidadAnsiedadInsomnio de despertar intermitenteAnsia vehemente de consumo

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EFECTOS TÓXICOS, SOBREDOSIS DE OPIOIDES Y SUTRATAMIENTO

En el examen de necropsia se advierten pocos cambios específicos, ex-cepto el edema cerebral difuso. También surge a veces una reacción“alergiforme” a la heroína intravenosa, en parte tal vez vinculada con lassustancias adulterantes, y se caracteriza por disminución del estado dealerta, edema pulmonar con líquido espumoso e incremento en el núme-ro de eosinófilos en la sangre. El primer paso para tratar la sobredosifi-cación es el apoyo de los signos vitales y para tal fin se puede recurrir a laintubación si es necesario. El tratamiento definitivo es la administraciónde un antagonista narcótico, como 0,4 a 2 mg de naloxona intravenosa ointramuscular. En el término de 1 a 2 min debe surgir la respuesta, pero sies necesario puede repetirse la dosis cada 2 a 3 min hasta llegar a 10 mg.Con la excepción de la sobredosis de buprenorfina, la ausencia de res-puestas después de administrar 10 mg vuelve poco probable que surjauna reacción tóxica debida únicamente a los opioides. Es importanteajustar la dosis en relación con los síntomas del enfermo para aplacar ladepresión respiratoria, pero no desencadenar un estado de abstinenciagrave; esta última no puede ser tratada de manera intensiva, hasta que lossignos vitales vinculados con la sobredosis sean relativamente estables.Los efectos de la naloxona disminuyen en término de horas y por ellohay que vigilar y evaluar al individuo durante 24 h, como mínimo, des-pués de haber recibido una sobredosis de heroína y 72 h después de lasobredosis de un producto de larga acción como la metadona. Si se ad-vierte escasa respuesta a un antagonista de opioide, hay que pensar en laposibilidad de una sobredosis concomitante con alguna benzodiazepina,y cabe recurrir al flumazenilo por vía IV como “estimulante” a razón de0,2 mg/min hasta un máximo de 3 mg en 1 h. El fármaco debe adminis-trarse con cautela porque puede desencadenar convulsiones e incremen-tar la presión intracraneal. El tratamiento de la reacción típica o “alérgica”de tipo tóxico por opioides obliga a dar apoyo respiratorio ininterrumpi-do (a menudo con complemento de oxígeno y respiración a presión posi-tiva contra el tipo “alérgico” de la sobredosis), soluciones IV y vasopresorescuando sea necesario para “apoyar” la presión arterial. Habrá que pensaren el uso de carbón vegetal activado (p. ej., 1 g/kg de peso en suspensiónen agua), si se sospecha que el sujeto ingirió grandes dosis de opioides;como otra posibilidad, cabe recurrir al lavado estomacal para eliminarcualquier cantidad de droga o fármaco residual. Suele ser necesaria laintubación para evitar broncoaspiración en el individuo estuporoso ocomatoso. Las arritmias, las convulsiones o ambas complicaciones tam-bién pueden ser parte de la reacción tóxica a opioides, especialmente enel caso de codeína, propoxifeno o meperidina.


SÍNTOMAS DE SUPRESIÓN

Los síntomas de supresión, que por lo común son lo opuesto a los efectosagudos de la droga, incluyen náusea y diarrea, tos, epífora, midriasis,rinorrea, sudación profusa, espasmos de músculos y pilo-erección (carnede gallina) y también incrementos mínimos en temperatura corporal, fre-cuencia respiratoria y presión arterial. Además, junto con el deseo inten-so de la droga pueden presentarse dolor corporal difuso, insomnio ybostezos. La supresión de opioides con semividas más breves, como mor-fina o heroína, por lo regular causan síntomas en término de 8 a 16 hdesde la última dosis; la intensidad alcanza su punto mayor en términode 36 a 72 h de haber interrumpido el uso de la droga, y el síndromeagudo desaparece en cinco a ocho días. Una fase de abstinencia tardíaque incluye inestabilidad leve del estado de ánimo, disfunción del sis-tema autónomo y cambios de umbral del dolor y perfiles de sueño puedepersistir seis meses o más y probablemente contribuye a la recaída. En elcaso de opioides de acción más larga como la metadona o la morfina deliberación continua, es posible que no surjan signos durante varios díasy alcancen su máximo siete a diez días después.

Se piensa que en los síndromes de adicción se presentan tres clases decambios a largo plazo o adaptativos en la función cerebral. El primer tipode adaptación inducida por drogas que se conoció fue el sustrato de de-pendencia física a los opiáceos. Al parecer, el locus cerúleo (LC)noradrenérgico en la porción dorsal del puente y otros núcleosnoradrenérgicos relacionados son las vías comunes finales de este sín-drome. Las neuronas del LC participan en el control de la función autó-noma y otras funciones somáticas relacionadas con la respuestapelea-huida. Las neuronas del LC y algunas de sus vías aferentes tienenreceptores opiáceos mu que responden a drogas semejantes a la morfina.Con el bombardeo crónico de esos receptores opiáceos por el uso de he-roína, morfina o drogas relacionadas, ocurren adaptaciones homeostáticasdentro del LC y sus vías aferentes, que tienden a compensar los efectosde los opiáceos en el cerebro. Por lo tanto, la administración aguda deopiáceos inhibe en forma importante la descarga del LC, aunque con laadministración a largo plazo ocurre tolerancia (i.e., la velocidad de des-carga regresa en forma lenta a lo normal). La dependencia se pone aldescubierto al suspender la administración de opioides. En formacompensatoria a la administración de opioides, la excitabilidad intrín-seca del LC aumenta, pero está balanceada por la administración conti-nua de opioides. Con la abstinencia de opioides, el LC ahora adaptado eshiperexcitable y descarga a gran velocidad. Esta mayor descarga se hacorrelacionado en forma experimental con el síndrome de supresión físi-ca a opiáceos.

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Criterios del DSM-IV para dependencia a sustancias

Patrón de mala adaptación de uso de sustancias, que causa deterioro oestrés clínico significativo, manifestado por tres (o más) de los siguientesaspectos, que ocurren en cualquier momento en un mismo periodo dedoce meses.

1. Tolerancia, definida por cualquiera de los siguientes:

a. Necesidad de cantidades cada vez mayores de la sustancia para lo-grar la intoxicación o el efecto deseado.

b. Efecto marcadamente disminuido con el uso continuo de la mismacantidad de sustancia.

2. Supresión, manifestada por lo siguiente:

a. Síntomas característicos de supresión de la sustancia.

b. Ingestión de la misma sustancia (o una relacionada) para aliviar oevitar los síntomas de supresión.

3. La sustancia suele ingerirse en cantidades mayores o durante un pe-riodo más largo de lo que se pretendía.

4. Existe deseo persistente o un esfuerzo inútil por suspender o contro-lar el uso de la sustancia.

5. Se ocupa una gran cantidad de tiempo en las actividades necesariaspara obtener la sustancia (v. gr., visitas a múltiples doctores o mane-jar distancias largas), usar la sustancia (v. gr., fumar en cadena) orecuperarse de sus efectos.

6. Se abandonan o disminuyen actividades sociales, laborales o recrea-tivas importantes por el uso de la sustancia.

7. Se continúa el uso de la sustancia a pesar de saber que existe unproblema físico o recurrente que puede ser causado o exacerbado porla sustancia (v. gr., uso continuo de cocaína a pesar de detectar ladepresión inducida por ésta o persistencia de la ingesta de alcohol apesar de conocer que una úlcera ha empeorado por esto).

El segundo tipo de adaptación en la función cerebral incluye el controldel comportamiento motivado. Los adictos a opiáceos temen las moles-tias asociadas con la supresión física, lo que puede contribuir al usocontinuo de la droga. Sin embargo, no es la supresión física el aspectomás importante para mantener el estado adictivo, sino el aspecto


motivacional. De hecho, la cocaína no causa dependencia o supresiónfísica.

¿Qué se entiende por aspectos motivacionales de la supresión? Los sín-tomas precisos difieren entre cada droga, pero cuando quienes usan dro-gas adictivas comienzan a salir de un episodio de uso, presentan un estadode ánimo disfórico, anhedonia y, al pasar el tiempo, deseo intenso por ladroga. Estos síntomas se han demostrado sobre todo en la supresión porcocaína. Si la persona ha tomado la droga para aliviar sentimientos oestrés, los síntomas pueden magnificarse (síntomas de rebote), aumen-tando mucho el deseo por la droga como una forma de alivio.

Se piensa que estos aspectos psicológicos y motivacionales de la supre-sión reflejan adaptaciones en los circuitos cerebrales de gratificación.Comparados con la dependencia somática a los opiáceos, se sabe menossobre los mecanismos precisos por los que los opiáceos, la cocaína y otrasdrogas producen estos cambios en la función cerebral. Sin embargo, cadavez es más evidente que compensaciones moleculares a la estimulaciónexcesiva por la dopamina en el núcleo acumbens pueden ser responsa-bles por lo menos de algunos aspectos de la dependencia. Se han encon-trado muchas alteraciones en moléculas de señales importantes en el áreaventral del tegmento del mesencéfalo y el núcleo acumbens que ocurrencon la administración prolongada de opiáceos o drogas semejantes a co-caína en modelos animales. Además, los estudios no invasivos deneuroimagen de humanos sugieren que existe deterioro funcional signi-ficativo en regiones del cerebro que reciben innervación dopaminérgicadurante la supresión de cocaína.

TRATAMIENTO PARA DEPENDIENTES DE SUSTANCIASPSICOACTIVAS

Los objetivos del tratamiento para los individuos que son dependientesde sustancias psicoactivas pueden dividirse en tres componentes princi-pales: el logro de la abstinencia, la prevención de recaídas y la rehabili-tación. La detoxificación por alcohol u opioides suele lograrse consustitución temporal con un agente de reacción cruzada (v. gr.,benzodiacepinas para el alcohol y metadona para opioides) seguido dedisminución gradual. La detoxificación de drogas de tipo barbitúrico selogra con fenobarbital, barbitúrico de larga acción. La suspensión deltabaquismo puede facilitarse usando goma de mascar o parchestransdérmicos con nicotina. Para otros tipos importantes de drogas, comolos psicoestimulantes, no se dispone de agentes de reacción cruzada quesean eficaces.

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Después de lograr una abstinencia estable, el tratamiento entra en lafase de prevenir las recaídas. Este requiere de un compromiso conti-nuo, como ingresar a grupos de apoyo como Alcohólicos Anónimos o aterapias individuales. También son cruciales la detección y el trata-miento eficaz de los trastornos psiquiátricos y físicos concomitantes,como la ansiedad y la depresión. Es de especial importancia evitar, has-ta donde sea posible, la administración de drogas con potencial de abuso,como benzodiacepinas, a quienes han sido adictos a drogas. Por lo tan-to, debe intentarse tratar los trastornos de ansiedad con antidepresivoso buspirona. La dependencia a drogas produce alteraciones a largo pla-zo en la función cerebral. Debido a que las drogas adictivas producencambios en circuitos adaptativos que consisten en parte en recuerdosduraderos de experiencias positivas, existe especial riesgo de recaídacon estas drogas. Aspectos ambientales asociados con el uso previo dedrogas, como un vecindario específico, compañeros de adicción o, parael fumador, incluso un festejo, pueden inducir deseo intenso por ladroga hasta varios años después de su suspensión. Se han diseñadotratamientos dirigidos en forma específica a prevenir las recaídas, queincluyen evitar la exposición a estos factores de recuerdo y modificarlas respuestas a ellos. Estos procedimientos son una parte muy útil delprograma de tratamiento integral.

Tratamiento del síndrome de supresión

Un esquema terapéutico contra los síntomas de supresión incluye la ad-ministración de cualquier opioide (p. ej., 10 a 25 mg de metadona dosveces al día) el día primero, para aplacar los síntomas. Después de algu-nos días de estabilizar las dosis, la cantidad del opioide se disminuyetodos los días 10% a 20% de la dosis original del primer día. Sin embar-go, en muchas entidades federativas de Estados Unidos no se acepta otiene limitaciones la desintoxicación a base de opioides. En tales cir-cunstancias, las farmacoterapias suelen centrarse en el alivio de sínto-mas como diarrea con loperamida, congestión nasal con descongestivosy dolor con analgésicos no opioides (como ibuprofén). Se puede mejorarla comodidad administrando clonidina (un agonista adrenérgico) en dosishasta de 0,3 mg dos a cuatro veces al día para aplacar la hiperactividaddel sistema nervioso simpático. Es importante cuantificar en forma seriadala presión arterial. Algunos clínicos amplían el régimen con dosis pe-queñas a moderadas de benzodiazepinas durante dos a cinco días parareducir la agitación y favorecer el sueño. Se ha planteado un métodoultrarrápido de desintoxicación que utiliza sedación profunda y preci-pitación de los síntomas de supresión por medio de naltrexona, pero


conlleva muchos peligros inherentes y hay escasas o nulas pruebas de sueficacia.

Rehabilitación de la dependencia

Para la rehabilitación de los pacientes, la estrategia básica es semejantea la que se sigue en alcohólicos; incluye desintoxicación y la fijaciónde objetivos reales para la abstinencia y mejoría de las funciones vita-les, junto con consejo y educación para incrementar la motivación orien-tada a la abstinencia. Es esencial para evitar recidivas el “compromiso”permanente por parte del paciente para conservar su vida sin el consu-mo de sustancias ilícitas. En gran parte de los programas los pacientesreciben enseñanza sobre su responsabilidad para mejorar su vida, y lamotivación para la abstinencia mejora al dar información sobre los pro-blemas médicos y psicológicos que cabe esperar en caso de persistir ladependencia.

Se alienta a los pacientes y sus familiares a establecer un modo de vidasin opioides al aprender a afrontar el dolor crónico y elaborar planesvocacionales realistas. Se orienta también al sujeto dependiente para es-tablecer un grupo de “amigos” libres de la droga y participar en gruposde autoayuda como narcóticos o alcohólicos anónimos; este último gru-po es adecuado para personas que dependen de estupefacientes, inde-pendientemente de la droga usual de la que se abusa. Otro componenteterapéutico importante es evitar las recaídas, orientado a identificar loselementos desencadenantes para el regreso al consumo de drogas y a crearestrategias de afrontamiento apropiadas.

El médico puede brindar gran parte de esta orientación y consejo o en-viar a sus pacientes a programas formales de rehabilitación que incluyenclínicas de mantenimiento a base de metadona, programas que utilizanantagonistas de narcóticos y comunidades terapéuticas. La vigilancia alargo plazo de pacientes tratados indica que alrededor de un tercio ter-mina por librarse de la droga y 60% ya no usan más opioides.

Los programas de mantenimiento con metadona o buprenorfina debenutilizarse sólo de manera conjunta con enseñanza y orientación. El ob-jetivo es contar con un fármaco sustitutivo que sea legalmente accesi-ble, inocuo, que pueda ingerirse y tenga semivida larga, para consumirlouna sola vez al día. Ello podrá auxiliar a las personas que han fracasadorepetidas veces en los programas sin drogas para mejorar su funcióndentro de la familia y el trabajo, disminuir los problemas legales y me-jorar la salud. Es posible que las personas que no abandonan la fase de

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mantenimiento con metadona mejoren tanto su comportamiento anti-social como su estado laboral. La metadona es un opioide de larga ac-ción cuya dosis óptima estaría entre 80 y 120 mg/día (objetivo que sealcanza por incrementos lentos y cuidadosos con el paso del tiempo);dicho nivel es óptimo y eficaz para bloquear la euforia inducida porheroína, disminuir el deseo imperioso de droga y conservar la abstinen-cia de opioides ilegales. Más de 75% de los pacientes en clínicas queusan metadona y están perfectamente supervisados tal vez no consu-man heroína durante seis meses o más. La metadona se administra enun preparado líquido ingerible una vez al día en el programa y el sujetolleva a su hogar dosis para el fin de semana. Después de un lapso demantenimiento (seis meses a un año o más) el clínico tratará de dismi-nuir lentamente la dosis en alrededor del 5% por semana. Sin embargo,algunas personas no pueden disminuir la dosis del fármaco y necesitanseguir una estrategia de sostén a largo plazo.

Otro fármaco que se ha utilizado para el tratamiento de sostén es labuprenorfina; esta es un opioide agonista y antagonista mu. Una do-sis de 6 a 12 mg de dicho fármaco equivale en términos generales a 35a 60 mg de metadona. Por medio del líquido o la tableta sublingualeses posible aumentar poco a poco las dosis y llegar de 8 a 16 mg/día enlos primeros dos meses. Se necesitan a veces dosis de 16 a 32 mg/díade tratamiento si el fármaco se administra tres veces por semana. Sepuede utilizar la buprenorfina como fármaco único o combinado conla naltrexona, un antagonista (2 a 8 mg de buprenorfina con 0,5 a 2 mgde naltrexona) que desencadena la abstinencia si la persona disuelvelas tabletas y se las inyecta por vía IV. La buprenorfina conlleva algu-nas ventajas como sería el escaso peligro de sobredosis, ladesintoxicación posiblemente más fácil que la que se observa con lametadona y un probable efecto de “techo” en que con dosis mayoresno se intensifica la euforia. También puede administrarlos en el con-sultorio un médico que haya completado un programa exigido de adies-tramiento. Algunos estudios señalan igual eficacia de la buprenorfinay la metadona, mientras que otros sugieren cifras altas de deserción oel consumo más concomitante de fármacos ilícitos con la buprenorfina,en comparación con la metadona. Como ocurre con todos los opioides,existe el peligro de utilizar erróneamente dicho fármaco. En el pasa-do, en Inglaterra se utilizaron programas de mantenimiento a base deheroína, con objetivos y directrices semejantes a los de los actualesprogramas con metadona. No hay pruebas de que la fase de manteni-miento con heroína conlleve ventajas en relación con la metadona, yel método con heroína agrava el peligro de que la droga se venda enlas calles.


Los antagonistas opiáceos (como la naltrexona) compiten con la heroí-na y otros opioides a nivel de los receptores y así aminoran los efectosde los agonistas opioides. Administrados por largo tiempo con el obje-tivo de bloquear el efecto placentero (“elevación”) del opioide, pue-den ser útiles como parte de un tratamiento global que incluyaorientación y apoyo. Dosis de 50 mg de naltrexona al día antagonizan15 mg de heroína durante 24 h, y dosis más altas (125 a 150 mg), quizámás eficaces, bloquean los efectos de 25 mg de heroína intravenosa in-cluso tres días. Para no desencadenar un síndrome de supresión, lospacientes deben estar sin opioides cinco días, como mínimo, antes decomenzar el tratamiento con naltrexona, y en primer lugar se les esti-mula con 0,4 a 0,8 mg de naloxona, un agente de acción más corta, paratener la seguridad de que tolerarán el antagonista de acción más larga.Después de esta fase se aplica una dosis de prueba de 10 mg denaltrexona, que puede producir síntomas de supresión en 0,5 a 2 h. Silos síntomas no se presentan se puede comenzar con la dosis usual de40 a 150 mg tres veces por semana.

Un componente crítico del tratamiento es la rehabilitación. El reinte-grarse a la familia y el trabajo, adquirir nuevas destrezas y relacionarsecon individuos que no son adictos a drogas es muy importante para queel tratamiento tenga éxito a largo plazo. Una excepción importante a lameta habitual de suspender el uso de drogas es el caso de los adictos aopioides que no pueden lograr o mantener una abstinencia estable. Paraestos individuos, el mantenimiento con metadona es una alternativaeficaz.

El dolor crónico es persistente, por un periodo igual o mayor a seis me-ses; probablemente el más fácil de imaginar se presenta en pacientes conneuropatía periférica idiopática y distal, en el que los pacientes se des-piertan con dolor, van a la cama con dolor, y tienen pocas fluctuacionesrelativas en su dolor a lo largo del día; el dolor es persistente, el cual esun concepto difícil de definir de manera adecuada. Otro ejemplo seríaun paciente con neuralgia postherpética con alodinia prominentes. Si sequedan quietos y no se mueve ni se toca la zona afectada, el dolor puedeser controlado, pero, cada vez que se estimula la piel es muy sensible y seincrementa en el dolor de manera temporal y es algo que es muy difícilde tratar con un opiáceo o cualquier otro tipo de medicamento y así ob-servamos a observar estos fenómenos con la administración terapéuticaen el que el dolor es cada vez más grave y aumenta hasta que se tome lasiguiente dosis. Esto puede indicar que o bien la tolerancia está surgien-do o que la acción y duración de la medicación no coincide con el inter-valo de dosificación.

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En el contexto general del manejo del dolor, lo primero debe ser lo pri-mero; esto es: ¿se ha identificado y manejado adecuadamente la fuentegeneradora del dolor?; pensar en ¿qué tanta reducción podríamos esperaren la intensidad del dolor? No todos los pacientes responden de igualmanera a los opioides. Hay que determinar si la prescripción de un anal-gésico en cuanto a su duración, a su acción, a las dosis totales equivalen-tes de morfina por día y al esquema más adecuado de la dosis; es pertinenteobservar el número necesario de pacientes a tratar (NNT), para observar lafavorabilidad de los opioides frente a otras sustancias, probablemente elmejor NNT alrededor de año y medio a tres para el dolor neuropático,probablemente no van a tener un alivio satisfactorio al dolor; alrededordel 50% presentan una reducción mayor al 50% en el dolor. Existe unagran variabilidad en los efectos secundarios. No todos los tipos de dolorresponden a los opioides. Probablemente el mejor ejemplo es el dolordebido a daño del sistema nervioso central. Así, el síndrome de dolortalámico y de las lesiones de la médula espinal y los síndromes doloro-sos pueden ser particularmente difíciles de manejar con opioides, encomparación con el dolor debido a la lesión del sistema nervioso perifé-rico. El punto importante es determinar para cada paciente, si la dura-ción prescrita de la acción analgésica, el número total de equivalentes demorfina por día y el horario de dosificación son suficientes para cubrir eldolor en el curso basal del paciente.

Los diferentes tipos de opioides no están disponibles; por ejemplo,levorfanol no aparece a pesar de que ha estado disponible durante mu-chos años. De igual forma, podemos observar que existen diferencias im-portantes en cuanto a la acción prolongada de algunos de ellos; por unlado, se debe a las propiedades fundamentales de la molécula y por elotro, a la forma como se administran; así, la metadona es un fármaco deacción prolongada con una vida media larga, pero sustancias como elfentanilo, que se administra de manera especial transdérmica, en el que apesar de ser de una molécula medicamentosa de acción muy breve, alcambiársele su forma de administración, se prolonga su efecto en horas odías y hace que su acción sea constante.

Tendencias al abuso de analgésicos opioides

Abuso de los analgésicos opioides, riesgo vs beneficios en su uso. Exis-te una notable preocupación sobre la formulación de los opioides, yasean los legalmente prescritos que puedan desviarse hacia el mercadoilícito, o al riesgo en la prescripción legitima de opioides a personassusceptibles de entrar en adicción a estas sustancias con el uso de estassustancias, así se ha observado sobre la base de datos en el año 2002 en


los Estados Unidos, en los que se observan cifras de 11 millones deresidentes en los estados Unidos de América en una población mayorde 12 años, en los que se pudo constatar que 1,5 millones de personaspresentaron algún síntoma de abuso a los opioides según las definicio-nes estándares, esto es, síntomas por un trastorno por consumo deopiáceos. Así pues, este es un problema común y el análisis de regre-sión logística de los diversos factores de riesgo indican que las mujeres,los pacientes mayores, los pacientes con trastornos mentales yconductuales, los consumidores diarios de alcohol, están en mayor riesgode desarrollar un patrón anormal de uso inadecuado de opioides. Cuan-do se observan además los registros de urgencias esta observación se haincrementado en un 135% entre el año de 1995 y el 2002. Entre esosfactores responsables, la formulación a largo plazo se asoció con losabusadores o pacientes adictos entre el 2,8% y el 18,9% de los pacien-tes. Esto es, que el uso a corto plazo de opioides para el manejo deldolor es poco probable que induzca a la adicción, pero cuando se ana-liza la regresión, los opioides a largo plazo pueden inducir a la adicciónentre el 2,8% y el 18,9% de los pacientes.

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Estrategias para manejar el dolor y minimizar el comportamientoadictivo

Existen estrategias para controlar el dolor sin dejar de minimizar el com-portamiento adictivo. Hay que tener en cuenta que es legal en los 50estados de Estados Unidos de prescribir opiáceos para el control del do-lor, pero no es legal para prescribir opiáceos para manejar un trastornoadictivo. La excepción es el empleo de la buprenorfina, que requiere unaformación especial. Debe haber reglas claras para el manejo de la pres-cripción y que puede ser en forma de lo que se llama un contrato deopiáceos o de un acuerdo a que se establezca un tratamiento con opioidesde manera escrito, con metas explícitas, las necesidad de tratamientoconductual, así como la administración de medicamentos, y que el cum-plimiento del uso del medicamento va a ser supervisado. Por supuesto,es importante para evitar un desajuste entre la duración de la ayuda, elnúmero de unidades de opioides prescritos, y la frecuencia de la dosifi-cación para tratar y prevenir el problema de la pseudo-adicción. Es legalutilizar los análisis de orina, e incluso frente a desafíos en la optimizaciónde las dosis de opioides. Si es necesario, se puede acortar la duración deltiempo entre las recetas. Si el paciente necesita un seguimiento semanalo incluso dos veces por semana, se puede requerir como su médico tra-tante o médico puede visitar y observar en la casa para ordenar la si-guiente prescripción médica.

Estudios longitudinales han mostrado que el 2,8% de 104 prescripcio-nes presentaron adicción, pero 90 de estos 104 suspendieron los opioidesy solamente el 13% informaron síntomas de deprivación de opioides; 31lo suspendieron temporalmente, 59 lo suspendieron permanentemente;la cesación temporal obedeció a riesgo de acción en el 22%, la cesaciónpermanente, debido a riesgo de adicción en el 10% y a síntomas adversosneuropsiquiátricos (irritabilidad, sedación)en el 23% y a falla terapéuti-ca en 18% de los casos.

Recomendaciones generales en la prevención del riesgo de adicción alos opioides

1. El manejo del dolor debe ser integral y multimodal tanto con inter-venciones farmacológicas como con las no farmacológicas.

2. Las metas en el manejo del dolor deben ser orientadas en mejorar elestado funcional del paciente y un adecuado control del dolor.

3. El manejo inicial del dolor debe ser agresivo para alcanzar una recu-peración funcional desde el principio.


4. Debe identificarse y tratarse la enfermedad de base y en ese contextotratar al síndrome doloroso, con la mayor evidencia posible y lasmejores opciones terapéuticas.

5. Además de los opioides existen otras herramientas que combinadascon los opioides pueden generar mejores resultados en el control deldolor.

6. Debe tenerse firmado el consentimiento informado por la realidad dela dependencia a los opioides e involucrarlo en la toma de decisio-nes para el control del riesgo y de los compromisos en las metas tera-péuticas.

7. Se deben superar todas la barreras de tipo económicas, organizativasy administrativas de las citas y a los controles necesarios para el com-promiso de manejo crónico con opioides.

8. El equipo administrativo que suministra las drogas debe darla bajoformulación controlada, y establecerse la base la datos con auditoriade las fecha de expiración de las fórmulas.

9. Se deben evitar las formulaciones en los servicios de urgencias y deatención primaria y de aquellos que no dispongan de controles ade-cuados al uso de opioides; se deben establecer citas prioritarias paraser intervenidos oportunamente previendo la aparición de compli-caciones.

10. Se deben observar la conducta del paciente y su cumplimiento a lasprescripciones, por ello que actuar con firmeza y establecer una rela-ción terapéutica firme antes dar inicio al uso de opioides.

11. Si se decide el inicio de un opioide, debe existir un programa educa-tivo de tipo psico-educativo, para el manejo adecuado del opioide.

12. Se deben tener estándares medibles, evaluables, como son: la efecti-vidad en el alivio del dolor, mejoría funcional y los indicadores deefectos intolerables o indeseables.

13. Los objetivos terapéuticos también deben ser medibles; si los opioidesno generan una franca mejoría, se recomienda suspender y atender ala terapia adyuvante y otras estrategias terapéuticas.

14. Se recomienda, cuando surge el síndrome de abstinencia, elegir elmismo medicamento, con la dosis y la frecuencia de administra-ción de manera óptima, con el fin de prevenir el ansia vehementede consumo.

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15. Cuando se desee de manera prolongada utilizar los opioides se de-ben preferir los de acción o de liberación prolongada.

16. La comorbilidad psiquiátrica es una contraindicación relativa al usode opioides, pero ello no quiere decir que no se puedan formular;hay que preveer el riesgo y utilizar de manera juiciosa esta sustancia.

17. Si se decide utilizar un opioide en una población de riesgo, sedebe establecer el cumplimiento estricto del paciente a sus citas ya las demás estrategias terapéuticas; así es posible que se puedasuministrar la medicación. Si ello no es posible, no se debe correrel riesgo.

Tolerancia: es la pérdida del efecto o la necesidad de aumentar las dosispara mantener el efecto terapéutico deseado. No existe una definición“estándar” de lo que se consideró clínicamente significativo como la to-lerancia. Es realmente hasta que el paciente y su proveedor consideran loclínicamente significativo, por lo que podría ser un nivel de dosis, unfactor de multiplicación de la dosis inicial, la tasa de escalada, y el cam-bio en el nivel de dolor con el tiempo.

Hay varios ajustes, diferentes clínicas para el estudio de la tolerancia. Sepodría utilizar el dolor postoperatorio; es conveniente que usted sepaexactamente cuándo se llevó a cabo el procedimiento quirúrgico y todose puede medir con precisión, la cantidad de opiáceo utilizado en losprimeros días o semanas. El problema es la historia natural de la dismi-nución del dolor y la disminución del consumo de opiáceos como larecuperación del paciente. Por lo tanto, que no es una opción muy bue-na para el estudio de la tolerancia. Se puede utilizar el dolor por cánceren los pacientes, suelen estar en las altas dosis de opioides, pero tiene untiempo en que es difícil controlar por el factor de progresión de la enfer-medad subyacente. Es bien sabido que a medida que los pacientes condolor por cáncer llegan hacia el final de la vida, la intensidad del dolorpuede aumentar drásticamente y, por lo tanto, sus necesidades de consu-mo de opiáceos. Si la enfermedad es estable, se considera que el uso deopioides también es bastante estable. Así, el dolor por cáncer es otra con-figuración problemática para el estudio de la tolerancia. Nos quedamoscon cáncer estable con dolor crónico. Una de ellas es mirar a los estudiosdonde se permite la escalada de la dosis para mantener el control deldolor. En otras palabras, si los aumentos de dosis con el tiempo tienenun fin de mantener estable del dolor, que es la tolerancia. La otra formaes fijar la dosis y luego ver el aumento de dolor a medida que el efectoanalgésico se pierda.


Intoxicación por opioides

Considerando, para esta revisión, el término opioide, como todo com-puesto natural o sintético, relacionado con el opio; profundizaremos acer-ca de la intoxicación por éstos.

Es fundamental comprender, que los efectos de lo opioides, son produc-to de su interacción con los receptores centrales y periféricos, por ello lamayoría son completamente predecibles, teniendo en cuenta lafarmacodinamia. Principalmente se indican para el manejo del dolor,aunque también se utilizan terapéuticamente para el tratamiento de ladisnea (presente en la insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agu-do), la diarrea (difenoxilato), el tratamiento de deshabituación al consu-mo de heroína (metadona), entre otros. No obstante, también han sidoutilizados ampliamente fuera del ámbito médico, por fármaco-dependien-tes (adicción o dependencia psíquica) o por pacientes que sufren altera-ciones en el mismo contexto terapéutico, lo que de una u otra formaconlleva a cuadros de intoxicación aguda por opioides.

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Etiología de las intoxicaciones agudas por opioides

Se asocian en cuatro grandes grupos.

Etiología de las intoxicaciones agudas por opioides (Adaptado de In-toxicación por opioides, A. Salcedo, 2009).

Pese a que estos compuestos, son seguros; si se exceden las dosis de con-sumo, se pueden producir intoxicaciones agudas, consideradas una ver-dadera emergencia médica, dado que comprometen la vida. La triadaclásica de la intoxicación por opioides se compone de: depresión delestado de conciencia, miosis y depresión respiratoria. Aproximadamen-te, la tasa de depresión respiratoria es del 1% en pacientes que consu-men opioides.

Manifestaciones de la toxicidad por opioides

Depresión respiratoria

Se debe a la inhibición del centro respiratorio en tallo cerebral (tanto anivel póntico como bulbar, centros importantes en la regulación de lafrecuencia respiratoria), ya que allí existen receptores mu y delta, lo cualdisminuye la sensibilidad de los quimiorreceptores a los cambios de con-centración de oxígeno y dióxido de carbono anormales, lo que afecta larespuesta del centro respiratorio al aumento de dióxido de carbono prin-cipalmente. Dependiendo de la concentración del opioide, así serán losefectos respiratorios. En este orden de ideas, bajas concentraciones, afec-tan más el volumen corriente; mientras elevadas concentraciones, alte-ran tanto el volumen corriente como la frecuencia respiratoria, en esemismo orden. Por su parte, los agonistas opioides puros (a dosis sufi-cientes), pueden producir apnea; en cambio, los agonistas-antagonistasy los agonistas parciales, tienes un efecto techo, en la producción dedepresión respiratoria, por lo general, porque tienden a ser agonistas par-ciales o antagonistas del receptor mu.

Ahondando un poco más en el tema, es importante aclarar que la insufi-ciencia respiratoria es la consecuencia más grave por sobredosis deopiáceos. Los opioides reducen la ventilación por la disminución de lasensibilidad de los quimio-receptores en los centros medulares respira-torios para aumentar la presión de dióxido de carbono (PaCO 2) y depri-men la respuesta ventilatoria a la hipoxia. La hipoxia y la hipercapnia,no dejan prácticamente ningún estímulo para respirar, y se produce laapnea. Incluso pequeñas dosis de morfina por depresión respiratoria queafectan directamente a los centros respiratorios del tronco cerebral. La


depresión respiratoria inducida por morfina, inicialmente se relacionamás estrechamente a los cambios en el volumen corriente y una reduc-ción de la frecuencia respiratoria con dosis crecientes. El máximo efectodepresor respiratorio se observa generalmente dentro de los 7 minutos dela administración intravenosa de morfina, y puede tener un retraso dehasta 30 minutos si el medicamento se administra por vía intramuscular.La sensibilidad normal de dióxido de carbono, por lo general regresadentro de 2 a 3 horas, mientras que el volumen minuto puede permane-cer debajo de lo normal por un máximo de 5 horas después de una dosisterapéutica.

Efectos cardiovasculares

Las dosis terapéuticas de opioides, causan dilatación arteriolar y venosay pueden dar lugar a un leve descenso de la presión arterial. Este cam-bio en la presión arterial es clínicamente insignificante, mientras elpaciente está en posición supina, pero los cambios significativos en lapresión ortostática son comunes. La hipotensión parece estar mediadapor la liberación de histamina y puede estar relacionada con la capaci-dad inespecífica de los opiáceos para activar determinadas proteínasde los mastocitos G, que induce la degranulación de las vesículas quecontienen histamina. La combinación de los antagonistas H1 y H2 pa-rece ser eficaz en el alivio de los efectos hemodinámicos de los opioides.No todos los opioides son equivalentes en su capacidad de liberaciónde histamina. En un estudio, la meperidina produjo la mayor libera-ción de histamina e hipotensión, y la menor, la produjo el Fentanilo.La bradicardia es inusual, pero una reducción en el ritmo cardíaco escomún como resultado de la consiguiente reducción en la estimulacióndel SNC. El daño del miocardio (vasculitis necrotizante) en caso desobredosis de opiáceos asociados con coma hipóxico prolongado, pue-de estar mediado por componentes celulares liberados durante larabdomiólisis, efectos tóxicos directos, o hipersensibilidad a losadulterantes o los opiáceos.

Efectos gastrointestinales

Los opiáceos de uso terapéutico, en particular, la morfina, producen náu-seas y vómitos considerables. Lo anterior está mediado a través deagonismo de los receptores de dopamina- subtipo 2, dentro de la quimio-zona de activación de los receptores de la médula. El estreñimiento in-ducido por opioides, es un evento adverso a los medicamentos tanto deuso terapéutico, como de los efectos recreativos de los opiáceos. Estámediada por los receptores ì2 en el músculo liso de la pared intestinal.La morfina y medicamentos relacionados pueden provocar un retraso en

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el paso del contenido gástrico a través del píloro hasta 12 horas y lamarcada disminución del peristaltismo intestinal.

Depresión del estado mental

El nivel de conciencia oscila entre euforia y disforia, y somnolencia ycoma profundo. En un principio, es común la excitabilidad neuronal(tinnitus, agitación, inquietud), y posteriormente, se presenta la fase dedepresión del estado de conciencia. De esta manera, una dosis de 5 a 10mg de morfina produce analgesia general, sin alterar el humor o el estadomental en un paciente. A veces, en lugar de disforia se puede manifestareuforia, dando lugar a una ansiedad leve o una reacción de miedo. Lasnáuseas son frecuentes, mientras que los vómitos se observaron ocasio-nalmente. Los efectos clínicos de la morfina se acentúan con dosis cre-cientes (por ejemplo, la analgesia es más fuerte, el progreso de letargo ysomnolencia y coma). La incoordinación motora y los problemas del ha-bla generalmente están ausentes. La morfina y la mayoría de sus congé-neres causan constricción pupilar. Este efecto es predominantementecentral y se acentúa a raíz de una sobredosis. No todos los pacientes quetoman opioides se presentan con miosis. Los pacientes que toman regu-larmente el propoxifeno o la meperidina mantienen el tamaño pupilarnormal, y los pacientes que toman Pentazocina pueden no desarrollarmiosis. La midriasis puede ocurrir en pacientes severamente envenena-dos secundaria a la lesión cerebral anóxica o hipóxica. La combinacióndel consumo de drogas como la cocaína y la heroína, la escopolamina elsulfato de heroína adulterada, y el Lomotil (clorhidrato de difenoxilatoy atropina) o la presencia de adulterantes, pueden producir tamaño de lapupila variable en función de la contribución relativa por cada agente.

La circulación cerebral no parece estar alterada por las dosis terapéuticasde morfina, a menos que la retención de dióxido de carbono y la depre-sión respiratoria resulten en vasodilatación cerebral. Las convulsionesson raras reacciones medicamentosas adversas asociadas con la adminis-tración de opiáceos terapéuticamente. En caso de sobredosis aguda deopiáceos, las crisis convulsivas, tienen más probabilidades de ser causa-do por la hipoxia. Las crisis inducidas por morfina, se han observadosólo en los recién nacidos, y debe anticipar las convulsiones en pacien-tes con meperidina, propoxifeno o toxicidad por tramadol.

Miosis

Se caracteriza por ser una miosis simétrica, las pupilas puntiformes sonpatognomónicas . Se cree, que dicha miosis, se debe a la estimulación delas neuronas pupilo constrictoras parasimpáticas del núcleo de Edinger-Westphal del III par craneal, por parte de la morfina.


Edema pulmonar agudo: por lo general no cardiogénico, que se caracte-riza clínicamente por secreciones bronquiales espumosas, de color rosa-do, cianosis y roncus, en pacientes que además presentan la triada antesmencionada. Los mecanismos implicados en la lesión pulmonar agudason: hipoxia secundaria al compromiso ventilatorio, reacciones de hi-persensibilidad, toxicidad directa a la membrana alveolar, aumento de laliberación de leucotrienos e histamina mediada por opioides, con el con-secuente incremento de la permeabilidad capilar. Es también importan-te, el hecho de que en la intoxicación por opioides, la laxitud de la glotis,puede evitar la entrada adecuada de aire durante la inspiración.

Otras manifestaciones: suelen presentarse náuseas y vómitos, porestimulación de la zona quimiorreceptora en el área postrema del bulboraquídeo. Por otro lado, hay disminución de la motilidad gastrointestinal,secundaria al aumento del tono muscular liso mioentérico mediado porreceptores mu.

Por otro lado, pueden presentarse convulsiones, por el estado de hipoxia,o por la acción directa de los fármacos o sus metabolitos.

También se pueden presentar: flacidez muscular, hipotermia yrabdomiólisis, con insuficiencia renal aguda, secundaria a mioglobinuriay rigidez músculo-esquelética. La Rabdomiolisis, hiperpotasemia,mioglobinuria e insuficiencia renal pueden complicar el curso clínicode una sobredosis de opiáceos aguda o dependencia de opiáceos. Larabdomiólisis se ha divulgado después de la administración IV, por in-halación, y uso indebido de heroína intranasal. La insuficiencia renalaguda puede deberse a insulto directo por la sustancia de abuso,adulterantes en drogas de la calle, y prolongado estado de coma. El con-sumo crónico de estos medicamentos, puede resultar en glomerulonefritisy amiloidosis renal y ha sido asociado con infecciones bacterianas con-currentes.

El diagnóstico de la intoxicación por opioides, es principalmente clíni-co, de ahí la importancia de una profunda anamnesis y un examen físicocompleto; basándose en el hallazgo de la triada clínica. Por su parte, laspruebas de laboratorio, se utilizan para evaluar complicaciones, o condi-ciones médicas concomitantes.

No se deben olvidar los diagnósticos diferenciales, que incluyen las cau-sas de depresión del estado de la conciencia (eventos cerebrovasculares,hipotensión, infecciones, hipoxia, entre otros), o casos de intoxicacionesmixtas, donde se hace oportuno realizar pruebas de tamizaje para drogasde abuso.

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Manejo de intoxicación por opioides

En lo que se refiere al manejo del paciente intoxicado, es fundamental laestabilización inicial, el soporte vital básico y el manejo específico delcuadro clínico. En primer lugar, se debe mantener la adecuada ventila-ción del paciente, y administrar con precaución un antagonista de losopioides, que en nuestro medio corresponde a la naloxona. Si se presen-ta hipotensión sostenida, se requiere la utilización de líquidosendovenosos y vasopresores. En los casos de intoxicación por consumooral de opioides, se considera la descontaminación gastrointestinal, y laadministración de carbón activado, disuelto en 100-200 cc de agua osolución salina. Se mantendrá al paciente en observación, el tiempo quesea necesario, y se dará salida de la unidad hospitalaria, cuando se en-cuentre estable, es decir, mantenga movilización normal, escala de Glasgow15/15, estado respiratorio (frecuencia respiratoria, saturación de oxígenoy sonidos respiratorios), frecuencia cardíaca y temperatura normales. Deigual manera, es importante tener muy en cuenta, aquellos pacientes quese encuentren en riesgo y por tanto deban ser hospitalizados, por ejem-plo los intoxicados con opioides de vida media prolongada.

La toxicidad por opioides debe ser parte del diagnóstico diferencial entodos los pacientes en estado de coma. Sin embargo, el clásico “toxidromeopioides” puede no ser evidente a raíz de una sobredosis mixta. El sopor-te respiratorio es de suma importancia en el manejo de pacientes conintoxicación por opiáceos, y el paciente debe ser manejado de acuerdo alas actuales directrices del soporte vital avanzado cardíaco. Las priorida-des incluyen la evaluación y el establecimiento de la ventilación y oxi-genación eficaz, seguida de la obtención de apoyo hemodinámicoadecuado. El apoyo inicial con una bolsa-válvula-mascarilla (MVB) esadecuado, a lo largo de la suplementación con 100% de oxígeno. La co-locación de la vía aérea por vía oral o nasal puede ser útil, y se recomien-da precaución con su uso dado el potencial de vómitos y / o aspiración.Un dispositivo de succión debe estar disponible para su uso inmediatoen la cabecera del paciente. El apoyo ventilatorio por lo general puedeser de forma segura con un dispositivo BVM a la espera de la reversión dela depresión respiratoria por el antagonista de los opiáceos. La intubaciónendotraqueal está indicada en pacientes gravemente comprometidos enlos que existe un riesgo real para la aspiración o en pacientes que noresponden satisfactoriamente a los antagonistas opiáceos.

La descontaminación gastrointestinal se debe considerar después de quelos signos vitales se han estabilizado. Los opiáceos pueden causar dismi-nución de la motilidad gastrointestinal, y esto sugiere que puede haberalgún beneficio para la descontaminación gastrointestinal postingestión.


El lavado gástrico puede ser de beneficio en pacientes que están grave-mente enfermos, que no responden a la naloxona. En el pacienteobnubilado, la intubación endotraqueal se debe realizar antes de la colo-cación del tubo gástrico para reducir al mínimo el riesgo de aspiración.La administración temprana de carbón activado se ha defendido como elprocedimiento único de descontaminación gastrointestinal. Los pacien-tes deben ser estrechamente monitorizados para detectar la presencia deruidos intestinales. Las dosis repetidas de carbón no deben utilizarse enla ausencia de ruidos intestinales activos o en la presencia de un íleoparalítico. La emesis inducida en pacientes con sobredosis de opiáceos,no se recomienda debido a la posibilidad de un rápido deterioro y elriesgo de aspiración.

La naloxona es un antagonista competitivo puro de los receptoresopioides µ, κ y δ, y tiene una mayor afinidad por el receptor µ que paralos receptores κ o δ. Se puede revertir la analgesia, depresión respirato-ria, miosis, hiporreflexia, y los efectos cardiovasculares de la toxicidadde opiáceos y es eficaz para acabar con el vómito inducido por opioides.El objetivo del tratamiento de naloxona es restablecer y mantener laventilación espontánea adecuada, sin precipitar un síndrome de absti-nencia aguda. La naloxona está relativamente contraindicada en la mujerembarazada, en las que la retirada aguda de estupefacientes puede in-ducir el parto prematuro o aborto involuntario. Sin embargo, esto noexcluye el uso adecuado de la naloxona en pacientes embarazadas ocon depresión respiratoria grave. Una dosis inicial razonable de lanaloxona IV pueen ir de 0,05 a 0,1 mg si el paciente es, posiblemente,dependiente de los opiáceos. De lo contrario, una dosis inicial de 2 mgse puede administrar. La dosis pediátrica que se recomienda de naloxonaes de 0,1 mg / kg, hasta 2 mg. Los opioides de alta potencia (por ejem-plo, fentanil y sus análogos) o con opiáceos de mayor afinidad por elreceptor κ o δ (por ejemplo, pentazocina, propoxifeno), puede ser nece-saria una dosis mayor que la usual de naloxona para antagonizar conéxito los efectos de los opiáceos. Se debe considerar repetir el bolo IVde naloxona de 10 a 20 mg, si hay una historia de exposición a opioides,una fuerte sospecha clínica basada en la presentación de los signos ysíntomas, o una respuesta parcial a la dosis inicial de naloxona. Lasrutas de la administración submentoniana, intranasal, intralingüística,endotraqueal, intraósea, intramuscular y subcutánea, son alternativasaceptables cuando el acceso vascular no está fácilmente disponible. Sinembargo, las inyecciones intramusculares y subcutáneas son menos de-seables. Puede ser necesario repetir un bolo de naloxona cada 20 a 60minutos debido a su semivida de eliminación corta (60 a 90 minutos)en comparación con la de la mayoría de los opiáceos. Una infusión

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continua de naloxona puede ser considerada en pacientes que tienenuna respuesta positiva y requieren dosis en bolo repetidas debido a ladepresión respiratoria recurrente. Una infusión terapeútica de naloxona,puede ser realizada mediante la multiplicación de la dosis efectiva delbolo de naloxona de 6,6; se adiciona la cantidad a 1000 ml de soluciónsalina normal, y la infusión de la solución se administra en 100 mL / hr.La infusión se ajusta la dosis para mantener la ventilación espontáneaadecuada sin precipitar la retirada aguda de opiáceos, y es empírica-mente continua durante 12 a 24 horas. El paciente debe ser admitidoen una unidad de cuidados intensivos, donde el sea evaluado con fre-cuencia durante este tiempo. Después de interrumpir la terapia denaloxona, el paciente debe ser observado cuidadosamente por 2 a 4horas, en caso de depresión respiratoria recurrente.

La experiencia clínica ha demostrado que la naloxona es un fármaco ex-tremadamente seguro. Se ha administrado a una dosis en bolo de 5,4 mg/kg seguido de una perfusión de 4 mg/kg/h durante 23 horas en el trata-miento de la lesión aguda de la médula espinal. A pesar de naloxonanormalmente es un medicamento seguro, ha habido informes que le atri-buyen lesiónes pulmonares agudas, hipertensión, arritmias cardíacas, yla muerte a la terapia con naloxona. Por lo general, el paciente tienen elestado de conciencia y la respiración deprimida. Después de la adminis-tración de naloxona, el paciente se despierta y en minutos a horas poste-riores, se observó hipoxia con una tasa respiratoria adecuada y desarrollode edema pulmonar. La retirada aguda de naloxona, se ha asociado condescarga simpática masiva a nivel del SNC, que puede ser un factordesencadenante en el desarrollo de “edema neurogénico” pulmonar. Pa-rece que la lesión pulmonar se encuentra en la membrana alveolo-capi-lar, resultando en manifestaciones compatibles con síndrome de distrésrespiratorio. La naloxona no parece alterar directamente la permeabili-dad vascular del pulmón. La naloxona es eficaz para revertir la toxicidadinducida por opioides, pero la recurrencia de la depresión respiratoria ydel SNC es común. Todos los pacientes con sobredosis importante dedifenoxilato, deben ser ingresados para observación de seguimiento enel hospital durante al menos 24 horas.

La administración de naloxona puede “desenmascarar” la toxicidad dela cocaína o de anticolinérgicos en pacientes que utilizan la heroína y laescopolamina. La hipotensión puede responder a la terapia de naloxona,pero puede requerir reanimación con líquidos y vasopresores. La reani-mación con líquidos en exceso debe ser evitada por el riesgo de edemapulmonar. Las arritmias cardíacas deben ser gestionados de acuerdo a lasactuales directrices de soporte vital cardíaco. El bicarbonato de sodio


puede ser útil en el tratamiento de la cardiotoxicidad de las drogas con“efectos similares a la quinidina” (anti arrítmicos tipo IA) que perjudi-can el funcionamiento del canal de sodio, que se manifiesta por amplia-do complejos QRS, arritmias e hipotensión. El bicarbonato de sodio hareportado resultados eficaces en la reducción del complejo QRS en elmarco de las arritmias complejas inducidas por propoxifeno. El bicarbo-nato de sodio (1 a 2 mEq/kg) puede ser administrado como un bolointravenoso durante un período de 1 a 2 minutos. Cantidades mayorespueden ser necesarios para el tratamiento de arritmias ventriculares ines-tables. Un bolo de bicarbonato de sodio puede repetirse según sea nece-sario con el punto final de estabilizar o reducir el intervalo QRS. Laalcalemia excesiva (pH superior a 7,55) y la hipernatremia deben evitar-se. El manejo de las crisis debe seguir las pautas actuales de tratamientoy debe incluir las benzodiacepinas o barbitúricos. La evidencia experi-mental sugiere que la naloxona puede potenciar las convulsiones indu-cidas por normeperidina, por la inhibición del efecto anticonvulsivantede la meperidina. La naloxona parece potenciar los efectos de lasbenzodiazepinas y los barbitúricos, anticonvulsivantes, y puedeantagonizar los efectos de la fenitoína. Se han reportado convulsionesinmediatamente después de la administración de naloxona en lasobredosis de tramadol. La gestión de la lesión pulmonar aguda deberíaincluir una adecuada ventilación, la oxigenación y ventilación con pre-sión positiva, según sea necesario. En la mayoría de los pacientes sólo serequiere oxígeno suplementario, y el 33% de los pacientes se hace nece-saria la ventilación mecánica.

La intervención quirúrgica está indicada en pacientes con obstrucción operforación intestinal, y puede estar indicado cuando los materiales noprogresan a través del tracto gastrointestinal tras el tratamiento conserva-dor. La recuperación endoscópica de algunos materiales que están rete-nidos en el estómago puede ser considerado, y debe ser realizada por unendoscopista experimentado. El prurito es un caso común de reaccionesadversas a opiáceos. Puede ser localizado o generalizado, y va desde le-ves a graves. Los antihistamínicos usualmente son ineficaces, pero lanaloxona con frecuencia se útil.

La terapia de tratamiento de la leuco encefalopatía espongiforme, se debesoportar con antioxidante con coenzima Q (30 mg cuatro veces al día),vitamina E (2000 mg diarios) y vitamina C (2000 mg al día).

El estreñimiento puede ser mejorado por la naloxona oral. La naloxonaenteral se absorbe muy poco. La diuresis forzada y la manipulación delpH de la orina no han demostrado ser benéficas clínicamente en lasobredosis de opiáceos. La hemodiálisis puede estar indicada en pacien-

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tes con función renal alterada y con opioides o sus metabolítos tóxicos(por ejemplo, normeperidina) que dependen de la eliminación renal.

El estudio de los opioides desde la antigüedad, hasta nuestros días, sinduda ha favorecido al descubrimiento, de acciones importantes de estafamilia de fármacos, cuya aplicación en la práctica clínica en la actuali-dad no sólo es muy amplia, sino que también ha contribuido al mejora-miento de la calidad de vida de aquellos pacientes que sufren dolor, ydemás alteraciones para las cuales también se ha incursionado en el tra-tamiento con dichos compuestos farmacológicos.

Hiperalgesia inducida por opioides

La utilización de los opioides puede presentar un efecto paradójico enanimales y humanos; en los humanos se ha observado hiperalgesia enáreas del cuerpo diferentes al área original del dolor. La metadona admi-nistrada continuamente puede generar hiperalgesia. La hiperalgesia puedeser normalmente enmascarada por acciones analgésicas concurrentes pormecanismos y cursos en el tiempo diferentes. La hiperalgesia es evocada,por estímulos de umbral bajo y altos que facilitan la alodinia y lahiperalgesia. Los mecanismos por los cuales los opioides inducen lahiperalgesia es desconocido.

Cuando se administran opioides de manera crónica, se elevan los umbra-les sensoriales; pero en ocasiones se ha observado reducción de estosumbrales, lo cual indica que en algunas circunstancias se observóhiperalgesia al opioide. Los opioides se utilizan cada vez más para eltratamiento del dolor crónico y, por supuesto, los opiáceos son la basepara el tratamiento del dolor por cáncer y los informes existentes al res-pecto son anecdóticos; las transcripciones parecen ir en esta línea, esdecir, la hiperalgesia que se produjo se observó en las áreas del cuerpoque eran muy distintos al sitio en donde se origina el dolor; Al disminuirla dosis de opioides, el efecto hiperalgésico desaparece. Los pacientescon uso crónico con metadona se tornaban hiperalgésicos, y al mismotiempo expresaban con acción analgésica. Así pues, la forma en que sepodía pensar es que dentro de la acción analgésica de un opioide, existela posibilidad de la hiperalgesia, y podemos distinguir la acciónanalgésica de la acción hiperalgésicas sobre la base de los mecanismos degeneración de esta y su evolución en el tiempo. Se podría concebir queal bloquear el efecto hiperalgésicos durante ese período de la analgesia,queremos ver más analgesia y de la que por supuesto, es el conceptodetrás de la exploración de la terapia de combinación, como la de losopioides mu y antagonistas NMDA. Una vez que la acción analgésica de


los opioides se disminuye, la acción hiperalgésicas emerge, y muestra unefecto más duradero.

Cuando se realiza una disminución la dosis del opioide en un tratamien-to prolongado entre un cuarto a la mitad de las dosis, se pueden presen-tar re sincronización del Receptor NMDA; así la ketamina, eldextrometorfano y la metadona, que bloquean al receptor NMDA conmemantina, o utilizando mecanismos paralelos con clonidina (agonistaalfa 2) o COX2 (INH Pg); se debe verificar la configuración química delopioide empleado y de sus metabolítos potencialmente comprometidos;como estrategia se puede utilizar la rotación de opioides como abordajede la tolerancia farmacológica y la hiperalgesia inducida. Se puede ob-servar que cuando se aplica un estímulo nocivo después de 6 horas de laimplantación de la morfina, el umbral de respuesta se hace mayor. Cuan-do el proceso se categoriza en días, el estímulo nocivo a partir de untiempo, en los días 3, 4 y 5, los umbrales sensoriales no aumentan, sinoque de hecho disminuyen e igualmente se pueden presentar en diferen-tes partes del cuerpo áreas de alodinia. La pregunta que surge es, si existesensibilización de los receptores periféricos o sensibilización central o

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de las vías descendentes de facilitación del dolor, como lo que puedeacontecer en la fibromialgia, síndrome de colon irritable, síndrome regio-nal complejo de tipo e incluso en pacientes que sufren migraña, estaperturbación puede estar en cualquiera de los sistemas señalados, e in-cluso en la parte rostral ventromedial de la médula oblongada, la salidade estas células pueden de manera positiva o negativa modular el tráficode estímulos nocivos de las fibras aferentes primarias.

El Dr. Fields describió a este conjunto de células descendentes inhibi-torias, en las que señala, a células, que cuando son activadas por lascondiciones de estrés o cuando son moduladas por la administración deopiáceos (a través de desinhibición), puede producir acciones analgésicasmuy importantes. Ahora, también en la médula rostral ventromedial, sonestos y otras células, que fueron llamadas celdas o células de la facilitacióndel dolor; cuando estas células se activan, el flujo de información esrealmente de información nociva, de tipo facilitado o mejorado. Por lotanto, estas células de facilitación del dolor descendente podrían des-empeñar un papel importante en el dolor y puede conceptualizarse deesta manera: Si las células de facilitación descendente del dolor sonhiperactivos o cada vez más activa, representan un mecanismo de dolorcrónico; la facilitación descendente aumenta en la médula ventromedialrostral es importante en la mediación de estos fenómeno de la hiperalgesiainducida por opioides. Si se desactivan las células de la parte rostral, enla médula ventromedial por micro inyecciones de lidocaína para silen-ciar la actividad de las neuronas en esa zona, lo que permite el bloqueode la hiperalgesia inducida por opioides. Si la lesión en el cordóndorsolateral, la vía por la que estos proyectos a las células del asta dorsalde la médula espinal, que bloquean la hiperalgesia inducida por opioides;la participación de este vía descendente es crítica para la expresión delas acciones hiperalgésicas de los opioides.

¿Se podría impulsar el mecanismo de facilitación descendente del do-lor? La aplicación de la colecistoquinina (CCK) en la médula ventromedialrostral, después de la administración de la opioides. Colecistoquinina(CCK) es una sustancia hiperalgésicas. La hiperalgesia producida por losopiáceos es bloqueada por los antagonistas de los receptores CCK 2. Laregulación al alza de la CCK puede ser importante en el impulso de lafacilitación descendente, en la que muchos de estos procesos son secun-darios a la activación del mecanismo de la facilitación descendente deldolor. Así, cuando se regula el incremento de CCK en la médulaventromedial rostral, manejamos los mecanismos del dolor descendenteo los mecanismos de facilitación y observamos cambios en el cuerno dor-sal de la médula espinal.


Tras la administración de opiáceos, se observa una regulación al alza deneurotransmisores excitadores como la sustancia P y el péptido relacio-nado con el gen de la calcitonina (CGRP) en las células del ganglio de laraíz dorsal. Cuando se evoca la liberación de estos neurotransmisores deexcitación con algún estímulo, como la capsaicina o con el estímulo decalor, vemos una versión mejorada de estos neurotransmisores evocados.La liberación evocada reforzada depende de la expresión de un péptidollamado dinorfina, que es hiper-regulada después del tratamiento conopioides. Su regulación positiva se ve impedido por las lesiones del cor-dón dorsolateral, lo que indica que de la plasticidad que se vio en laregulación al alza de dinorfina depende de la activación del dolor delsistema de facilitación descendente. Así, la dinorfina es particularmenteimportante, ya que parece actuar de una forma excitatoria. Cuando admi-nistramos dinorfina, podemos mejorar la liberación evocada de estosneurotransmisores de excitación. Se podría aumentar adicionalmente laliberación de la prostaglandina E2 y la de prostaglandinas, y por supues-to, pueden sensibilizar a los nociceptores aferentes primarios. La dinorfinapuede activar y mejorar la transmisión del dolor actuando también de


manera postsináptica. La hiperalgesia producida por los opioides de-pende en gran medida de la expresión de la dinorfina; esto se pudo de-mostrar que tras la administración de un antisuero para dinorfina o MK801para bloquear los receptores NMDA, se bloquea la hiperalgesia. Si usa-mos los ratones knock-out prodinorfina que no hacen dinorfina, los rato-nes de tipo salvaje desarrollar una hipersensibilidad táctil ehipersensibilidad térmica, los ratones knock-out no prodinorfina. LaHiperalgesia así inducida por opioides, es dependiente de la activaciónde un sistema de facilitación descendente de dolor. Se maneja la plasti-cidad en el cuerno dorsal de la médula espinal, a la dinorfina que regularsu incremento. La Dinorfina es excitatoria; esta evoca la liberación deCGRP embrionarias de las células ganglionares de la raíz dorsal, como lade mayor liberación de CGRP. Si inyectamos fragmentos no opioides dedinorfina intratecalmente, se produce hipersensibilidad térmica, que re-cuerda a la que se sucede cuando recién se administran opioides, así, ladinorfina parece tener un papel crítico. La dinorfina es un péptidosopioide de 17 aminoácidos peptídicos a partir de sus precursores. El N


terminal tiene un período de cinco secuencias de aminoácidos, comen-zando con una terminal N de tirosina. Esta es la secuencia de encefalinaleucina. Ahora, cuando los receptores de unión con los estudios dinorfina,nos encontramos con que se une a las concentraciones nanomolares areceptores opioides a los receptores opioides mu. Cuando se separa, secorta el N-terminal de tirosina se pierde su afinidad por los receptoresopioides; los fragmentos de la tirosina de la dinorfina son completamen-te activos, son excitatorios; la dinorfina es un péptido único, que reco-nocemos como un péptido opioide, que se une a los receptores mu ykappa; produce un efecto inhibitorio, disminuye el tono antinociceptivo,para alcanzar a reducir el dolor.

La dinorfina hiper-regulada tiene acción no opioide, actuando a travésde receptores específicos, no opioides.

Las células de los ganglios dorsales espinales en las que se analizaron lades-Tyr dinorfina para promover la entrada de calcio en las células, eigualmente se seleccionaron antagonistas de este efecto de excitación dela dinorfina, que estimula la entrada de calcio a través de canales gana-dores de voltaje de calcio de tipo L y P, PQtype; los canales de calcio yeste efecto fue bloqueado por los antagonistas del receptor bradicinina;


la dinorfina puede unirse a los receptores de la bradicinina, a un sitio deunión inesperada por lo que considera un péptido opioide y que lahiperalgesia inducida por la dinorfina fue bloqueado por antagonistasde los receptores de la bradicinina, en los ratones knock-out de los re-ceptores B2 de la bradicinina, cuando se administra dinorfina por víaintratecal; se demostró que la bradicinina es fundamental para que laforma de dinorfina produzca acciones hiperalgésicas. La bradiquininano es un neurotransmisor. Es liberado y producido por la escisión deprecursores a nivel sanguíneo; es un cininógenos de alto peso molecular,que puede ser escindida en cininógenos de bajo peso molecular, quepueden actuar en el receptor B2 de la bradiquinina expresadas de formaconstitutiva o el receptor de bradicinina inducible B1 y la bradicinina esmuy lábil. Cuando la bradicinina se administran por vía intratecal novemos ningún cambio en los umbrales sensoriales. Se descompone muyrápidamente. Así, el concepto que se desprende es, que la dinorfina re-gulada puede actuar en los receptores de la bradiquinina para promoverla hiperalgesia.

Las lesiones tisulares producen bradicinina, que se une a sus receptoresy genera una señalización a través de la vía GQ para inducir a la PKC, lafosforilación de transductores sensoriales, tales como el canal TRPV1 1,y la promoción de la entrada de calcio a la neurona e induce a un estado


de sensibilización. La dinorfina se une a los receptores opioides y pro-duce una acción analgésica débil, mediante la inhibición de la entradade calcio a través de los canales N de calcio.

Con la administración crónica de opiáceos hay una hiper-regulación po-sitiva de dinorfina; la dinorfina en la médula espinal puede actuar enlos receptores de bradiquinina y volver a activar a los L-PQ y los canalesde calcio de tipo L a consecuencia de la afluencia de calcio, éste es elfenómeno de hiperalgesia inducida por los opioides. Esta acciónhiperalgésica perjudica a la acción analgésica generada por la dinorfina.

Los opioides generan en la región rostral ventromedial de la médulaoblongada, plasticidad, que se activa en una secuencia a este nivel y seproduce dinorfina en la región dorsal de la médula. La dinorfina esexcitatoria, porque actúa a través de los receptores de la bradicinina paramejorar la transmisión de la señal dolorosa y producir hiperalgesia

Los opiáceas pueden bajo algunas circunstancias, producir cambiosneurotroplasticos, que imitan al dolor inflamatorio; adicionalmente losopioides pueden producir adaptaciones neuroplásticos, porque puedenproducir hiperalgesia y alodinia inesperada, que son antagonistas fisio-


lógicos de la analgesia. Un aumento en el dolor puede requerir analgési-co, y podría desempeñar un papel en la expresión de la tolerancia de losopioides. Cuanto más utilizamos los opioides en el tiempo es más difícilrecuperarse, el efecto persiste durante un largo periodo de tiempo y conresultados inesperados.

Existen un número importante de opiáceos parecidos a la morfina, queson selectivos y actúan en los receptores mu; clínicamente estos opiáceosmu tienen un elevado número de cuestionamientos en la terapiaindividualizada, tales como la potencia y efectividad de diferentesanalgésicos mu, lo que pueden variar significa e impredeciblemente enlos pacientes; no hay manera de anticipar qué pacientes pueden respon-der mejor a ciertas medicamentos; los efectos colaterales de los opioidesmu individuales varían también de un pacientes a otro, así los efectoscolaterales como las náuseas y los vómitos con la morfina y se tolera unpoco mas con la metadona, mientras que la constipación puede ser uni-versal a todos; en cambio los pacientes pueden mostrar tolerancia cruza-da incompleta cuando el “switched” de un analgésico “mu” se rota aotro analgésico.

El dolor es único e individual e integra la percepción integral con com-ponentes del subconsciente que difieren de un momento a otro; con cual-quier entrada sensorial que accede simultáneamente al cerebro, muchosde estos estímulos variados y amplios, deben ser filtrados para llegar a lacomprensión del dolor, por ello el dolor puede variar de una situación aotra en un solo individuo; el sistema somatosensorial llega al encéfalopor dos grandes autopistas del dolor, a partir de la activación de losnociceptores periféricos, que persiguen a los centros superiores previopaso por el cuerno dorsal de la médula espinal al tronco cerebral y cen-tros superiores, así como de las vías descendentes desde el cerebro a lamédula espinal, una de ellas la vía espinotalámico es de conducciónrápida y proporciona una sensación bien localizada; tras una sinapsis enel cuerno dorsal de la médula espinal, la neurona asciende directamenteal tálamo y se extiende a la corteza cerebral, originando el llamado pri-mer dolor, a la sensación bien localizada. La vía paleoespinotalámico, esmucho más lenta, y presenta muchas sinapsis en el tronco cerebral y enlas estructuras límbicas. Las estructuras del talámicas, se diferencian delas involucradas en el tracto neoespinotalámico. El segundo dolor sueleser mal localizado; los opiáceos actúan sobre estas múltiples niveles delneuroeje; actúan directamente sobre los nervios periféricos, así como enel asta dorsal de la médula espinal, tronco encefálico, el mesencéfalo, yuna serie de estructuras límbicas: los opiáceos aliviar el dolor sin alterarla información sensorial primaria; manifiesta que está o no está el dolor,esto es lo que hace a los opioides como únicos y valiosos.


Una de las dificultades en el manejo del dolor consiste en encontrar ladosis correcta de los opioides para los diferentes tipos de sensibilidadesal dolor; los antecedentes genéticos también son importantes, lafarmacogenéticas es cada vez mas importante en la comprensión de cómofuncionan los medicamentos, como el papel que juegan la familia de loscitocromo P450 en la desmetilación de la morfina y de la codeína en laexplicación de la vida media del fármaco, sin embargo la revolucióngenética ha ampliado nuestra comprensión de la acción de los fármacos anivel molecular que se extienden a nivel molecular y de lafarmacogenéticas que se extiende al metabolismo a la sensibilidadanalgésica de las diferentes clases de agentes y de las diferentes clases demedicamentos que se extiende a los receptores y otras áreas de los deopiáceos; así es como la acción de los opioides en los receptores kappa,en los que no hay maneras de predecir la actividad relativa de la morfinaen los receptores kappa, lo cuales no son siempre sensibles, lo cual seatiene a un trasfondo genético.

Se ha encontrado cierta insensibilidad a la morfina en ratones CXBK,pero otros de opiáceos que actúan en el receptor mu, conservan su acción


analgésica, incluyendo a la heroína, a la metadona, al fentanilo y a la 6-acetylmorphine (el metabolito activo de la heroína), y la morfina-6beta-glucurónido (un metabolíto activo de la morfina), todos tienen respuestasnormales analgésicas; por ello, las potencias relativas de diferentes re-ceptores mu a los opiáceos pueden variar de uno a otro ser. Esto es muysimilar a lo que muchos de nuestros pacientes nos dicen, lo que sugiereque cuando a sus pacientes dicen que un opiáceo mu funciona mejorque otro, puede ser debido a los antecedentes genéticos del paciente.

Las diferencias entre las drogas mu son evidentes en la ingeniería genética;así, la interrupción del exón 1, que es un componente del receptor muMOR-1, elimina la analgesia de morfina en dosis de al menos 20 vecesmayores que las activas de los animales normales. Sin embargo, estosmismos ratones conservaron la sensibilidad analgésica completa a la he-roína, la morfina-6 betaglucuronido, y 6-acetylmorfina, un resultado si-milar al que en los ratones CXBK. Así, la genética de los receptores mupuede definir la actividad de los analgésicos mu de manera diferente.

Estas observaciones son más fáciles de explicar por la existencia de múl-tiples receptores mu, un concepto que se ha propuesto desde hace másde 30 años basado en la unión al receptor y los tradicionales enfoquesfarmacológicos. Los receptores opioides mu en los humanos se componen


de una serie de exones, en las regiones del gen que son unidas para gene-rar el ARNm, que, a su vez traduce se traduce en la producción de proteí-nas. Inicialmente, los MOR de los receptores mu-1 se encontró en cuatroexones; hay una serie de variantes de en el exón 4 al que se sustituyenpor otra serie de exones; de allí que existan más de 10 tipos de receptoresmu en humanos, todos generados por el mismo gen.

Los receptores mu opiáceos son miembros de la familia del receptor aco-plados a las proteínas G, que contiene siete dominios transmembranaque se pliegan para que el bolsillo de unión de la droga, a lo largo de unaterminación NH extracelular y un COOH-terminal intracelular. En el MOR-1 en sí, el exón 4 codifica para sólo 12 de aminoácidos en la punta de lacola intracelular del receptor. Las variantes de unión sustituyen estos 12aminoácidos, pero deja el resto de los receptores sin cambiar. Esto expli-ca por qué las variantes para mostrar la misma selectividad de los recep-tores mu de los opiáceos desde los bolsillos vinculantes para sean idénticaspara todas las variantes; sin embargo, el COOH-terminal intracelular esimportante en el acoplamiento de los receptores a los sistemas detransducción de diversas proteínas incluyendo a la proteína G, lo quesugiere que puede haber diferencias funcionales entre ellos. De hecho,cuando el receptor variante se compara con una serie de estudios, demanera sutil, pero potencialmente importante, las diferencias se identi-ficaron en su sensibilidad a los diferentes opiáceos mu, con algunosopiáceos fue más eficaz en una variante del receptor que el otro. La exis-tencia de múltiples receptores mu sugiere que se puede cambiar nuestraforma de visualizar la acción de los opioides; cada medicación no puedeactivar de igual forma en todos los subtipos de receptores; la actividadglobal de los medicamentos opiáceos puede ser la suma de todos los re-sultados de sus acciones a en todos los receptores a la vez. Dado queestos perfiles generales pueden variar de un fármaco a otro, podría espe-rarse que ellos tengan diferencias sutiles a pesar de sus similitudes im-portantes; esto puede ayudar a explicar parte de la variabilidadinterpersonal en nuestros pacientes, así como la utilidad de la rotaciónde opioides y de tolerancia cruzada incompleta entre los opioides mu.En resumen, la individualización de la terapia es fundamental para elmanejo exitoso del dolor. Las razones de ello son variadas y complejas.Diferentes tipos de dolor tienen diferentes sensibilidades a las terapias.La farmacogenéticas también puede ayudar a explicar la respuesta varia-ble de los pacientes a los efectos secundarios y actividad analgésica delos diferentes opiáceos.

El incremento del calcio intracelular y la activación de quinasas ocurrensubsiguientemente a la activación del receptor MOR por la morfina y con


ello puede remover al magnesio en el receptor NMDA, y esta activacióncontribuye a desarrollar la tolerancia a la morfina; modelos preclínicos alos antagonistas de los receptores NMDA previenen y reversan la toleran-cia a la morfina; el bloqueo del receptor de NMDA podría reducir la hi-persensibilidad en los estados dolorosos y mejorar la eficacia analgésicade la morfina con la reducción de la tolerancia. Creemos que la señaliza-ción de los receptores NMDA debe, de alguna manera, ser importantetanto en el desarrollo y el mantenimiento del estado de tolerancia a losopioides. Desde un punto de vista clínico, los antagonistas de los R NMDApueden tener dos efectos deseables; en primer lugar, podría mejorar eltratamiento del dolor al interferir con los mecanismos de hiperalgesia(sensibilización central) que resultan de la activación de los receptoresNMDA, dada por la lesión. En segundo instancia, mediante el bloqueo ola cancelación de la tolerancia de morfina, un antagonista de los recepto-res NMDA de los opioides tienen un efecto de ahorro y pueden mejorarla eficacia de un opioide que se utiliza para controlar el dolor. Estos doslos efectos deseables han estimulado la investigación sobre los mecanis-mos de los receptores NMDA y la búsqueda de antagonistas adecuadosde receptores NMDA.

Compuestos con actividad antagonista de los receptores NMDA se hanestudiado clínicamente; la Ketamina y un compuesto llamado CPP; am-bos han demostrado tener efectos analgésicos en algunos pacientes consíndromes de dolor neuropático, estos y otros antagonistas de los recep-tores de NMDA que se han administrado a los seres humanos puedenalterar las funciones cognitivas a “dosis terapéuticas”. También puedenproducir estados disfórico o incluso reacciones disociativas. Por lo tan-to, estos antagonistas de los receptores NMDA parecen tener una muyestrecha ventana terapéutica. En resumen, se reconoce que los receptoresNMDA tienen un papel definido en la fisiopatología del dolor persisten-te. Hay una la prueba de principio de que el bloqueo del receptor mejorael manejo del dolor en los seres humanos. Sin embargo, hasta la fecha, eldesarrollo de los antagonistas de los receptores NMDA se ha visto limita-da por una ventana terapéutica muy estrecha y su incapacidad para ges-tionar adecuadamente los efectos adversos que puedan ocurrir en lo quepodríamos considerar las dosis terapéuticas.

El glutamato y la glicina son coagonistas por el mismo canal iónico deeste receptor inotrópico, uno de ellos es la subunidad NR2B y el otro esel sitio del canal iónico de unión; existen sinapsis en el SNC que inclu-yen a las sinapsis que participan en la transmisión del dolor; los recepto-res metabotróficos de glutamato son otra familia de receptores deglutamato, como los de tipo mGluR1 o mGluR5; se puede generar activa-ción de los resultados mGluR al activar a los receptores NMDA; los anta-


gonistas en mGluR 1 o 5 receptores pueden reducir la actividad del re-ceptor NMDA atados.

La mayoría de la fosforilación de Erk requiere la presencia de un receptorde NMDA funcional. Además, los inhibidores de la cinasas Erk puedebloquear las conductas de dolor en modelos de dolor inflamatorio queestán mediados por la activación del receptor NMDA.

Otras funciones de los opioides

Trastornos del movimiento

Los ganglios basales se componen de cuatro núcleos principales (el cuer-po estriado, el globo pálido, el núcleo sub-talámico y la sustancia nigra),que proporcionan un vínculo importante entre el tálamo y la cortezacerebral. Estos núcleos reciben estímulos multimodales de todos los sis-temas sensoriales, proporcionando una estación para conmutar la conti-nua información sensorial, incluido el dolor.

Las disfunciones de los ganglios basales concluyen en los trastornos delmovimiento, lo que indica un papel importante en el control motor. Lospéptidos opioides endógenos se encuentran en altas concentraciones enlos ganglios basales y se cree que juegan un papel en la regulación de lafunción motora. Los agonistas opiáceos administrados exógenamente seasocian con un aumento en la actividad motora. La transmisión anormalde opiáceos también ha sido implicada en diversos trastornos del movi-miento, incluyendo la disquinesia inducida por levodopa en la enfer-medad de Parkinson, la corea en la enfermedad de Huntington, ladiscinesia/distonía tardía inducida por neurolépticos y tics en el síndro-me de Tourette.

De esta manera, reducciones en la unión de (11C) DPN en el cuerpo es-triado, regiones corticales talámicas y cingulada, y un incremento en launión en la corteza frontal se encontraron en pacientes con Parkinsoncon disquinesia inducida por levodopa, pero no en los pacientes conParkinson no disquinéticos. Esto sugiere que la enfermedad de Parkinsoncon disquinesia inducida por levodopa se asocia con una alteración dela transmisión de los opioides en los ganglios de la base, que puedencontribuir a la hiperactividad de las proyecciones frontales de los gangliosde la base.

Por su parte, en la fisiopatología del Síndrome de Piernas Inquietas pri-mario, sigue siendo desconocido. El sistema de los opioides puede parti-cipar como parte de la percepción alterada del dolor en el Síndrome de


Piernas Inquietas y como un equilibrio perturbado de las entradasopiodérgicas de dopamina a regiones del cerebro que participan en lasacciones motoras. En la degeneración secundaria a la enfermedad deHuntington (HD), una participación del sistema opioide indica una dis-minución en la concentración de encefalina y dinorfina en las regionespálida, estriada y nigra, además de una pérdida de los receptores opiáceosen los ganglios basales. Un estudio del [11C]-DPN PET soporta estos ha-llazgos y ha demostrado una disminución en la unión a los receptoresopiáceos en el caudado y putamen. La atrofia del caudado y del putamenes bien conocida, y el número de células y la reducción del volumen(neurodegeneración) es una posible explicación de la reducción en launión.

Epilepsia

Mediante los primeros estudios clínicos de PET (tomografía por emisiónde positrones), utilizando ligandos de receptores opioides en la epilep-sia, se encontró un aumento de la unión del receptor opioide mu al (11CCAF) en la epilepsia del lóbulo temporal. Los estudios que utilizaron elreceptor opioide delta y el (11C Me) mostraron un incremento en la dis-ponibilidad del receptor opiáceo delta en el lóbulo temporal ipsilateral,pero con un patrón regional diferente al ligando del receptor opiáceo mude [11C] CAF. Esta última se limitó al aspecto medial de la corteza tem-poral inferior, mientras que la unión del receptor opiáceo delta aumentaen las zonas medial inferior y anterior de la corteza temporal medial ysuperior. Se cree que aAmbos ligandos endógenos, tanto de los recepto-res opiáceos mu como delta, juegan un papel en el mecanismo de lascrisis tónicas anticonvulsivantes, que limita la propagación de actividadeléctrica desde un foco epileptogénico.

Por otra parte, las mediciones de los receptores opiáceos durante unacrisis epiléptica focal se han realizado en pacientes con crisis inducidascon [11C] DPN. Durante una convulsión, la unión a los receptores opiáceosse redujo en la corteza parieto-temporo-occipital izquierda, lo cual serelacionó con una aparente liberación de péptidos opioides endógenos.Aunque los mecanismos no están claros, este hallazgo soporta la hipóte-sis de que las sustancias opioides pueden estar involucradas en la termi-nación de las crisis. Así mismo, un estudio dinámico con [11C] DPNsugirió que los opiáceos endógenos son liberados en la corteza de asocia-ción durante la ausencia de convulsiones. Otros estudios han concluidoque existe una mayor disponibilidad de los receptores opioides mu ydelta en la zona del ictus en la epilepsia del lóbulo temporal interictal,mientras en el periodo post-ictal se incrementan tanto los mu, como losdelta y los kappa.


Demencia

En cuanto a la enfermedad de Alzheimer y su relación con los receptoresopioides, se demostró en un estudio con [18F] FCyF (receptores opiáceosk, d y mu) una disminución en la unión de dichos receptores; sin embar-go, no pudo demostrarse la especificidad regional en los ligandos de unión,lo que significó una neurodegeneración general y una participación noespecífica del sistema de receptor opioide.

Estados afectivos

Los receptores mu tienen efectos supresores sobre la reactividad emocio-nal y las cualidades afectivas del estímulo doloroso, en contraste con losdelta. En estudios realizados con el ligando (11C CAF), mediante laautoinducción de un estado depresivo sostenido, se asoció con reduccio-nes en la neurotransmisión mediada por receptores mu en la CAC rostral,cuerpo pálido ventral, amígdala y corteza temporal inferior, áreas cerebra-les que pertenecen a los circuitos que representan e integran la informa-ción emocional. Reducciones mayores en la unión al receptor opioidedurante la depresión se obtuvieron en un grupo de pacientes en la ínsulaanterior, tálamo, los ganglios basales ventrales y la amígdala, y los aumen-tos más grandes en la unión al receptor opioide se observaron en el grupode control en la CAC, ganglios basales ventrales, la amígdala y el hipotálamo.

En pacientes expuestos a un trauma (veteranos de guerra), con y sin tras-torno de estrés postraumático, tuvieron una menor unión a los receptoresopioides en la ínsula, ganglios basales ventrales, región dorsal de la corte-za frontal, así como aumento de las uniones a nivel de la amígdala y corte-za orbito-frontal, en comparación con controles sanos. Específicamente,en el grupo de pacientes con trastorno de estrés postraumático se eviden-ció una reducción en la unión a los receptores opiáceos en la CAC encomparación con los otros grupos, que pueden representar cambios espe-cíficos asociados con el trastorno de estrés.

Trastornos de la alimentación

El único estudio que hasta ahora se ha llevado a cabo sobre este tema esen cuanto al trastorno alimentario de la bulimia nerviosa, en la cual se hademostrado una disminución relativa en la unión al receptor opiáceomu al [11C] CAF, en la corteza temporo-insular izquierda, encargada delprocesamiento de la información gustativa sensorial.

Adicción

El mecanismo más importante en el reforzamiento de los efectos de lasdrogas opioides es la estimulación de los recetores mu, aunque los recep-


tores delta también contribuyen. El receptor kappa también participa enlas respuesta a drogas adictivas, especialmente la cocaína, y en menormedida a los opioides. Las diferentes drogas de abuso estimulan la libe-ración de dopamina en la región ventral del cuerpo estriado, que incluyeel núcleo accumbens. La liberación de dopamina por el cuerpo estriadoes estimulada por la activación de receptores opioides mu, e inhibidapor la activación de los receptores opioides k. Por su parte, una alta seña-lización mediada por receptores opioides k puede persistir durante lafase de retirada de la droga y, por tanto, contribuir a estados de ánimodisfóricos y, por ende, aumentar el riesgo de recaída. Algunos estudioshan demostrado la participación del sistema opioide endógeno despuésdel uso de la cocaína en personas con abuso/dependencia de la cocaína.Después de uno a cuatro días de abstinencia a la cocaína, la unión delligando [11C] CAF al receptor opioide mu aumentó en varias regionesdel cerebro, incluyendo la corteza frontal, lateral y la CAC. El aumentode dicha unión se relacionó con los autorreportes de las ansias de cocaí-na. Doce semanas después de la abstinencia, la unión aumentó en lacorteza frontal anterior y la parte anterior de la corteza cingulada, perovolvió a la normalidad en otras regiones del cerebro.

Por su parte, en lo relacionado con el consumo de tabaco, es importanteprecisar que algunos de los efectos de su consumo están mediados por lanicotina, que activa la neurotransmisión opioide. Al inicio de un impor-tante estudio, los fumadores de cigarrillos tenían una disminución en launión a los receptores opiáceos mu en la CAC, el tálamo, los gangliosbasales ventrales y la amígdala, que volvieron (excepto en la CAC) a lanormalidad durante el tabaquismo.

En lo relacionado con los pacientes alcohólicos, se ha evidenciado un au-mento de la disponibilidad de los receptores opioides mu en la zona ventraldel cuerpo estriado (incluyendo el núcleo accumbens). Curiosamente, eldeseo de alcohol se relacionó positivamente con la unión a los receptoresopioides mu a nivel del cuerpo estriado y la corteza frontal. En otro estudio,también se encontró una correlación positiva entre el deseo y la unión a losreceptores opioides mu en la corteza fronto-lateral, cuatro días después dela abstinencia. Al igual que niveles ligeramente elevados de unión del li-gando [11C] DPN al receptor opioide no selectivo, a nivel cortical, en alco-hólicos, mientras siguen consumiéndolo; pero los niveles de unióndisminuyeron durante el tiempo de cuatro semanas de abstinencia.

Efectos secundarios de los analgésicos opioides

El responsable de los efectos adversos de los analgésicos opioides es sumismo mecanismo de acción. Dichos efectos son predecibles y deben


tratarse de forma oportuna. Algunos son menores (náusea, vómito, estre-ñimiento, mareo y confusión) y se evitan realizando profilaxis. Otros sonmayores (depresión respiratoria, adicción), aunque pueden evitarse ha-ciendo un uso adecuado de dichos fármacos.

• Lenificación del tránsito gastrointestinal: dado que existen recepto-res opioides en el tubo digestivo, al ser estimulados, disminuyen eltránsito intestinal. Por tanto, es preciso hacer profilaxis del estreñi-miento y seguimiento al paciente desde el comienzo de la terapiaanalgésica con opioides, y utilizar a la metiltranexona subcutáneade manera oportuna y adecuada.

• Supresión de la tos: los analgésicos opioides ocasionan supresiónde la tos al inhibir el centro del reflejo de esta.

• Depresión respiratoria: se define como frecuencia respiratoria me-nor de ocho por minuto o saturación de oxígeno menor del 90%;puede ocurrir cuando se hace titulación rápida con dosis altas deopioides o en pacientes sensibles, por lo cual es importante tener unantagonista de los opioides como la naloxona, en los botiquines desalud.

• Efectos sobre el estado de ánimo y sobre la conciencia: los analgésicosopioides pueden producir sedación o euforia.

• Efectos cardiovasculares: debido a que los opioides sonvasodilatadores, pueden producir hipotensión ortostática, por lo quese debe instruir y advertir a los pacientes.

• Sedación: los analgésicos opioides producen una leve sedación yalteración del desempeño cognoscitivo.

• Náusea y vómito: estos efectos se deben a que los analgésicos opioidesactivan el área postrema y producen cambios a nivel del tono y lamotilidad gastrointestinal, tal como se mencionó anteriormente.

• Retención urinaria y oliguria: se producen debido a que ocasionanun aumento en el tono del músculo detrusor de la vejiga.

• Otros síntomas: prurito, mioclonías, reducción de la líbido, impo-tencia, visión borrosa, nistagmo, diplopía y miosis.

Interacciones farmacológicas de los analgésicos opioides

• Interferencia con la absorción: generalmente poco interfieren sobrela absorción de otros medicamentos.


Tabla 3. Rutas metabólicas de algunos opioides de uso corriente

Sustancia Principal ComentariosEnzimaMetabolizadora

Codeína CYP2D6 – La O-desmetilación vía la CYP2D6 rin-de morfina que es el metabolito activo;ésto es relevante dado que la mayor par-te de la actividad analgésica es produci-da por el metabolito activo.– Se estima que el 7% de los latinoame-ricanos carecen de esta enzima, por lotanto no se benefician del efecto analgé-sico de la codeína.

Metadona CYP3A4 – Dado que los antirretrovirales y larifampicina inducen la CYP3A4, se haninformado casos de síndrome de absti-nencia con la asociación de estos medi-camentos.

Tramadol CYP2D6 – El metabolismo vía la CYP2D6 rindeO-desmetil-tramadol que es un metabolitoactivo; sin embargo, esto es poco rele-vante dado que la mayor parte de la acti-vidad analgésica es producida por lasustancia madre en forma racémica.

(Modificado de Aspectos básicos de la farmacología clínica de los opioides. M. Vallejo y F.Ruiz. 2009)

Tabla 4. Inductores e inhibidores de metabolismo hepático de opioides

Inductores Inhibidores

Antirretrovirales EritromicinaCarbamazepina Ketoconazol / FluconazolFenitoína FluoxetinaRifampicina RanitidinaHypericum (Hierba de San Juan) QuinidinaAjo / melatonina/ jugo de toronja

(Modificado. Aspectos básicos de la farmacología clínica de los opioides. M. Vallejo y F.Ruiz. 2009)


• Interacciones metabólicas: los analgésicos opioides son metabolizadosprincipalmente por el sistema de mono-oxigenasas (citocromo P450).Las enzimas más importantes identificadas son CYP3A4, CYP2D6 yla CYP1A2.

• Fenitoína: puede disminuir el metabolismo de los opioides y, por lotanto, prolongar su vida media, intensificando los efectos sobre elSNC y aumentando el riesgo de depresión respiratoria.

• IMAO: al asociarse con opioides puede producir estimulación delSNC y convulsiones. La reacción puede presentarse en pacientes quehan tomado inhibidores de la MAO en los 14 días previos a la tomade opioides.

• Ranitidina: al disminuir el metabolismo de los opioides, prolongasu vida media, aumentando el riesgo de efectos adversos.

• Combinación de analgésicos opioides: no se recomienda combinar“agonistas puros” con “agonistas antagonistas”.

• Combinación de analgésicos opioides con no opioides: en general esrecomendable asociar un opioide con acetaminofén, con AINES ocon coanalgésicos.

• Combinación de analgésicos opioides con coanalgésicos: existe evi-dencia sobre la racionalidad de algunas combinaciones, p. e. morfi-na más gabapentina y tramadol más gabapentina.Rutas metabólicasde algunos opioides de uso corriente

REFERENCIAS

1. Daza Barriga J, Ruiz Péz O. Tratamiento del dolor con opioides. DeOpioides Integración básico clínica. Editorial Master Plast ISBN979-958-44-7199-4; Bogotá 2010;12:125-136.

2. Daza Barriga J, Ruiz Péz O. Tratamiento del dolor con opioides.De Opioides Integración básico clínica Utilidad clínica de losopioides. Editorial Master Plast ISBN 979-958-44-7199-4. Bogotá2010;13:137-174.

3. Shook JE, Watkins WD, Camporesi EM. Differential roles of opioidreceptors in respiration, respiratory disease, and opiate-inducedrespiratory depression. Am Rev Respir Dis 1990;142(4):895-909.

4. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F. Binding affinityand selectivity of opioids at mu, delta and kappa receptors in


monkey brain membranes. J Pharmacol Exp Ther 1994;271(3):1630-1637.

5. Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokineticsin the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacoki-net 2005;44(7): 661-680.

6. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associatedwith ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351(27):2827-2831.

7. Borron SW, Monier C, Risede P, Baud FJ. Flunitrazepam variablyalters morphine, buprenorphine, and methadone lethality in therat. Hum Exp Toxicol 2002;21(11):599-605.

8. Kilicarslan T, Sellers EM. Lack of interaction of buprenorphine withflunitrazepam metabolism. Am J Psychiatry 2000;157(7):1164-1166.

9. Reisine T, Pasternak G. Opioid analgesics and antagonists.In: Hardman J, Limbird LE, Gilman AG, et al ed. Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, NewYork: McGraw-Hill; 1996;521-555.

10. Gaveriaux-Ruff C, Matthes HW, Peluso J, Kieffer BL. Abolition ofmorphine-immunosuppresion in mice lacking the mu-opioidreceptor gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95(11):6230-6326.

11. Yip Luke, et al. Clinical Management of Poisoning and DrugOverdose, 4th ed. Saunders, 2007.

12. Lasagna L. The clinical evaluation of morphine and its substitutesas analgesics. Pharmacol Rev 1964;16:47-83.

13. Darke S, Hall W, Weatherburn D, Lind B. Fluctuations in heroinpurity and the incidence of fatal heroin overdose. Drug AlcoholDepend 1999;54(2):155-161.

14. Griffiths P, Gossop M, Powis B, Strang J. Transitions in patterns ofheroin administration: a study of heroin chasers and heroininjectors. Addiction 1994;89(3):301-309.

15. Kaa E. Impurities, adulterants and diluents of illicit heroin. Changesduring a 12-year period. Forensic Sci Int 1994;64(2-3):171-179.

16. Ferguson R, Feeney C, Chirurgi VA. Enterobacter agglomerans–associated cotton fever. Arch Intern Med 1993;153(20):2381-2382.


17. Hendriks VM, van den Brink W, Blanken P, et al. Heroin self-administration by means of “chasing the dragon”:pharmacodynamics and bioavailability of inhaled heroin. EurNeuro-psychopharmacol 2001;11(3):241-252.

18. Jenkins AJ, Keenan RM, Henningfield JE, Cone EJ. Pharmacoki-netics and pharmacodynamics of smoked heroin. J Anal Toxicol1994; 18(6):317-330.

19. Elliott HW, Parker KD, Wright JA, Nomof N. Actions and metabolismof heroin administered by continuous intravenous infusion to man. Clin Pharmacol Ther 1971;12(5):806-814.

20. Tress KH, El-Sobky AA. Cardiovascular, respiratory and temperatureresponses to intravenous heroin (diamorphine) in dependent andnon-dependent humans. Br J Clin Pharmacol 1980; 10(5):477-485.

21. Boerner U. The metabolism of morphine and heroin in man. DrugMetab Rev 1975; 4(1):39-73.

22. Nakamura GR. Toxicologic assessments in acute heroin fatalities.Clin Toxicol 1978;13(1):75-87.

23. Sporer KA, Dorn E. Heroin-related noncardiogenic pulmonaryedema: a case series. Chest 2001;120(5):1628-1632.

24. Steinberg AD, Karliner JS. The clinical spectrum of heroinpulmonary edema. Arch Intern Med 1968;122(2):122-127.

25. Levine SB, Grimes ET. Pulmonary edema and heroin overdose inVietnam. Arch Pathol 1973;95(5):330-332.

26. Dettmeyer R, Schmidt P, Musshoff F, et al. Pulmonary edema in fatalheroin overdose: immunohistological investigations with IgE,collagen IV and laminin–no increase of defects of alveolar-capillarymembranes. Forensic Sci Int 2000;110(2):87-96.

27. Frand UI, Shim CS, Williams Jr MH. Heroin-induced pulmonaryedema. Sequential studies of pulmonary function. Ann InternMed 1972;77(1):29-35.

28. Katz S, Aberman A, Frand UI, et al. Heroin pulmonary edema.Evidence for increased pulmonary capillary permeability. Am RevRespir Dis 1972;106(3):472-474.

29. Glauser FL, Downie RL, Smith WR. Electrocardiographic abnorma-lities in acute heroin overdosage. Bull Narc 1977;29(1):85-89.


30. Labi M. Paroxysmal atrial fibrillation in heroin intoxication. AnnIntern Med 1969;71(5):951-959.

31. Brust JC, Richter RW. Quinine amblyopia related to heroinaddiction. Ann Intern Med 1971;74(1):84-86.

32. Scopolamine poisoning among heroin users-New York City, Newark,Philadelphia, and Baltimore, 1995 and 1996. Morb Mortal WklyRep MMWR 1996;45(22):457-460.

33. Solomon MD. A study of codeine metabolism. Clin Toxicol 1974;7(3):255-257.

34. Adler TK, Fujimoto JM, Way EL, Baker EM. The metabolic fate ofcodeine in man. J Pharmacol Exp Ther 1955;114(3):251-262.

35. Peat MA, Sengupta A. Toxicological investigations of cases of deathinvolving codeine and dihydrocodeine. Forensic Sci 1977;9(1):21-32.

36. Wright JA, Baselt RC, Hine CH. Blood codeine concentrations infatalities associated with codeine. Clin Toxicol 1975;8(4):457-463.

37. Fung DL, Eisele JH. Fentanyl pharmacokinetics in awake volunteers.J Clin Pharmacol 1980; 20(11-12):652-658.

38. Adair JC, el-Nachef A, Cutler P. Fentanyl neurotoxicity. Ann EmergMed 1996;27(6):791-792.

39. Arvanitis ML, Satonik RC. Transdermal fentanyl abuse and misuse.Am J Emerg Med 2002;20(1):58-59.

40. DeSio JM, Bacon DR, Peer G, Lema MJ. Intravenous abuse oftransdermal fentanyl therapy in a chronic pain patient.Anesthesiology 1993;79(5):1139-1141.

41. Edinboro LE, Poklis A, Trautman D, et al. Fatal fentanylintoxication following excessive transdermal application. JForensic Sci 1997;42(4):741-743.

42. Stambaugh JE, Wainer IW, Sanstead JK, Hemphill DM. The clinicalpharmacology of meperidine—comparison of routes ofadministration. J Clin Pharmacol 976;16(5-6):245-256.

43. Hershey LA. Meperidine and central neurotoxicity. Ann InternMed 1983;98(4):548-549.

44. Miller JW, Anderson HH. The effect of N-demethylation on certainpharmacologic actions of morphine, codeine, and meperidine inthe mouse. J Pharmacol Exp Ther 1954;112(2):191-196.


45. Mather LE, Tucker GT, Pflug AE, et al. Meperidine kinetics in man.Intravenous injection in surgical patients and volunteers. ClinPharmacol Ther 1975;17(1):21-30.

46. Kaiko RF, Foley KM, Grabinski PY, et al. Central nervous systemexcitatory effects of meperidine in cancer patients. AnnNeurol 1983;13(2):180-185.

47. Morisy L, Platt D. Hazards of high-dose meperidineJAMA 1986;255(4):467-468.

48. Goetting MG, Thirman MJ. Neurotoxicity of meperidine. Ann EmergMed 1985;14(10):1007-1009.

49. Marinella MA. Meperidine-induced generalized seizures withnormal renal function. South Med J 1997;90(5):556-558.

50. Nicklas WJ, Youngster SK, Kindt MV, Heikkila RE. MPTP, MPP+ andmitochondrial function. Life Sci 1987;40(8):721-729.

51. Uhl GR, Javitch JA, Snyder SH. Normal MPTP binding inparkinsonian substantial nigra: evidence for extraneuronal toxinconversion in human brain. Lancet 1985;1(8435):956-957.

52. Karim A, Ranney RE, Evensen KL, Clark ML. Pharmacokinetics andmetabolism of diphenoxylate in man. Clin Pharmacol Ther1972;13(3):407-419.

53. Rubens R, Verhaegen H, Brugmans J, Schuermans V. Difenoxine (R15403), the active metabolite of diphenoxylate (R 1132). 5. Clinicalcomparison of difenoxine and diphenoxylate in volunteers and inpatients with chronic diarrhea. Double-blind cross-over assessments. Arzneimittelforschung 1972;22(3):526-529.

54. Berkowitz BA: The relationship of pharmacokinetics topharmacological activity: morphine, methadone and naloxone. ClinPharmacokinet 1976;1(3):219-230.

55. Anggard E, Nilsson MI, Holmstrend J, Gunne LM. Pharmacokineticsof methadone during maintenance therapy: pulse labeling withdeuterated methadone in the steady state. Eur J Clin Pharmacol1979;16(1):53-57.

56. Norris JV, Don HF. Prolonged depression of respiratory rate followingmethadone analgesia. Anesthesiology 1976;45(3):361-362.

57. Gordon E. Treatment of methadone poisoning. JAMA 1972; 220(5):728-731.


58. Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, et al. Torsade de pointesassociated with very-high-dose methadone. Ann InternMed 2002;137(6):501-504.

59. Cowan A, Doxey JC, Harry EJ. The animal pharmacology ofbuprenorphine, an oripavine analgesic agent. Br J Pharmacol 1977;60(4):547-554.

60. Walsh SL, Preston KL, Stitzer ML, et al. Clinical pharmacology ofbuprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin PharmacolTher 1994;55(5):569-580.

61. Gal TJ. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratorydepression. Clin Pharmacol Ther 1989;45(1):66-71.

62. Kintz P. Deaths involving buprenorphine: a compendium of Frenchcases. Forensic Sci Int 2001;121(1-2):65-69.

63. Megarbane B, Pirnay S, Borron SW, et al. Flunitrazepam does notalter cerebral distribution of buprenorphine in the rat. ToxicolLett 2005; 157(3):211-219.

64. Carson DJ. Fatal dextropropoxyphene poisoning in NorthernIreland. Review of 30 cases. Lancet 1977;1(8017):894-897.

65. Wolen RL, Gruber Jr CM, Kiplinger GF, Scholz NE. Concentrationof propoxyphene in human plasma following oral, intramuscular,and intravenous administration. Toxicol Appl Pharmacol 1971;19(3):480-492.

66. Lund-Jacobsen H. Cardio-respiratory toxicity of propoxyphene andnorpropoxyphene in conscious rabbits. Acta Pharmacol Toxicol(Copenh) 1978;42(3):171-178.

67. Tennant Jr FS. Complications of propoxyphene abuse. Arch InternMed 1973;132(2):191-194.

68. D’Abadie NB, Lenton JD. Propoxyphene dependence: problems inmanagement. South Med J 1984;77(3):299-301.

69. Sturner WQ, Garriott JC. Deaths involving propoxyphene. A studyof 41 cases over a two-year period. JAMA 1973;223(10):1125-1130.

70. Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Pentazocine: a review of itspharmacological properties, therapeutic efficacy and dependenceliability. Drugs 1973;5(1):6-91.


71. Ehrnebo M, Boreus LO, Lonroth U. Bioavailability and first-passmetabolism of oral pentazocine in man. Clin PharmacolTher 1977;22(6):888-892.

72. Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Pentazocine: a review of itspharmacological properties, therapeutic efficacy and dependenceliability. Drugs 1973;5(1):6-91.

73. Poklis A. Decline in abuse of pentazocine/tripelennamine (T’s andBlues) associated with the addition of naloxone to pentazocinetablets. Drug Alcohol Depend 1984;14(2):135-140.

74. Raffa RB, Friderichs E, Reimann W, et al. Opioid and nonopioidcomponents independently contribute to the mechanism of actionof tramadol, an “atypical” opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther1992;260(1):275-285.

75. Kesavan S, Sobala GM. Serotonin syndrome with fluoxetine plustramadol. J R Soc Med 1999;92(9):474-475.

76. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration.JAMA 1996;275(16):1224.

77. Yip Luke, et al. Clinical Management of Poisoning and DrugOverdose, 4th ed. Saunders, 2007.

78. Brownstein MJ. A brief history of opiates, opioid peptides, andopioid receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(12):5391-5393.

79. Akil H, et al. Antagonism of stimulation-produced analgesia bynaloxone, a narcotic antagonist. Science, Vol 191, Issue 4230,961-962.

80. Dickenson AH. Mechanisms of the analgesic actions of opiates andopioids. Br Med Bull. 1991;47(3):690-702.

81. Kieffer BL, Befort K, Gaveriaux-Ruff C, Hirth CG. The delta-opioidreceptor: isolation of a cDNA by expression cloning and pharmaco-logical characterization. Proc Natl Acad Sci USA.1992;89(24):12048-12052.

82. Cavalli A, ET AL. The human [delta] opioid receptor activatesGi1[alpha] more efficiently than Go1[alpha]. Journal of Neuroche-mistry 2001;76(6):1805-1813.

83. Connor M, Christie MDJ. Opioid receptor signalling mechanisms.Clin Exp Pharmacol Physiol 1999;26:493-499.


84. Leff Philippe, et al. Otro sistema de transmisión opioide en elcerebro de los mamíferos. Las endomorfinas y el receptor opioidemu. Parte II. Salud Mental V. 2000;23(2).

85. Simon et al. Effect of pertussis toxin on morphine, diphenhydramine,baclofen, clomipramine and physostigmine antinociception.European Journal of Pharmacology 1996;308(2)125-133.

86. Henriksen Gjermund, Willoch Frode. Imaging of opioid receptorsin the central nervous system. Brain 2008;131:1171-1196.

87. Simmons Michele L. Opioid Modulation of Recurrent Excitationin the Hippocampal Dentate Gyrus. The Journal of Neuroscience,2000;20(12):4379-4388.

88. Carr D. Evidence Report on the Treatment of Pain in Cancer Patients.Oxford Journals JNCI Monographs. Volume 2004, Number 32 Pp.23-31.

89. Hahn IH, Nelson LS. Opioids. Critical care toxicology: diagnosisand management of the critically poisoned patient. Philadelphia:Elsevier Mosby. 2005;547-589.

90. Bencherif B, Guarda AS, Colantuoni C, Ravert HT, Dannals RF, FrostJJ. Regional mu-opioid receptor binding in insular cortex isdecreased in bulimia nervosa and correlates inversely with fastingbehavior. J Nucl Med 2005;46:1349-1351.

91. Zubieta JK, Dannals RF, Frost JJ. Gender and age influences onhuman brain mu-opioid receptor binding measured by PET. Am JPsyschiatry 1999;156:842.

92. Sprenger Berlin / Heidelberg. Opioid receptor agonists activatepertussis toxin-sensitive G proteins and inhibit adenylyl cyclasein canine cardiac sarcolemma. Re. Naunyn Schmiedeberg. 1996;354(5).

93. Piccini P, et al. 11C-Diprenorphine Binding in Huntington’s Disease:A Comparison of Region of Interest Analysis with Statistical Para-metric Mapping. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism1997;17:943-949.

94. Piccini P, et al. Alterations in opioid receptor binding in Parkinson’sdisease patients with levodopa-induced dyskinesias. Annals ofNeurology 42(5):720-726.


95. Gulya K. The opioid system in neurologic and psychiatric disordersand in their experimental models. Pharmacol Ther 1990;46:395-428.

96. Filliol D, Ghozland S, Chluba J, Martin M, Matthes HW, Simonin F,et al. Mice deficient for delta- and mu-opioid receptors exhibit oppo-sing alterations of emotional responses. Nat Genet 2000;25:195-200.

97. Frey S, Petrides M. Re-examination of the human taste region: apositron emission tomography study. Eur J Neurosci 1999;11: 2985-2988.

98. Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B, Boyd SJ, Nelson R, CopersinoM, et al. Imaging brain mu-opioid receptors in abstinent cocaineusers: time course and relation to cocaine craving. Biol Psychiatry2005;57:1573-1582.

99. Scott DJ, Domino EF, Heitzeg MM, Koeppe RA, Ni L, Guthrie S, etal. Smoking modulation of mu-opioid and dopamine D2 receptorme-diated neurotransmission in humans. Neuropsychopharmacology2007b;32:450-457.

100. Tarsicio Carlos, Zepeda y col. Manejo del dolor neuropático en elpaciente diabético con Tramadol vía oral comparado con laadministración del mismo asociado a la Amitriptilina oGabapentina. Publicación Oficial de la Sociedad Mexicana deAnestesiología, A.C. 2001;1(2).

101. Nelson, LS, et al. Opioids. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies.8a Ed. New York. McGrawHill 2006;590-613.

102. Barile FA. Opioids and derivates. Clinical Toxicology: Principlesand mechanism. Boca Raton 2004;121-133.

103. Kleinschmidt KC, Wainscott M, Ford MD. Clinical toxicology.Philadelphia: W.B. Saunders 2001;627-639.

104. Syed S, et al. Morphine overdose from error propagation on an acutepain service. Can J Anesth 2006;586-590.

105. White JM, Irvine RJ. Mechanism of fatal opioide overdose.Addiction 1991;961-972.

106. Akil H, Watson SJ, Young E, Lewis ME, Khachaturian H, WalkerJM. Endogenous opioids: biology and function. Annu Rev Neurosci1984;7:223-255.


107. Gutstein HB, Akil H. Analgésicos opioides. Goodman & Gilman.Las bases farmacológicas de la terapéuticas, 11ª. Ed. México, DF.McGraw-Hill Interamericana. 2007;547-589.

108. Asociación Colombiana para El Estudio del Dolor-ACED. Opioidesen la práctica médica. Editora Guadalupe S.A. 2009. 225 páginas.

109. Bhargava HN. Diversity of agents that modify opioid tolerance,physical dependence, abstinence syndrome, and self-administrativebehavior. Pharmacol Rev. 1994;46(3):293-324.

110. Charles A. y Hales T. From inhibition to excitation: Functionaleffects of interaction between opioid receptors. Life Sciences2004;76(5)479-485.

111. Cox B. Receptor Domains Regulating µ Opioid Receptor Uncouplingand Internalization: Relevance to Opioid Tolerance. Mol Pharmacol2004;65:492-495.

112. Cruciani R. A, Nieto MJ. Physiopathology and treatment ofneuropathic pain: recent developments. Rev Soc Esp Dolor Narón(La Coruña) 2006;13(5).

113. Leff Philippe, et al. Otro sistema de transmisión opioide en elcerebro de los mamíferos. Las endomorfinas y el receptor opioidemu. Parte II. Salud Mental V. 2000;23(2).

114. Meunier J-C. Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-likeORL1 receptor. European Journal of Pharmacology 1997;340(1):1-15.

115. Milligan G. Opioid receptors and their interacting proteins.2005;7(1-2)51-59.

116. Rocha L. et al. Opioid receptor binding in parahippocampus ofpatients with temporal lobe epilepsy: Its association with theantiepileptic effects of subacute electrical stimulation. Seizure2007;16(7):645-652.

117. Simon et al. Effect of pertussis toxin on morphine,diphenhydramine, baclofen, clomipramine and physostigmineantinociception. European Journal of Pharmacology 1996;308(2):125-133.

118. Sirohi S. et al. ì-Opioid Receptor Up-Regulation and FunctionalSupersensitivity Are Independent of Antagonist Efficacy. JPharmacol Exp Ther. 2007;323(2):701-707.


119. Charles E. Inturrisi. Recent Findings in NMDA Receptor Researchand Its Impact on the Treatment of Chronic Pain. http://cme.medscape.com/viewarticle/567856_print.

120. Michael C. Rowbotham. Integrating Ongoing Research andKnowledge into the Clinical Management of Chronic Pain. http://cme.medscape.com/viewarticle/567858_print

121. Gavril W. Pasternak. Pain Perception and Transmission: Challengesin Predicting Patient Response to Opioid Therapy. http://cme.medscape.com/viewarticle/567855_print

122. Frank Porreca. Recent Findings in Neuronal Mechanisms AffectingPeripheral and Central Mechanisms of Pain. http://cme.medscape.com/viewarticle/567857_print.

123. Alamo, C.; López-Muñoz, F.; Cuenca, E. Abordaje farmacológico delas recaídas en las adicciones 2000;12(4):527-539.

124. Nota informativa de la Organización Mundial de la Salud, febrerodel 2009 Programa sobre el Acceso a los Medicamentos Fiscalizados.http://www.who.int/entity/medicines/areas/quality_safety/sub_Int_control/en/index.html

125. World Health Organization, Guidelines for the PharmacologicallyAssisted Treatment of Opioid Dependence, Ginebra, 2009.

129ENTENDIENDO EL FENÓMENO DE LA ROTACIÓN OPIOIDERicardo Salazar Arias

ENTENDIENDO EL FENÓMENODE LA ROTACIÓN OPIOIDE

RICARDO SALAZAR ARIAS

CARACTERIZACIÓN OPIOIDE

1. Por su actividad en el receptor: agonista puro, parcial, mixto,antagonista.

2. Por su potencia farmacológica (pf): elevada, media, baja.

3. Por su precursor conformacional (pc): natural, semisintético, sintético.

1. Casey and Parfitt 1986. 2. Gutstein and Akil 2001. 3. Uppington 2002. 4. Hanks G,Cherny N. Opioid analgesic therapy, Oxford Texbook of Palliative Med, Ox UnivPress. Pág 331-355.

TITULACIÓN

Estrategia del tratante dirigida a:

1. Exponer de manera segura y programada al paciente a las moléculasopioides en especial si no las ha recibido previamente.

2. Controlar la generación de efectos adversos serios como la sedaciónexcesiva y la depresión respiratoria.



3. Controlar el dolor agudo de elevada intensidad, en necesidad de rá-pida impregnación y búsqueda de dosificación de primeras 24 horas.

4. Involucra medidas de control adicional como procinéticos gastro-intestinales y analgesia complementaria guiada por fisiopatología deldolor.

1. Akil et al. 1997. 2. Ballantyne and Mao 2003. 3. Mercandante S. Opioid titrationin cancer pain, Eur J Pain 2007;11(8):823-830.

VARIABLES DE AFECTACIÓN DEL RESULTADO ANALGÉSICO(THERAPEUTIC GOAL)

• Adaptación del paciente al esquema polimodal.

• Control de efectos secundarios.

• Tolerancia farmacológica.

• Hiperalgesia inducida por la molécula.

• Progresión de la enfermedad de base.

• Modificación de mecanismo fisiopatológico desencadenante.

1. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderate pain. Prescriber 2003;37-47.2. Babarro A. Opiods on cancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Florez J. Fármacosanalgésicos opioides, tercera edición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.

TOLERANCIA E HIPERALGESIA

• Proceso de modificación de la expresión delreceptor tipo ligando O (I-M-E).

• Aumento de proteinkinasa C.

• Fosforilación e inactivación del receptor opioide.

• Activación de receptores NMDA centrales.

1. Yaksh 1991. 2. Mayer et al. 1999. 3. Vanderah et al. 2001. 4. Kieffer and Evans 2002.5. Akil et al. 1997. 6. Ballantyne and Mao 2003. 7. Chang G. Opioid tolerance andhyperalgesia, Med clin N Am 2007;91:191-211. 8. Davis MP. Et al. When opioidscause pain. J Clin Oncol 2007;25(28):4497-4498.


TOLERANCIA E HIPERALGESIA

1. La hiperalgesia inducida posee un abordaje basado en su génesis:

A. Disminución de la dosis del opioide en curso (1/4 - 1/2).

B. Resincronización del receptor NMDA: ketamina, dextrometorfano.metadona A.

C. Bloqueo del receptor NMDA: Memantina.

D. Mecanismos paralelos: clonidina (alfa 2 agonista) – Cox 2 (INHPg). E. Verificar la configuración química del opioide empleadoy sus metabolitos potencialmente comprometidos.

2. Clínicamente el abordaje de la tolerancia farmacológica y la hiperal-gesia inducida comparten a la rotación como estrategia.

1. Yaksh 1991. 2. Mayer et al. 1999. 3. Vanderah et al. 2001. 4. Kieffer and Evans 2002.5. Akil et al. 1997. 6. Ballantyne and Mao 2003. 7. Chang G. Opioid tolerance andhyperalgesia, Med clin N Am 2007;91:191-211. 8. Davis MP. et al. When opioidscause pain. J Clin Oncol 2007;25(28):4497-4498.

DEPENDENCIA FÍSICA

• Similar a otros medicamentos de neuroinducción,puede presentar diversos niveles de síndrome deabstinencia.

• El síndrome se caracteriza por:

Disforia, taquicardia, irritabilidad, vómito, ansie-dad bimodal, diarrea, insomnio, hipertensión arterial, dolor abdomi-nal, midriasis, hiperalgesia, fiebre.

• El síndrome sobreviene tras la:

Suspensión abrupta del medicamento 81% TI. disminución de másdel 50% de la dosis 23-45% TI.

1. Vanderah et al. 2001. 2. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderatepain. Prescriber 2003;37-47.

VIGILANCIA CLÍNICA

Escala de ramsay modificada:

1. Ansioso.


2. Alerta-tranquilo.

3. Somnolencia de fácil despertar.

4. Somnolencia de difícil despertar.

5. Igual a 4 con cambio patrón respiratorio.

6. Igual a 5 con Fr. menor a 50% de basal.

7. Estado de coma.

1. Baptiste A. Surveilance in opioids therapy, Pall Med 2007;21(2). 2. Esteva cantoM. Management of terminal cancer patients, Support Care Cancer 2000;464-471.

REVERSIÓN OPIOIDE I

Naloxona 0.04MG - 0.4MG. Tres pulsos cada 5 a 10 min. vigilancia iguala un código azul.

Si no es revertido - realizar ventilación mecánica de soporte hasta elimi-nar el fármaco.

1. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderate pain. Prescriber 2003;37-47.2. Babarro A. Opiods on cancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Flórez J. Fármacosanalgésicos opioides, tercera edición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.

REVERSIÓN OPIOIDE II

Renarcotización:

• Fenómeno de estereotipia del receptor opioide.

• Ligado al comportamiento de vida media plasmáticas y metaboliza-ción de los opioides.

• Estrategia: naloxona en antagonismo homocroto.


1. Salazar R. Medicina del Dolor, ed. U. Del Rosario, 2007. 2. Babarro A. Opiods oncancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Florez J. Fármacos analgésicos opioides, terceraedición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.

ROTACIÓN

Estrategia del tratante dirigida a:

1. Obtención de óptimos resultados analgésicos.

2. Control del fenómeno de tolerancia e hiperalgesia inducida.

3. Control de efectos adversos.

4. Para algunos autores involucra el cambio de vía de administración.

5. Se implementa de acuerdo a las tablas de equivalencia de potenciafarmacológica de las moléculas opioides.

6. La motivación de la rotación afecta la dosis a ponderar:

Si corresponde a control inadecuado del dolor se pondera el 100% de ladosis.

Si corresponde a efecto adverso se pondera una reducción de ¼ de la dosis.

1. Dickenson 1994. 2. Portenoy 1994, 2002. 3. Mayer et al. 1999. 4. Gourlay 2002. 5.Desmeules et al. 2004 Lipman and Gauthier 1997. 6. Gutstein and Akil 2001.7. Gourlay 2002. 8. Clearly J. The pharmacologic management of cancer pain, J ofPalliativa Med. 2007;10(6):1369-1394.

Caso clínico 1

• Paciente femenina de 70 años con diagnóstico de osteoporosis seve-ra con fracturas patológicas de esqueleto axial a nivel de vertebratorácica t4 y arcos costales c5-c6-c7 izquierdos.

• Manejo en programa de atención domiciliaria con morfina sc 9mgcada 4 horas y acetaminofén 1gr vo cada 6 horas.


• El dolor esta controlado pero se requiere esquema terapéutico de mayorautonomía por comodidad del paciente y ausencia de cuidador.

Entonces: Morfina sc total día 54 mg. Factor de conversión a OxicodonaLC: 0,75.

Dosis total día: 40mg. Formulación: Oxicodona LC 20mg vo cada 12h.

1. Paciente: PLO. Comité de bioética No. 302/10. Consentimiento Informado Docente.

Caso clínico 2

• Paciente masculino de 82 años con diagnóstico de cáncer de prostatae:iv con metástasis cerebrales y óseas difusas. no tolera la vía oral ypresenta emesis asociada a síndrome de hipertensión endocraneana.

• Manejo con morfina 20mg IV cada 4 horas de morfina, dexamentasonaiv en protocolo pulsado, haloperidol 5mg iv cada 12 horas y radiote-rapia paliativa target cerebro. A requerido rápidos ascensos de opioidesin control del dolor.

Entonces: Morfina iv total día 120mg. Factor de conversión a Hidromor-fona iv: 0,17

Dosis total día: 20,4mg.

Formulación: Hidromorfona 3.4 mg iv cada 4h.

2. Paciente: STH. Comité de bioética No. 311/10. Consentimiento Informado Docente.

135VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLORMarixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán

VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTODEL DOLOR

MARIXA GUERRERO LIÑEIROCARLOS PÉREZ GUZMÁN

INTRODUCCIÓN GENERAL

Una vía clínica se define como un plan asistencial de manejo aplicable a unenfermo con una determinada patología que presenta un curso clínicopredecible. Una vía clínica es una herramienta que permite la coordinaciónde los diferentes participantes de la atención de un paciente, incluyendo sufamilia, aspectos asistenciales, administrativos, de personal y de costos;facilita el registro y el seguimiento de los pacientes día a día, generando unamayor eficiencia en los servicios con mejores resultados clínicos, ademásque constituye una enorme fuente de datos para investigación(1) .

Las vías clínicas son la aplicación de procesos industriales de produc-ción, a la atención en salud, el New England Medical Center empezó aimplantar vías Clínicas en los años ochenta con el fin de disminuir lavariabilidad de la práctica clínica(2,3). En la actualidad existen miles devías clínicas establecidas desarrolladas para procesos de alto volumen,alto riesgo y alto costo.

En aras de optimizar el manejo de los pacientes pediátricos quirúrgicos decirugía ortopédica mayor, los cuales cursan con alta morbilidad, se ha desa-rrollado una vía clínica que permita estandarizar el manejo al interior de laInstitución, más allá de los lineamientos de la guía de manejo, que permitadelegar responsabilidades y brinde líneas claras de manejo de los pacientes;Es así como presentamos la vía clínica de Manejo de dolor agudo posto-peratorio mediante PCA de pacientes de cirugía de escoliosis y se pone adisposición de la comunidad médica para su implementación.

OBJETIVOS

1. Estandarizar la atención del manejo del dolor postoperatorio con PCA(analgesia controlada por el paciente), en niños entre 5 y 18 años deedad, sometidos a cirugía correctiva de escoliosis.



2. Disminuir la variabilidad en la práctica clínica del manejo del doloragudo postoperatorio con PCA, en niños sometidos a cirugía correctivade escoliosis y evaluar los resultados de su aplicación.

3. Asignar actividades y responsabilidades diarias al personal asistencial(médicos, enfermeras, auxiliares) del equipo de la clínica del dolor yde hospitalización para el manejo del dolor con PCA, de los niños enpostoperatorio de cirugía de escoliosis vía anterior o posterior.

4. Disminuir la frecuencia de eventos adversos mediante la estandari-zación de procedimientos.

5. Brindar información completa, veraz y oportuna al paciente y a sufamilia del proceso asistencial llevado a cabo.

6. Construir una poderosa herramienta educativa que brinde una vi-sión global del plan de atención y cuidados del paciente y del pro-ceso de toma de decisiones.

JUSTIFICACIÓN

La escoliosis es la desviación lateral de la columna vertebral, asociada arotación de los cuerpos vertebrales y alteración estructural de ellos; paraconsiderarla patológica la desviación lateral, debe tener al menos 10grados. El diagnóstico precoz es fundamental para realizar un tratamien-to ortopédico oportuno. La escoliosis, se clasifica en Idiopática, cuan-do no hay una causa conocida; es la más frecuente. Congénita, cuandoexiste una malformación congénita en las vértebras que favorece la des-viación (hemivértebra, barras vertebrales, etc.). Neuromuscular, es laproducida por enfermedades del sistema nervioso central o de los mús-culos que generan deformidades graduales; algunas de las causas deescoliosis neuromuscular son: poliomielitis, secuelas de parálisis cere-bral con espasticidad severa, miopatías, distrofias musculares neurofibro-matosis(4). Las patologías de base que generan la escoliosis de origenneuromuscular y la escoliosis en general, producen debilidad de losmúsculos respiratorios y deformidades de la caja torácica que afectanen mayor o menor grado la función pulmonar. El manejo perioperatoriode estos pacientes va enfocado a mantener una adecuada funciónpulmonar para disminuir el riesgo de falla ventilatoria y ventilaciónmecánica(5).

En el Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt, cada año se atienden aproxi-madamente 100 pacientes con escoliosis; La cirugía de corrección deescoliosis está asociada a una alta morbimortalidad, alto riesgo y alto costo.


La corrección de escoliosis se realiza generalmente en dos tiempos qui-rúrgicos, en un primer tiempo, se realizan discectomías en los nivelescomprometidos, este primer tiempo se hace con una toracotomía o unatoraco-freno lumbotomía; la segunda parte de la cirugía es la instrumen-tación que se hace generalmente por línea media posterior, en esta ciru-gía se busca, mediante la instrumentación con barras, la distracción de lacolumna(6) con lo que se obtiene el resultado estético y funcional de lacorrección de la desviación; la extensión de la herida quirúrgica depen-de del número de cuerpos vertebrales comprometidos. La vía de aborda-je, la extensión de la herida, la duración de la cirugía, la edad del pacientey su función pulmonar previa, determinan el grado de impacto de lacirugía en la función respiratoria(7). En este contexto el manejo del dolorpostoperatorio debe ser adecuado para evitar una causa más de deteriorode la función pulmonar.

Dentro de la estrategias para el manejo de dolor agudo en los pacientesllevados a cirugía de corrección de escoliosis se encuentran la coloca-ción de catéteres epidurales(8), desde la inducción de la anestesia y laPCA con opioides(9,10), esta última es tal vez, la más socorrida por losespecialistas en dolor debido a que la colocación de catéteres epiduralestorácicos en niños conlleva mayores riesgos de complicaciones asociadasa la peridural, además, introducir un catéter en un niño en quien se va aoperar la columna con una cirugía tan grande no es una práctica queadopten muchos anestesiólogos, dado que si se presenta deterioro de lafunción neurológica postoperatoria (una complicación posible en la ci-rugía de escoliosis) existirá siempre el dilema de la causa del déficit,entrando el catéter epidural a participar dentro de las causas a discutir.

En este orden de ideas la administración de analgesia multimodal es, lamejor alternativa para el manejo del dolor(11). Es indispensable el manejoanalgésico por vía intravenosa por la rápida biodisponibilidad del medi-camento y sugerimos no utilizar la vía IM en niños por ser de absorciónerrática y dolorosa. Así que, de acuerdo con varios autores(12,13), adopta-mos el manejo de PCA con opioides como la alternativa a manejar con lospacientes de esta patología específicamente.

VÍA CLÍNICA DE MANEJO DEL DOLOR AGUDO POSTOPERATORIOMEDIANTE PCA DEL PACIENTE PEDIATRICO SOMETIDO A CIRUGÍACORRECTIVA DE ESCOLIOSIS

Esta vía clínica está diseñada para aplicarse en los primeros tres díaspostoperatorios de pacientes pediátricos entre 5 y 18 años sometidos acirugía correctiva de escoliosis, vía anterior o posterior, en el Instituto


de Ortopedia Infantil Roosevelt, Bogotá, Colombia. En ella se presen-tan los pasos a seguir por las personas que están a cargo del cuidado delpaciente, asignando a cada uno de los cuidadores unas responsabilida-des especificas, además un esquema de registro a modo de lista de che-queo para hacer seguimiento y garantizar que los pacientes de la víareciban los cuidados y los tratamientos que aquí se registran; Uno delos registros más importantes es el seguimiento al estado del dolor y alos efectos secundarios de la medicación. Esta vía se aplica por la tota-lidad de los médicos de la clínica del dolor del Instituto quienes retroali-mentan permanentemente para poder hacer modificaciones y mejoras aesta herramienta.

BIBLIOGRAFÍA

1. Donabedian A. The quality of care: how can it be assessed? Quality inhealth care. Theory, Application and evolution. Aspen Publishers Inc.Gaithersburg, Maryland 1995.

2. Join Commission International Accreditations Standards for hospitals. 4thEdition. January 2011.

3. Bermejo Cortés S. Desarrollo de vías clínicas en Medicina de urgencias yEmergencias. Emergencias. 2002;14:293-298.

4. Patil CG, Santarelli J, Lad SP, et al. Inpatient complications, mortality, anddischarge disposition after surgical correction of idiopathic scoliosis: anational perspective. Spine J. 2008.

5. Rosselli Pablo, Duplat José. Ortopedia Infantil. Anestesia y analgesia paraortopedia infantil. Editorial Panamericana, 2003.

6. Hedequist DJ. Surgical treatment of congenital scoliosis. Orthop Clin NorthAm. 2007;38(4):497-509.

7. Lonner BS. Emerging minimally invasive technologies for the managementof scoliosis. Orthop Clin North Am. 2007;38(3):431-440.

8. Petchara Sundarathiti, Koravee Pasutharncha and Pornpimon Jommaroeng.Thoracic epidural-general analgesia in scoliosis surgery. Journal of ClinicalAnesthesia 2010;22:410-414.

9. Wu Cristopher, Cohen Seth, Richman Jeffrey. Efficacy of postoperativepatient-controlled and continuos infusion Epidural analgesia VersusIntravenous patient controlled analgesia whith opioides. A metanalisys.Anesthesiology 2005;103:1079-1088.

10. Jeffrey A. Grass. Patient-Controlled Analgesia. Anesth Analg2005;101:S44-S61.


11. Rosselli Pablo, Duplat José. Ortopedia Infantil. Anestesia y analgesia paraortopedia infantil. Editorial Panamericana 2003.

12. Rosenquist RW, Rosenberg J. Postoperative Pain Guidelines. Reg AnesthPain Med 2003;28:279-288.

13. American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute PainManagement Practice Guidelines for Acute Pain Management in thePerioperative Setting. Anesthesiology 2004;100:1573-1581.

143SEDACIÓN PALIATIVARicardo Salazar Arias

SEDACIÓN PALIATIVA

RICARDO SALAZAR ARIAS

CONSIDERACIONES BIOJURÍDICAS

Ley de la autodeterminación del paciente:

Vigente a partir del 1o. de diciembre de 1991. El paciente tiene derechoa tomar decisiones respecto a los cuidados médicos, incluyendo el dere-cho a aceptar o rehusar el tratamiento médico o quirúrgico y a formularuna instrucción anticipada.

EUTANASIA

“Toda actuación bajo el ámbito de una relación médico paciente, cuyoobjeto es causar la muerte de un ser humano para evitarle sufrimientos,mediando una solicitud expresa y reiterada...”

Real Academia de la Lengua. Dic. 2006.

• Suicidio asistido.

• Suicidio asistido por el médico.

DISTANASIA

Obstinación diagnóstica y terapéutica.

1. Desproporción entre lo medios frente a los fines.

2. Concepto de futilidad.

Inutilidad Médica-Futilidad (Facilita las decisiones unilaterales del médico)

• No se espera beneficio fisiológico porque las funciones vitales delpaciente se deterioran a pesar de la terapia.

• No se ha informado de supervivencia en las circunstancias dadas enestudios serios

• Enfermedad avanzada, progresiva, incurable.



• Falta de posibilidades razonables de respuesta al tratamientoespecífico.

• Presencia de numerosos problemas o síntomas intensos, múltiples,multifactoriales y cambiantes.

• Enfermedad de gran impacto emocional en paciente, familia y equi-po terapéutico, muy relacionado con la presencia, explícita o no, dela muerte.

• Usualmente se presenta un pronóstico de vida inferior a 3 meses.Criterios. SECPAL. Rev. Oct. 2007.

Declinación funcional

• Escalas vitales

• Índice de Karnofsky < 40%

• Ecog 4

• Índice de Barthel < 30%

• Mini mental < 10

Limitación de esfuerzo terapéutico

La decisión de restringir o cancelar algún tipo de medidas cuando sepercibe una desproporción entre los fines y los medios del tratamiento,con el objetivo de no caer en la obstinación terapéutica.

Se puede morir mal por falta de cuidados paliativos, pero también hayenfermos que mueren mal por exceso de tecnologías médicas

Limitación de esfuerzo terapéutico

“El médico se abstendrá de emplear cualquier medio extraordinario queno reportara beneficio alguno al paciente. En caso de enfermedad incu-rable y terminal, el médico debe limitarse a aliviar los dolores físicos ymorales del paciente, manteniendo en todo lo posible la calidad de unavida que se agota y evitando emprender o continuar acciones terapéuti-cas sin esperanzas, inútiles u obstinadas”.

DECLARACIÓN SOBRE ENFERMEDAD TERMINAL ADOPTADA POR LA35ª ASAMBLEA MÉDICA MUNDIAL EN VENECIA, EN OCTUBRE DE 1983


Limitación de esfuerzo diagnóstico

Consiste en no desarrollar actividades diagnosticas de un estado dis-funcional o patológico, mientras se curse con una enfermedad terminal ylas escalas vitales demuestren deterioro avanzado del sistema, limitandola oportunidad terapéutica futura, igualmente se garantizara el adecuadomanejo del dolor y el disconfort.

Limitación de esfuerzo reanimatorio

• Consiste en no desarrollar actividades terapéuticas avanzadas*, desti-nadas a mantener de forma no natural, el sostén vital del paciente.* Soporte vital avanzado.

• Intubación de vía aérea, ventilación mecánica, inotropia, mecano yelectroestimulación cardiaca.

DEFINIENDO LA SEDACIÓN

Administración de fármacos adecuados para disminuir el nivel de con-ciencia del enfermo, con el objetivo de controlar algunos síntomas o deprepararlo para una intervención diagnóstica o terapéutica que puedaser estresante o dolorosa.

– Sedación: acción producida por los sedantes.

– Sedantes: sustancias que disminuyen la sensación de dolor, o másexactamente, la excitación del sistema nervioso central. La acciónsedante de muchos medicamentos está relacionada con sus cualida-des analgésicas, tranquilizantes e hipnóticas, y el tipo de acción quese alcanza depende de la dosis administrada.

Sedación Paliativa

Es la administración deliberada de fármacos, en las dosis y combinacio-nes requeridas, para reducir la consciencia de un paciente con enfermedadavanzada o terminal, tanto como sea preciso para aliviar adecuadamenteuno o más síntomas refractarios y con su consentimiento explícito, im-plícito o delegado.

Sedación en la agonía

Idem pero paciente terminal cuya muerte se prevé próxima.SECPAL. Med Pal 2002


Síntoma refractario

Síntoma que no puede ser adecuadamente controlado a pesar de los in-tensos esfuerzos para hallar un tratamiento tolerable, en un plazo de tiem-po razonable, sin que comprometa la consciencia del paciente.

mod. Cherny y Portenoy. J Palliat Care 1994.

Fármacos sedantes

• Alcohol.

• Antihistamínicos.

• Anestésicos generales (ketamina, propofol, barbitúricos).

• Escopolamina.

• Opioides.

• Benzodiacepinas.

• Neurolépticos.

CARACTERIZACIÓN DE LA SEDACIÓN

Según el objetivo

• Sedación primaria: es la disminución de la conciencia de un pacienteque se busca como finalidad de una intervención terapéutica.

• Sedación secundaria (somnolencia): es la disminución de la con-ciencia de un paciente como efecto colateral de un fármaco adminis-trado en el curso del tratamiento de un síntoma.

Según la temporalidad

• Sedación intermitente: es aquella que permite periodos de alerta delpaciente.

• Sedación continua: es aquella que mantiene la disminución del ni-vel de conciencia del paciente de forma permanente.

Según la intensidad

• Sedación superficial: es aquella que permite la comunicación delpaciente con las personas que le atienden.


• Sedación profunda: es aquella que mantiene al paciente en estadode inconsciencia.

ESTUDIOS CLÍNICOS

• Enck R. Drug-induced terminal sedation for symptom control. Am JHosp & Palliat Care 1991;8:35.

• Porta J. Eur J Palliat Care 2001.

• Porta J et al. Med Pal 1999.

• Nuñez-Olarte JM et al Med Pal 2001.

• Ventafridda V. et al. Symptom prevalence and control during cancerpatients’ last days of life. J Palliat Care 1990;6:7-11.

• Ventafridda V et al. J Palliat Care 1990.

• Stone P et al. Palliat Med 1997.

Resultados

Referentes a la “sedación terminal”.

Frecuencia de uso comunicada: variables dependientes y no dependientes.

Frecuencia media 25,2%

Variables dependientes:

– diseño: prospectivo vs. retrospectivo (37% vs. 21%) P = 0,0003

– definición: proporcional vs. súbita (38% vs. 14%) P = 0,0004

Variables no dependientes:

– lugar: domicilio vs. hospital (29% vs 28%)

– razón: sólo síntomas físicos (27%)

físicos y psicológicos (25%)

RESULTADOS

Causas: delirium 44%

disnea 35%

deterioro general 20%


distrés emocional 19%

dolor 9%

Fármacos: Midazolam, Haloperidol, opioides agonistas puros.

Vía: subcutánea. EV.

Supervivencia: mediana 2 días.

Frente al medicamento

Elegir la vía en función del fármaco, eficacia y mantenimiento posterior.

Mantener analgesia. Simplificar tratamiento.

Inducción/ajuste siempre supervisados.

Ritmo (intermitente, constante, variable).

Dosis diaria = dosis basal + Σ dosis rescate 24h. previas.

CONCLUSIONES

1. La sedación paliativa es una maniobra terapéutica indicada para eltratamiento de los síntomas refractarios en pacientes en fases avanza-das o terminales.

2. La sedación implica indicación e intención, lo cual debe diferen-ciarse de la disminución de conciencia por otras causas.

3. Todos los pacientes, al final, mueren inconscientes, pero no todosrequieren sedación.

4. Tenemos información imprecisa de la sedación en la agonía, peroninguna sobre la sedación paliativa.

5. La sedación paliativa tiene unos requerimientos precisos tanto téc-nicos, como éticos.

6. La sedación paliativa no es una eutanasia encubierta. La sedación yla eutanasia son cosas diferentes.

7. La sedación paliativa, como cualquier terapéutica, puede ser objetode mala praxis y/o abuso, lo cual debe combatirse con mayor forma-ción ética y en cuidados paliativos.

8. Son urgentes estudios prospectivos sobre indicación, aplicabilidadde las garantías éticas y eficacia de los protocolos (farmacológicos yprocedimentales).

149ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMODoris Montealegre

Libro Dolor 211, editor: Carlos FranciscoFernández. Asociación Colombiana para elEstudio del Dolor, ACED. Bogotá, Colombia © 2011.

ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑOCRÍTICAMENTE ENFERMO

DORIS MONTEALEGRE

El dolor no es la simple transmisión de información desde la periferiahacia el cerebro a través de las vías nerviosas, requiere de intrincadosmecanismos: percepción, transmisión, inhibición y modulación de lainformación nociceptiva e incluye múltiples y complejos componentesde reacción. En un estudio de dolor postoperatorio en 170 niños, el 40%reportó dolor moderado a severo durante el primer día de postoperatorio,de este porcentaje el 45% continuó manifestando igual tipo de dolorposterior a la administración de medicamentos analgésicos.

El dolor postoperatorio en el niño críticamente enfermo es una va-riable del dolor, en el cual se evidencia: un daño agudo en una determinada



área de tejidos; una incisión en la piel, por ejemplo, activa termina-ciones nerviosas periféricas con lo cual comienza la migración deleucocitos polimorfos nucleares, añadido a su potencial fagocitario;hay una liberación de mediadores químicos que participan en la res-puesta inflamatoria; generación de factores quimiotácticos:metabolitos del ácido araquidónico, factor de necrosis tumoral,interleuquinas entre otros.

La incisión y disección muscular y visceral, activa los eferentes visceralesy los somáticos (las vísceras se distienden produciéndose la combina-ción de dolor somático y visceral).

Está bien documentado que los neonatos y los infantes en UCI Neonatalexperimentan repetidos eventos de dolor (Barrer y Rutter 1995; yJohnston et al. 1997; Porter y Anand 1998).

Los niños en diferentes etapas de su desarrollo pueden ser hospitaliza-dos en UCIS Pediátricas con patología o enfermedades debidas a mal-formaciones congénitas que conllevan a correcciones quirúrgicas o amanejos médicos, además pueden ser manejados en estas unidades ni-ños con enfermedades sistémicas o localizadas que afectan notablementesu estado general.

Estos niños son sometidos diariamente y varias veces en un día a tomasde exámenes de rutina, canulaciones venosas o arteriales, toma de gasesarteriales, curaciones extensas (quemados), procedimientos diagnósti-cos (punciones, endoscopias, etc.), ventilación mecánica, sondas, tu-bos, punciones (capilar, ventricular, lumbar, paracentesis, toracentesis,etc.), eventos adversos de los tratamientos (infiltraciones, extravasaciónde infusiones, quemaduras químicas, flebitis, escaras por posición,laceraciones, terapia física).

Todo este daño tisular es detectado conforme a la liberación de media-dores químicos por las terminaciones nerviosas, la información es con-ducida por fibras sensitivas A Delta, finamente mielinizadas a unavelocidad de 5-25 m/seg., hacia el sistema nervioso central, a áreas es-pecíficas del tallo y la corteza cerebral, de esta forma se reconoce, seaprecia y localiza el sitio de la lesión.

El manejo del dolor en los niños críticamente enfermos exige un cono-cimiento claro de la fisiopatogenia y de los efectos deletéreos fisiológi-cos, sicológicos y físicos de este, que incidirán significativamente en larecuperación y en la morbi-mortalidad especialmente cuando no es co-rrectamente tratado.


DOLOR NEONATAL COMO UNPROBLEMA CLÍNICO

El dolor, ya sea que exista o nodaño a los tejidos activa elemen-tos variables que son ampliamentedistribuidos en los sistemas nervio-sos periféricos y centrales, depen-diendo de las características delestimulo dañino, del contexto enel que ocurre y de las característicadel sujeto:

Edad, sexo, genero, especie y ex-periencias previas de dolor, dife-rentes tipos de dolor (fisiológico,inflamatorio, visceral y neuropá-tico), son transmitidos por meca-nismos moleculares distintos yaumentan la sensitividad al do-lor por vías de activación, modu-lación o modificación de diferenteselementos dentro del sistema de dolor. (Wolf y Salter 2000).

Infantes recién nacidos admitidos al hospital frecuentemente, sufren pro-cedimientos dolorosos e invasivos. El dolor en la infancia es también untema de desarrollo, porque la inmadurez del procesamiento sensorial enel cordón espinal en el recién nacido lleva a más bajas antesalas paraexcitación y sensibilización, por lo tanto maximizando los efectos cen-trales de los estímulos tóxicos.

Aún más, la plasticidad de las conexiones de los sistemas periféricos ycentral en el periodo neonatal significan que un daño temprano en lainfancia puede llevar a alteraciones estructurales y funcionales prolon-gadas en los caminos del dolor que pueden durar hasta la edad adulta(Lidon 2002).

Nuestro pensamiento acerca del dolor en los infantes ha cambiado dra-máticamente en los últimos 20 años. Investigadores pensaban que losniños recién nacidos no experimentaban dolor, debido a su asunción deque un sistema nervioso inmaduro ofrecía protección en contra de laexperiencia del dolor agudo. También, ellos consideraron que los reciénnacidos no recordaban experiencias tempranas y que por lo tanto, la ex-posición neonatal al dolor no tendría efectos duraderos en el comporta-miento o en el desarrollo (Swafford y Allen, 1968).


Reciente investigación sin embargo, ha resaltado la necesidad de preven-ción y manejo del dolor en los neonatos (Anand 2001); (C Banos et al.2001), porque aún los más prematuros neonatos poseen los circuitos bá-sicos neuronales necesarios para el procesamiento para la informaciónnociceptiva (Fitzgerald y Bejjs 2001).

Ellos son capaces de mostrar respuestas de comportamiento disfuncionaly de estrés fisiológico, esas respuestas son producidas por estimulaciónnóxica en grupos de una edad mayor (Anand 1998; Guinsburg et al. 1998).Aún más, neonatos prematuros exhiben antesalas más bajas de dolor com-parados con infantes mayores y estas antesalas decrecen aún más debidoa exposiciones a repetido estímulo doloroso (Andrews y Fitzgerald 1999,2002; Narsinghani, Anand 2000).

Investigación científica básica y clínica enfocada en los efectos a largoplazo del dolor neonatal es importante, porque un gran número deneonatos pre término y a término rutinariamente experimentan doloragudo prolongado, dolor inflamatorio, durante su exposición al cuidadointensivo neonatal.

Estas experiencias ocurren cuando la sensitividad al dolor, la vulnerabi-lidad, la muerte de células neuronales, y los mecanismos deneuroplasticidad, (Sinaptogénesis y Morfogénesis Dendrítica) son acen-tuados con el desarrollo.

Algunos estudios clínicos muestran que temprana exposición al dolorrepetitivo es subsecuentemente correlacionado con procesamientos alte-rados de dolor, pobre desarrollo cognitivo y comportamientos atípicosdurante la infancia.

Por lo tanto, el más profundo entendimiento de los mecanismos que lle-ven a estos cambios de largo plazo pueden permitir el desarrollo de pro-tocolos terapéuticos novedosos para prevenir estos efectos a largo plazodel dolor en el cerebro que se está desarrollando.

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO

Cada día se hace más apremiante la necesidad de establecer un grupomultidisciplinario para el manejo de los niños con dolor e incluir eneste grupo a los niños críticamente enfermos. Muchas intervencionesdolorosas o potencialmente molestas pueden anticiparse. El objetivoprincipal del alivio del dolor en los niños críticamente enfermos inclu-ye: evitar situaciones y procedimientos molestos, favorecer al niño siem-pre y cuando sea posible con el acompañamiento de los padres,


aplicación de analgesia y sedación pueden definitivamente hacer me-nos dolorosos y tolerables los procedimientos.

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS QUE ENFERMERÍA DEBE TENEREN CUENTA

a. E l contacto físico es útil en los niños pequeños

b. La distracción mediante hipnoterapia, refuerzos positivos, explica-ción de procedimientos, garantiza un clima de mayor aceptación ymenor dolor.

c. Las posiciones inadecuadas y prolongadas contribuyen con la inco-modidad, aprensión y mayor dolor.

d. La utilización de chupos o mamilas puede tener en los lactantes pe-queños un efecto tranquilizador, siendo esta medida muy útil en latoma de exámenes de laboratorios u otras punciones.

e. En neonatos y niños críticamente enfermos los protocolos con míni-ma manipulación disminuyen el estrés.

f. Siempre que se pueda el acompañamiento de la madre y la explica-ción de los procedimientos por parte del equipo de salud, creará unclima de mejor tolerancia al dolor.

MEDIDAS FARMACOLÓGICAS

La adecuada analgesia debe ser siempre el objetivo en el cuidado de losniños críticamente enfermos, las alteraciones que presentan requierenintervenciones invasivas y esto genera dolor agudo de leve a severo querequiere ser modulado y tratado.

En el contexto del cuidado intensivo al que se les somete se hace innece-saria la administración IM de medicamentos, puesto que en la mayoríade los casos se dispone de accesos venosos.

Los opiodes son el soporte principal en el manejo del dolor agudode estos niños, aún si su uso es a asociado con efectos secundarioscomo náusea, vomito, depresión respiratoria, prurito y retenciónurinaria.

Para detectar y tratar efectiva y oportunamente estos efectos indeseable,se deben establecer protocolos de monitoreo, medidas de seguridad en laaplicación de medicamentos y formas de administración seguras.


Se recomienda el uso de analgesia controlada por el paciente si laedad del niño le permite estos procesos cognitivos y su estado generales acorde al nivel de entendimiento y conciencia. Infusiones conti-nuas si es del caso en niños con ventilación mecánica e infusiones desedantes.

Las bombas para PCA (Analgesia controlada por el paciente), son cadavez más seguras, pero deben ser programadas por personal experto. Estemétodo ha sido exitosamente usado en niños desde los 5 años, en niñosmenores este sistema debe ser usado por una mamá correctamente entre-nada o por el personal de enfermería.

Se debe siempre tener en cuenta la comorbilidad asociada con el uso desedantes u otros medicamentos que interaccionen o potencien los efec-tos adversos de los opiodes.

Asociar otros medicamentos como AINES puede ayudar a disminuir elrequerimiento de opiodes, además se estará interviniendo el dolor gene-rado por mecanismos inflamatorios. Su administración puede hacersepor vía IV, oral, por sondas de alimentación enteral y por vía rectal. Setendrá especial cuidado de los efectos de los AINES en lactantes meno-res de 2 años debido a que su maduración renal no está completa, engeneral son usados en dosis bajas y por un periodo no mayor a dos díascon seguimiento estricto y suspensión inmediata cuando se presentanefectos adversos.

El uso rutinario perioperatorio de anestesia regional o local en los niñossi no hay contraindicaciones específicas, es el fundamento de una anal-gesia postoperatoria efectiva.

El uso de catéteres epidurales y caudales en los niños ha demostrado suseguridad y el manejo será siempre competencia de un grupo entrenadoen manejo del dolor.

Si se tiene siempre un enfoque multimodal en el alivio del dolor, seminimiza el consumo de analgésicos, sus efectos adversos y se asegurauna intervención del dolor en todos sus mecanismos desencadenantes.

No existe ninguna duda con respecto al beneficio de una apropiada se-dación y analgesia en los niños de las UCIS pediátricas, no se deberádesconocer que estos manejos pueden generar dependencia física, tole-rancia, y síndrome de supresión en los niños en los cuales se requierendosis altas y por periodos prolongados. Niños sometidos a infusionescontinuas de Fentanilo, Benzodiacepinas, relajantes neuromusculares yBarbitúricos son especialmente susceptibles.


Su presentación altera el curso clínico del niño requiriendo terapias apro-piadas para contrarrestar estos eventos y revertirlos.

Los paradigmas que manejan médicos, enfermeras y personal de la saludconstituyen barreras de actitud y de afrontamiento oportuno, seguro yeficiente en el manejo del dolor de los niños críticamente enfermos. Sehace indispensable un conocimiento dinámico de la fisiopatología deldolor, los mecanismos del dolor, tipos de dolor, terapéutica disponiblebasada en evidencia, farmacología y farmacocinética de los medicamentos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bildner J. Neonatal Pain treatment. En Deacon J, O Neil P. Core Curriculumof Neonatal Intensive Care Nursing. Sec ED, WB Saunders Comp.Philadelphia 199;510-521.

2. Aragón V, Gomezese O, Andrade O, Agonh R, Perrona A, Pérez María delP. Guías de práctica clínica para analgesia, sedación, y relajación en cui-dado intensivo pediátrico. En: Manual de dolor en niños ACED, Bogotá,Colombia, 2002.

3. Patrick J, McGrath G, Allen F. Pediatric Pain. Biological and social context.En: Progress in Pain Research and Management, International Associationfor the Study of Pain. IASP press, Seattle 2003;26:81-122.


4. Anand KJS. Relationships between stress responses and clinical outcomein newborns, infants and children. Crit Care Med 1993;21:358-359.

5. Berde CB, Lenh B, Yee JD, Sethna NF, Russo D. Patient-Controlled analge-sia in children and adolescent; a randomized, prospective comparisonwith intramuscular morphine for postoperative analgesia: J Pediatric1991;118:460-466.

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Bogotá, D.C.,mayo de 2011

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