MUTÁGENOS CANCERÍGENOS

1. FÍSICOS: Radiaciones ionizantes.2. QUÍMICOS: a. Industriales (Benceno y derivados). b. Insecticidas (DDT) y plagicidas.

3. ALTERACIONES GENÉTICAS HEREDADAS:• A. Fanconi.• S. Bloom.• S. Down. • Otros.4. VIRUS: Mutaciones en genes (oncogenes). Cambios en las

señales de proliferación, diferenciación y muerte celular (apoptosis).

DR. MARIO GUTIERREZ ROMEROHEMATOLOGIA. HOSPITAL GENERAL DE MEXICO, O.D.E mail: mgutierrezr_2000 @ yahoo.com.mx

LEUCEMOGÉNESISF

AS

E 1

.F

AS

E 2

.F

AS

E 3

.INICIACIÓN.

MUTACION.

PROGRESIÓN:

Célula blanco predispuesta genéticamente.Ejemplo: Linfocitos B infectados por virus de Epstein Baar (VEB).

Activación y expresión de oncogenes. Proliferación de célula blanco. Ejemplo: Linfocitos B atacados por VEB. Rearreglo o translocación reciproca de los cromosoma 8 y 14: t(8;14) en donde se encuentran los oncogenes c-myc y el adyacente al locus de la síntesis de cadenas pesadas de Ig’s dando un gen quimérico en los linfocitos B afectados.

Proliferación descontrolada y diseminación de la clona de células malignas que dan la masa tumoral detectable clínicamente.Ejemplo: Aparición clínica de la leucemia L3 o del linfoma de Burkitt.

Miller DR.Clin Ped 1987;26:623

SINDROME TUMORAL HEMATOLOGICO

Enfermedades clonales neoplásicas del tejidohematopoyético con producción anormal de precursores inmaduros de las células que seoriginan, crecen infiltrando MO o formandotumores en órganos hematopoyéticos y fuerade ellos, mas tarde se diseminan en todo elorganismo dando como características clínicasataque al estado general, pérdida de peso,fiebre, diaforesis (S. consunción o desgaste) yfalla organica múltiple de acuerdo al tipo deneoplasia que se trate.

Williams WJ. Hematology 5th Ed.: New York; McGraw-Hill Co. 1995

SINDROME TUMORAL HEMATOLOGICO

Cáncer 5a. causa de muerte en todo el mundo, 2º lugaren países desarrollados. Las neoplasias hematológicasmalignas en las últimas 3 décadas han aumentado:Linfoma no Hodgkin (LNH) 85%.Leucemia linfoblástica aguda (LLA) 24%.Mieloma múltiple (MM) 14%.Misra RR et al Prognostic factors for hematologic cancers. Hematol/Oncol Clin N A 2000;14:1-14

En nuestro país las neoplásias hematológicas malignasocupan el 4º lugar de todas las neoplasias.De 1988 a 1993 no se encontró aumento. Registro histopatológico de neoplásias malignas. Mortalidad y morbilidad: México; Dirección General de Epidemiología, SSA 1988 y 1993.

LOS S. TUMORALES HEMATOLÓGICOS SE CLASIFICAN DE LA SIGUIENTE MANERA:

Linfocítica.

LEUCEMIAS

Linfoblásticas.

Granulocítica.

Agudas

Mieloma múltiple.

Otras.

Crónicas

Mieloblásticas.

HEMOPATIAS MALIGNAS:

LINFOMASHodgkin.

No Hodgkin.

GAMMAPATIASMacroglobulinemia de Waldenström.

Enfermedad de cadenas pesadas.

SINDROME TUMORAL HEMATOLOGICO

CLASIFICACION ACTUAL (O.M.S.)

I. NEOPLASIAS MIELOIDES:

A. Leucemias agudas mieloblásticas.B. Leucemia granulocítica crónica.C. Otros S. mieloproliferativos malignos crónicos.

II. NEOPLASIAS LINFOIDES:

A. Leucemias agudas linfoblásticas.B. Leucemia linfocítica crónica.C. Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin).D. Mieloma múltiple y otras inmunopatías malignas.E. Otros S. linfoproliferativos malignos crónicos.

Harris NL et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the clinical advisory commitee meeting. Airlie House, Virginia 1997.J Clin Oncoi 1999; 17:3835-3849.

SINDROME TUMORAL HEMATOLOGICOESCALA DEL GRADO DE FUNCIONALIDAD DEL PACIENTEKARNOFSKY O.M.S. DESCRIPCION

100 0 Capaz de hacer sus actividades normales. 90-80 1 Limitación para actividad física extenuante. Deambula y hace trabajo ligero. 70-60 2 Ambulatorio y capaz de cuidarse a si mismo. Incapaz de efectuar trabajo. Se mantiene en bipedestación el 50% de las horas de vigilia. 50-40 3 Cuidado personal de manera limitada. Confinado a cama o silla mas del 50% de las horas de vigilia. 30-20 4 Incapacidad completa. No puede tener actividad para su cuidado personal. Confinado totalmente a cama o silla. < 20 5 Estado de coma.

WHO Handbook for reporting resultas of cancer treatment: Geneve; WHO offset Publ. 48,1979

LEUCEMIA:

DEFINICIÓN:Padecimiento proliferativo maligno, de cualquier estirpe celular de la médula ósea hematopoyética. BH: > 5 % de blastos debe sospecharse leucemia aguda.

Leucemia crónica < 5 % de blastos, pero aumento de las formas intermedias de maduración.

MO: > 20 % de blastos es leucemia aguda.

Leucemia crónica < 10 % de blastos con aumento de las formas intermedias de maduración.

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS LEUCEMIAS SEGÚN CRITERIOS DEL GRUPO F.A.B.*

AGUDAS CRÓNICAS

LINFOBLÁSTICA

MIELOBLÁSTICA

L1 (Lblastos pequeños).

L2 (Lblastos grandes).

L3 (Burkittoide).

Linfocítica.

Mielocítica ó mejor conocida como

granulocítica.

M0•

M1

M2

M3

M4

M5

M6

M7º

(Indiferenciada).

(Mieloblástica pura).

(Mieloblástica con diferenciación).

(Promielocítica).

(Mielomonoblástica).

(Eritroleucemia).

(Megacarioblástica).

(Monoblástica).

M0*y M7º no tienen imagen morfológica característica, se identifican con Ac Mo. CD34 (M0). CD41 y CD61 (M7).

*Bennett JM y Cols. British J Hematol 1976; 33:451 y *Bennett JM y Cols. British J Hematol 1981; 47:533

LEUCEMIA AGUDAFRECUENCIA: 3-5 casos por 100,00 habitantes. SEXO: Igual.

EDAD: Niños LAL, jóvenes LAL, adultos LAM, ancianos LAM.

S. ANEMICO: Moderado a severo

DOLOR OSEO: Generalizado, 11% con flogosis.

S. HEMORRAGICO: S. Purpúrico, moderado al inicio.

S. INFECCIOSO: Fiebre por la enfermedad <38ºC. Infección >38ºC.

S. INFILTRATIVO: SNC, gónadas, hepática, renal, pulmonar, piel.

CUADRO CLINICO: Inicio de 1-8 semanas

EXPLORACION: Estado funcional 60-70%. Palidez.Adenomegalias <1cm. Esplenomegalia . Dolor esternal a la presión. Petequias. Equimosis. Cloromas. Otras infiltraciones.

LABORATORIO: BH. AMO (Citoquímica, Inmunofenotipo, Cito-genética). PFH (DHL, FA, Album.). QS. EGO. Cultivos. Citol-LCR.

CITOQUÍMICA EN LEUCEMIAS AGUDAS

CÉLULA:

LINFOBLASTO

MIELOBLASTO

MONOBLASTO

ERITROBLASTO

T I N C I Ó N C I T O Q U Í M I C A

PAS NS PEROX. ESTERASA +INH.NaF

+++

+++

++++++

+++

+++

—

—

———

— +

— ——

+

++__

INMUNOFENOTIPO EN LEUCEMIAS AGUDASA c M O N O C L O N A L (AcMo)

ESTIRPE CELULAR CDIa CD2 CD10 CD20 CD13 CD33 CD34 CD41CD19

Linfoblasto pre T

Linfoblasto T

Linfoblasto pre-preB

Linfoblasto preB

Linfoblasto B

Linfoblasto nulo

Mieloblasto M1,M2,M3

Mieloblasto M4

Mieloblasto M5

Mieloblasto M6

Mieloblasto M7

Mieloblasto M0

Nota: Casos bifenotípicos ó de multilínea: Marcadores linfoides y mieloides. Infidelidad de línea: B y T.

+

--- —+ — — ——

—

—

—— —— —— —

±

— —+ —— —— —

— ++ —— —— —

— —— —+ —— —

— —— —— —— —

— —— +— —± —

— —— — —+ —

— —— —— —+ —

— —— ±— —± —

— —— —— —— +

— —— —— +— —

—

—

—

—

—

—

—

—

—

—

CONFIABILIDAD DE LOS MÉTODOS PARA DIAGNÓSTICO EN LEUCEMIAS AGUDAS

CITOMORFOLOGIA. 70-80%

CITOQUIMICA. 90-95%

INMUNOFENOTIPO

MICROSC. ELECTRN.MAS 99-100%

CITOGENETICA Y BIOL. MOLECULAR

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES INVOLUCRADOS EN LEUCEMIA

GEN TIPO DE LEUCEMIA FRECUENCIA (%)

pml-rar LAM-M3 100

c-mcy LAL

LGC

LAL

LLC

LAL

(LAM-M3)

LGC-CB

LAL

LAM

bcr-abl

Bcl 2

Rb

P15 ink4b, p16 ink4a

100

100

46

85

64

50

35

4-6

FACTORES PRONÓSTICOS EN LAL&

FACTOR CLÍNICO FAVORABLE DESFAVORABLE

Leucocitos

Edad

Ganglios o viceromegalias

Masa mediastinal

Infiltracion al SNC

Clasificación FAB

Hb inicial

Plaquetas

Inmunoglobulinas séricas

Inmunofenotipo

Citogenética

<10x109/L (10,000/L)

3 - 7 años

<14 días

Ausente

Ausente

Ausente

L1

<7 g/dL

>100x109/L (100,000/L)

Normales

Pre B temprana

Hiperdiploida y 6q-

>50x109/L (50,000/L)

<1 - >10 años

>28 dias

Masivas

Presente

Presente

L2, L3

>10g/dL

<30x109/L (30,000/L)

Disminuidas

T B ó mezclas

Psendodiploidia

T(9;22), t(8;14), t(4;11), t(14q+)

Wintrobe MM. Clinical Hematology 9th Ed: Philadelphia; Lea & Febiger 1993 pp 1897

Tiempo en integrar la remisión*

*El mas confiable

&En LAM, son parecidos pero varían por factores biológicos de la enfermedad.

LEUCEMIA AGUDA. TRATAMIENTO

SINTOMÁTICO:a. Antimicrobianos (Previos cultivos).b. Analgésicos. Antipiréticos.c. Transfusiones (Paquete GR, plaquetas).

QUIMIOTERAPIA:

A. Inducción de remisión.

B. Consolidación.

C. Profilaxis a SNC.

D. Mantenimiento.

E. Reinducciones.

SNC y otras que no cedan a Qt.

TRASPLANTE MO:

RADIOTERAPIA:

1. Alogénico.

2. Células progenitoras.

3. Autotransplante

FA

SE

CR

ÓN

ICA

LGC FASE CRONICA: Inicio: Incidioso (30% asintomaticos). Plenitud posprandial. ESPLENOMEGALIA Grado III/IV.BH: Anemia discreta. Leucocitosis >100x109/L. Granulocitos jovenes 40% (Promielocitos, mielocitos y metamielocitos). Blastos < 5%.Plaquetas: Normales, pero el 30% >450x109/L. MO: Hiperplasia. Relac. E/L:1/10. Gran.J.>50%. Bl.<5%Fosfatasa alcalina granuloc. MO:<10 Pts. (N: > 30).Cromosoma Ph1, t(9;22): + en el 80% de los casos. Reacc. Caden. Polimerasa (PCR) bcr/abl: + > 99%.

CLINICA: Edad 40-50 años. Sexo: Igual.

3 FASES: CRONICA-ACELERADA-BLASTICA.

LEUCEMIA GRANULOCITICA CRONICA. (LGC)

S. Mieloproliferativo crónico. REL. LGC/LLC 5:1

LGC. TRATAMIENTO.FASE CRÓNICA.

1. Quimioterapia: Busulfán. Hidroxiurea.

2. Radioterápia: Bazo.

3. Inmunoterapia: Interferones (IF, IF, IF).

4. Reguladores de la respuesta biológica: Inhibidor de la enzima Tirosina-cinasa (Glivec).

5. Transplante de médula ósea: Autólogo, alogénico, celulas progenitoras circulantes o de células de cordon umbilical.

DURACIÓN NATURAL DE LA FASE CRÓNICA: 3 – 5 AÑOS

FA

SE

AC

EL

ER

AD

AFase de transición entre la fase crónica y la fase aguda, dura aproximadamente 3 - 6 meses.

Clínicamente: Mal estado general, fiebre, sudores,pérdida de peso, se acentúa el S. anémico. Empiezan a aparecer las infiltraciones (cloromas).

BH: Se acentúa la anemia. Los leucocitos y plaquetas bajan gradualmente. Los basófilos aumentan 3-10 %.También los blastos 5 –20 %.

MO: Disminuye la celularidad y los megacariocitos. Aumentan los basófilos y los blastos como en sangre.

Tx. Dejan de responder a los medicamentos de la fase crónica, en ocasiones responden a AraC subcutánea.

FA

SE

BL

ÁS

TIC

A Clínica: Anemia severa. Hemorragias. Dolores óseos. Infecciones repetidas. Infiltración SNC y otras.

BH: Hb < 8g/dL. Leucocitos < 4.0x109/L , neutropenia severa. Blastos >20%. Plaquetas < 20x109/L.

Es la fase aguda de la enfermedad, similar a una leucemia aguda. Duración < 3 meses.

Tratamiento es intensivo, darlo como si fuera leucemia aguda mieloblástica o linfoblástica, las cuales rara vez integran remisión o son de muy corta duración .

MO: Infiltrada por blastos>20%. Curiosamente el 30% de los casos son linfoblástos. Megacariocitos ausentes.

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Edad > 60 años. Sexo: Igual. Predomina en anglo-sajones.

Clínica: Infecciones frecuentes (vías respiratorias bajas).Adenomegalias y esplenomegalia de moderado tamaño.

BH: No Anemia a moderada* (15-35% hemolítica inmune). Leucocitosis >10x109/L, linfocitosis > 60% “maduros”.Plaquetas: normales o bajas (*inicial de mal pronóstico). MO: Hipercelular infiltrada por linfocitos B (CD20+ y CD5+). Transformación a LLC prolinfocítica: > anemia, > trombo-citopenia, > adenomegalias, > esplenomegalia.BH y MO: Prolinfocitos. Responden poco al tratamiento.

S. de Richter 3-15%: Es la transformación a Linfoma de Células Grandes. Progresión fatal.

Progresión a crisis blástica en 1%, semeja LAL L2.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA. ESTADIFICACIÓN.

RAI CARACTERISTICA 0 Linfocitosis en SP y MO.

I Linfocitosis y crecimientos ganglionares.

II Linfocitosis y organomegálias.

III Linfocitosis y anemia (Hb < 11 g/dL).

IV Linfocitosis y trombocitopenia < 100x109/L.

BINETA Hb > 10 g/dL. Plaquetas > 100x109/L y adenomegalias en < de 3 regiones.

B Hb > 10 g/dL. Plaquetas > 100x109/L y adenomegalias en > de 3 regiones.

C Hb < 10 g/dL o Plaquetas < 100x109/L.

Curso natural 0-I o A: >10 años. II-III o B: 5 años. IV o C: <2 años.

Estas clasificaciones tienenImplicaciones pronósticas:

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA.

TRATAMIENTO:

Estadios 0-I o A: Observación. No tratamiento Estadios II-III o B: Depende del estado del paciente y de las complicaciones.Estadios IV o C: Obligado el tratamiento.

QUIMIOTERAPIA: Clorambucil + Glucocortocoides.Fludarabina + Antraciclicos o Ciclofosfamida.2’ Deoxyconformicina.Claridibina.

Ac

Ac MONOCLONALES ESPECIFICOS: Ac Anti CD 20 “Rituximab”, otros (?).

TRANSPLANTE DE MO < de 60 años.

Enfermedad de HodgkinEnfermedad de Hodgkin

Hospital Guy. Londres, Inglaterra 1832

BAZO

GANGLIOS LINFÁTICOS

CÉLULA DE REED – STERNBERG 1902

RICA EN LINFOCITOS

Niños 10% a 15%. Adultos 7%. Comúnmente enfermedad localizada.

NODULAR ESCLEROSANTE

Jóvenes 40%. Adolescentes 70% Adultos 21%. Comúnmente ganglios

cervicales y mediastinales.

CELULARIDAD MIXTA

Niños 30%. Adultos 61%. Frecuentemente enfermedad avanzada

con extensión extranodal.

DEPLECIÓN LINFOIDE

Raro en niños. Adultos 11%. Enfermedad diseminada y

afección a MO.

VEB 10% CD15 -

VEB 96% CD15 +

VEB 34% CD15 +VEB Raro CD15 +

A. PREDOMINIO LINFOCITICO NODULAR

E.H. CLASIFICACION HISTOPATOLOGICA OMS

B. FORMAS CLASICAS

Edad: 43 años. Enfermedad localizada.Sobrevidas > 95%.

VEB no se relacionaCD 15 -, CD 45 +.

MESES o AÑOS

ESTADIO I ESTADIO II ESTADIO III ESTADIO IV

E. H. EVOLUCION

CLÍNICA:Síntomas generales: Fiebre, diaforesis, pérdida de peso, prurito.

E.F.: Tamaño y número de adenomegalias, e infiltraciones.

IMAGENOLOGÍA: Tele tórax TAC T.A. RM T.A.

Otros: Gammagrafía con Ga67. Linfografía pédia. Gammagrafia por emisión de

positrones (PET).

VALORACIÓN DE LA EXTENSIÓN

LABORATORIO CLÍNICO:

BH con: Velocidad de Sedimentación Globular.

PFH con: Fosfatasa alcalina y Deshidrogenasa láctica.

Cobre y ceruloplasmina séricos

HISTOPATOLOGÍA:Obligadas: Biopsia de ganglio y de MO.

Opcional: Sitios sospechosos de infiltración.

INMUNOHISTOQUÍMICA EN BIOPSIAS: Ac Mo: CD 15, 25,30, 45,71, HLA DR.

CLASIFICACIÓN DE COSTWOLDS (1987)

VARIABLE ESTADIO CARACTERISTICAS

1ªAnatómica(ESTADIO)

Una sola región ganglionar o estructura linfática.

Regiones linfáticas arriba y abajo del diafragma .Ganglios esplénicos, hiliares, celíacos, o portales. Ganglios paraaórticos, ilíacos, o mesentéricos. Ganglios y sitios extranodales (E) diseminados.

2ªActividad T.(S.GENERALES)

Asintomático. Fiebre >38ºC. Diáforesis profusa. P. de peso >10%en seis meses. Prurito generalizado.

3ºVolumen T. (“BULKY”)

Enf. voluminosa: Masas ganglionares >10 cms. Mediastino ensanchado superior a 1/3.

IIIIIIIII1III2IV

AB

X

4ªDISEMINACIONEXTRANODAL

E Sitio con las siglas del órgano afectado. EC Estadio clínico. EP Estadio patológico con biopsias.

Regiones linfáticas arriba o abajo del diafragma .

INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL EN ENFERMEDAD DE HODGKIN AVANZADA·

ALBUMINA SÉRICA: < 4.0 g/dLHb: < 10.5 g/dLSEXO: HOMBRESEDAD: > 45 AÑOSESTADIO: IVCTA. LEUCOCITOS: >15x 109/LCTA. LINFOCITOS: < 0.6x109/L (<8%)

2 a 3 BUENO4 MALO>5 PÉSIMO

•HANSENCLEVER D et al: NEJM 1998; 339:1506-1514

EVALUACIÓN:

ESQUEMAS DE POLIQUIMIOTERAPIA PARA EH

ESQUEMA% Remisión Completa.

% Sobrevida libre de enfermedad.

MOPP

COPP

ChLVPP

LOPP

AVBD*

MOPP / AVBD

MOPP / AVB

COPP / AVBD

BEACOPP

VBM (60 – 75 años)

AVBD* + RT (I y II)

80 60 (20 años)

70 55 (20 años)

85 65 (10 años)

57 55 (5 años)

81 64 (10 años)

89 76 (7 años)

97

83

92

79

99

77 (7 años)

74 (2 años)

85 (2 años)

64 (5 años)

98 (5 años)

E.H. SOBREVIDA GENERAL.

78%

45%

73%

22%

94% 93%

83%80%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DESDE HASTA

I y II, A:

I y II, B:

III y IV, A:

III y IV, B:

De Hasta

TRATAMIENTOS (METANÁLISIS)

ETAPAS TEMPRANAS

• Radioterapia extensa vs. Radioterapia locoregional

• Sobrevida 10 años: 77% en ambas • 8 protocolos 1974 pacientes

• Radioterapia + quimioterapia vs. Radioterapia extensa• Sobrevida 10 años: 79.4 % vs 76.5 %

ETAPAS AVANZADAS

• Quimioterapia + Radioterapia vs Quimioterapia· Sobrevida 10 años: 11% de diferencia a favor de Rt.+ Qt.

· Cuando se intensificó o se escaló la Qt. hay 8 % de diferencia a favor de este grupo, el cual tiene menos

riesgo de 2as. neoplasias. .

TMO EN ENFERMEDAD DE HODGKIN

80% de los pacientes se curan con Qt y/o Rt . Los que entran en remisióny recaen en el primer año, solo 20% se curan. En estos es recomendable dosis altas de Qt seguido de trasplante de MO autologo.

CRITERIOS PARA TMO:

1.- Utilizar 2 esquemas de Qt para obtener remisión completa.2.- Que solo se obtenga RP o hay progresión de la enfermedad.3.- RC de corta duración (<12 meses).4.- Segunda recaída o subsecuentes.

RESULTADOS:

Obtienen RC 42% de los pacientes y el 75% tienen sobrevida prolongada.

Subirá M et al: Hematológica 2000; 85: 167 - 172

Actualmente para valorar tumor residual y diferenciarlo de masapor fibrosis en mediastino o retroperitoneo se tiene el estudio:“Tomografía por emisión de positrones” (PET).

LINFOMAS NO HODGKINNeoplasias malignas clonales del tejido linfoide

extramedular. Tienen gran capacidad para diseminarse a sitios adyacentes, posteriormente a distancia por la circulación linfática y finalmente por vía sanguínea.

Considerando a algunos LHN muy agresivos, es necesario llevar a cabo una metodología de estudio sistematizada para

conocer el grado de extensión de la enfermedad, para

primero clasificarla y segundo dar el tratamiento que tenga mayores probabilidades de curación.

Dr. Mario Gutiérrez RomeroHematología. Hospital General de México, O.D.E mail: mgutierrezr_2000 @ yahoo.com.mx

NEOPLASIAS CON MAS AUMENTO EN TODO EL MUNDO. En los países industrializados hasta un 85%.

LNH PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO.

B. PARA CLASIFICACION:

B.1. 2 microglobulina. B.2. Biopsia de MO. B.3. VIH.B.4. Ig’s séricas.B.5. Otras biopsias.B.6. Punción lumbar (LCR).B.7. Gammagrafías.B.8. Inmunohistoquímica.B.9. Endoscopias.B.10. Laparoscopia.

A. PARA DIAGNOSTICO

A.1. Historia clínica. A.2. Biopsia de la lesión.A.3. Laboratorio “rutina” BH, QS, PFH.A.4. Imagenología: Tele de torax, TAC o RM.

A.1.- HISTORIA CLÍNICA.

Edad: Niños, jóvenes y adultos (< 60 y > 60 años). Sexo: Esta patología es más frecuente en varones 3:1 T. Evolución: Años LNH nodulares. Semanas o meses otros.

Tumor: Ganglionar 60-70 %. Extra ganglionar 30-40 %, Medir tamaños de ganglios, órganos, infiltraciones (masa voluminosa > 10 cm es mal pronóstico). Número de sitios. SINTOMAS “B”: Fiebre vespertina seguida de diaforesis profusa. Pérdida de peso > 10% en 6 meses.

APLICAR LA ESCALA DE FUNCIONALIDAD (estado general) KARNOFSKY O DE LA OMS para saber en quecondiciones está: Karnofsky 40-50 u OMS 30 indican deterioroimportante de sus condiciones físicas .

LINFOMAS NO HODGKIN

A.2.- BIOPSIA DE LA LESIÓN INICIAL.ES LA BASE PARA EL DIAGNOSTICO.

Ganglio linfático > 2 cms. Si son varios quitar 2 o 3. Se prefieren los del cuello (axilas e ingles pueden ser inflamatorios).

La biopsia debe ser excicional. Partir el ganglio a la mitad para que se impregne de formol.

La biopsia por aspiración con aguja fina no es aconsejable. El diagnóstico de linfoma se hace en base a la pérdida de la arquitectura ganglionar. Deben hacerse cuando ya se tiene el diagnóstico y se buscan otras infiltraciones.

Si la lesión inicial es extraganglionar, tomar tumor y bordes con tejido sano para poder comparar.

LINFOMAS NO HODGKIN

LINFOMAS NO HODGKIN

HISTOPATOLOGIA:

Los LNH se clasifican de acuerdo a su origen en:De linfocitos B, de linfocitos T y de células NK.

Mas comunes los de células B. Existen más de 20 variedades.Los patólogos con cierta frecuencia cambian sus clasificaciones.La de más utilidad ha sido la llamada“New working formulation”correlaciona histología con evolución clínica de la enfermedad:I. BAJO GRADO de malignidad:Linfocitos pequeños y nodulares. Indolentes. (20% de todos).II. GRADO INTREMEDIO:Mixtos y de células grandes difusos (éstos últimos 40% de todos).III. ALTO GRADO de malignidad:Burkitt. Inmunoblástico. Linfoblástico. Muy agresivos, de rápidaevolución. Posibilidades de curación con factores pronósticos favorables y quimioterapia agresiva.

A.3. ESTUDIOS DE LABORATORIO CLÍNICO “RUTINA”.

A.3.1.- BH: En > 90% es normal. Se altera si infiltran MO (anemia, trombocitopenia e infiltración de linfocitos propios del tumor), sucede frecuente en los LNH de bajo grado. Los de alto grado dan fase blástica en sangre.

Velocidad de sedimentación globular acelerada es marcador de actividad.

A.3.2.- QS: Hiperglicemia puede complicar la evolución. Elevación de azoados implica daño o infiltración renal. Acido úrico para evaluar si se presenta S. de lisis tumoral..

A.3.3.- PFH: Fosfatasa alcalina elevada lesión ósea o infiltración hepática, resto de las pruebas son para evaluar daño funcional hepático. Hipoproteinemia e

hipoalbuminemia correlacionan con estados avanzados de la enfermedad y/o desnutrición; por lo tanto significan mal pronóstico.DESHIDROGENASA LACTICA EN EL SUERO (DHL).- Esta enzima ha resultado ser un excelente marcador de actividad tumoral. Elevaciones de mas del doble significan mal pronóstico.

LINFOMAS NO HODGKIN

A.4.- IMAGENOLOGÍA.

Tele de tórax: Util, rápida y de bajo costo. Demuestra masa mediastinal, linfadenopatia parahiliar, derrames pleurales, o lesiones parenquimatosas.

Tomografía axial computada(TAC), Resonancia magnética (RM), Tomografía por emision de positrones (PET): Demuestran ganglios incluso retroperitoneales, masas ocupativas y lesiones infiltrativas, especialmente hígado, bazo, mediastino, etc . La RM informa además si hay infiltración a MO. Ultrasonido abdominal con rastreo de bazo, hígado y ganglios: Rápida, bajo costo. Sitios que no cuenten con TAC o RM

LINFOMAS NO HODGKIN

B.- ESTUDIOS POSTERIORES PARA ESTADIFICACION

B.3.-VIH: Obligado. La asociación linfoma-sida se con mas frecuencia. Tratar los 2 al mismo tiempo.

B.4.-Inmunoglobulinas séricas: No es rara la hipergammaglobulinemia policlonal en los LNH de bajo grado y en los estadios avanzados de cualquiera. Rara vez en LNH se puede observar gammopatía con pico monoclonal.

B.5.-Otras biopsias: Para la clasificación clínico-patológica hacer biopsia de cada órgano o tejido afectado.

B.6.-Punción lumbar: En LNH alto grado de malignidad pueden infiltrarse las meninges, similar a LAL, es necesario hacer de rutina estudio citológico de LCR y aplicación de Qt. intratecal “profiláctica”.

LINFOMAS NO HODGKIN

B.1.- 2 MICROGLOBULINA: Proteína parte del HLA, se sintetiza en linfocitos por separado, queda libre en plasma y aumenta cuando el tejidolinfoide prolifera. Valores normales: 80-140 mg/dL, se eleva en LNH.

B.2.-BIOPSIA DE MEDULA OSEA: Se realiza para buscar infiltración. EnLNH indolente frecuentemente es positiva y no implica grave riesgo; sinembargo en LNH de alto grado es de mal pronóstico.

B.7.- Gammagrafías: Con galio Ga67 isótopo que se fija al tejido tumoral. El difosfonato marcado con tecnecio Tc99m para lesiones óseas.

B.8.- Inmunohistoquímica: Hacerla tan pronto se haga el diagnóstico en el mismo tejido, interesa si son T o B incluyendo CD 20+, lo hace candidato a tratamiento con Rituximab (AcMo anti-CD20). La demostración de la proteína del oncogen bcl 2, requiere de tratamientos más agresivos por el desarrollo de de resistencia a multidrogas . En los LNH de células grandes difusos la presencia de bcl 6 también confieren diferencias pronosticas. En los linfomas del manto está involucrado el bcl 10.

B.9.- Endoscopias: En los LNH “malt” asociado a mucosas como el linfomagástrico, en donde esta relacionado el Helicobacter pylori, conjuntamentecon toma de biopsia e identificación de la bacteria. Otras en el resto de T.D., vías respiratorias, urinarias o ginecología son de gran utilidad cuando hay patología.

B.10.- Laparoscopia: Abdominal es la más usada, puede ser diagnóstica con toma de biopsias de los sitios afectados o terapéutica cuando el bazo, otroórgano o tejido pueden ser extirpados.

LNH. ESTUDIOS PARA ESTADIFICACION. (CONTINUA)

CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS.

E I* Un ganglio ó región ganglionar.

E II* Ganglios ó regiones ganglionares arriba ó abajo del diafragma.

E III* Ambos lados del diafragma.

E IV Hígado, médula ósea, u otra localización extra ganglionar.

El bazo se considera como nódulo linfático.

A. Sin síntomas generales.B. Fiebre, diaforesis, pérdida de peso.

* Sub etapa “E” localización extra linfática.

La clasificación puede ser clínica ó clínico patológica (biopsias)

LINFOMAS NO HODGKIN

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

I. BAJO GRADO, Evolucionan a largo plazo, dificilmente se curan. Actualmente los Tx los meten en remisiónes prolongadas. Casos iniciales ¿solo observación?.QUIMIOTERAPIA: Clorambucil + Glucocorticoides.Fludarabina + Antraciclicos o Ciclofosfamida + Glucocorticoides.

II. GRADO INTERMEDIO. Requieren tratamiento. QUIMIOTERAPIA:Fludarabina + Antraciclicos o Ciclofosfamida + Glucocorticoides.CHOP y otros.Ac monoclonal anti-CD 20 (Rituximab) + CHOP.

III

II

III. GRADO ALTO, Evolución rápida. Tratamientos agresivos. QUIMIOTERAPIA:CHOP y similares. También se asocia Rituximab.TRANSPLANTE DE MO.

MIELOMA MÚLTIPLENeoplasia multifocal de células plasmáticas, productoras

de proteínas similares a las Ig’s (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE o exclusivamente proteína ligera) de un solo tipo (monoclonal), además lesiones osteolíticas, alteraciones

del metabolismo en Ca++, infiltración a otros tejidos por

células y proteínas, siendo riñón el órgano blanco que lleva a la muerte. Se reconocen las siguientes variantes:

-Plasmocitoma.

-Mieloma múltiple.-Mieloma no secretor.-Mieloma no productor.-Leucemia de células plasmáticas.

DR. MARIO GUTIERREZ ROMEROHEMATOLOGIA. HOSPITAL GENERAL DE MEXICO,O.D.E mail: mgutierrezr_2000 @ yahoo.com.mx

MIELOMA MÚLTIPLE.

Frecuencia 1-3 por 100,000 h. Sexo: Igual. Edad: > 50 años.

CLINICA: Ts. y dolor óseo. S. anémico, infecciones repetidas,raro hemorragias. Fracturas “patológicas” y/o aplastamientosvertebrales. Raro S. de hiperviscosidad. Terminan en IRC.

LABORATORIO: Hb <12g/dL, ROULEAUX. Ca >12 mg/dL. MO: Plasmocitos >30%. Suero: IgG >3.5 g/dL, IgA >2.0 g/L con pico monoclonal (M), 2 microglobulina:> 300 mg/dL. Proteína C reactiva:>6 mg/dL. Veloc. Sed. Globular>20 mm. Creatinina<1.5 mg/dL. Orina: proteína Bence Jones <1 g/24h. GABINETE: Placas simples del esqueleto. Gammagrafía ósea con Tc99m. TAC o RM.

MIELOMA MULTIPLERIÑON DEL MIELOMA (CAUSAS): 1. EXCESO DE FILTRACION DE PROTEINA DE BENCE-JONES.2. INFILTRACION DE CELULAS PLASMATICAS.3. DEPOSITO TISULAR DE LA PROTEINA M.4. HIPERCALCEMIA.5. INFECCION.6. DEPOSITO DE SUSTANCIA AMILOIDE.

CRITERIOS PARA DIAGNOSTICO DE MM:MAYORES:1. Plasmocitomas o biopsia de tejido.2. MO plasmocitosis > 30%.3. Pico M IgG> 3.5 g/dL, IgA> 2 g/dL, B-J orina>1 g/24h.Menores:1. MO plasmocitosis 10-30%.2. Pico M y valores menores a los anteriores.3. Lesiones líticas.4. Normales (g/dL): IgM < 0.05, IgA < 0.1, IgG < 0.6 .DIAGNOSTICO de MM por lo menos: UNO MAYOR+UNO MENOR o 3 MENORES.

MIELOMA MULTIPLE

ESTADIFICACION*:E.I.- Masa tumoral baja (<0.6x1012 cél. plasmáticas/m2).Hb>10 g/dL. Ca corregido<12 mg/dL. Pico M (g/dL) IgG<5,IgA<3, B-J orina <4 g/24h. Rayos X normales o < 1 lesión.

E.II.- M.T. intermedia (0.6-1.2x1012 cél. plasmáticas/m2).Cuando no reúna los criterios para E.I, ni para E.III.

E.III.- M.T. alta (>1.2x1012 cél. plasmáticas/m2).Hb<8.5 g/dL. Ca corregido>12 mg/dL. Pico M (g/dL) IgG>7,IgA>5, B-J orina 12 g/24h. Rayos X lesiones > 1.

SUBGRUPOS: Creatinina: A <2 mg/dL. B. > 2 mg/dL

*Durie BGM,Salmon SE. Cancer 1975;36:842-854

MIELOMA MÚLTIPLE

TRATAMIENTO:

ALKERAN+PREDNISONA, ciclos mensuales /mantenimiento. Al 6º respuesta, pico M< 50%. Sobrevida promedio 3 años.

VAD: Vincristina + Adriamicina + Dexametasona 3-6 meses.Respuesta y sobrevida igual al anterior.

TMO: Autólogo ó alogénico de células madre periféricas. Respuesta 50%. Curación.

Talidomida: Respuesta 50%

S. TUMORAL HEMATOLÓGICOS. consunción

S. Hiperviscosidad.

Adenomegalias o tumor Dolores óseos.

Infecciones asociadas

Hepatomegalia.Esplenomegalia.

Dolor óseo.

S. Anémico.S.Hemorragiparo.

Adenomegalias

S. Anémico.

BIOPSIA INCISIONAL VSGB2 microglobulina. Electroforesis de proteínas pico M. Cuantificación de Ig's, Ca, P, FA, Creatinina.

LINFOMA*

SP

Anemia.

Neutropenia.

Trombocitopenia.

Blastos + 5%.

Leucocitosis

Con formas intermedias de maduración.

AMO

Blastos mas de 30%.

Blastos menos de 5%.

LEUCEMIA AGUDA*

LEUCEMIA CRONICA*

Radiografias óseas con lesiones esteolíticas o aplastamientos vertebrales.

AMO Células plasmáticas mas del 30%.

MIELOMA MULTIPLE*

*Subvariedades ver cada patología.