090428 Cefalosporinas [Modo de compatibilidad] · CEFALOSPORINAS Propiedades químicas Beta lactama...

N

S

O

HN

O

H2N

COOH

COOH

O

O

CEFALOSPORINA C

CEFALOSPORINAS

Dr. Franklin Binns Quirós

Farmacéutico

CEFALOSPORINAS

� 1-Generalidades� 2-Síntesis de Cefalosporinas

3-Generaciones de Cefalosporinas

Tarea

FBQ. 20092

� 3-Generaciones de Cefalosporinas

2-Iónes metálicos y metalobetalactamasas degradan penicilinas

Mascaretti, 2003

1-GENERALIDADES1-GENERALIDADES

FBQ. 20094

CEFALOSPORINAS Historia

� Persistencia

� 1945 Cephalosporium acraemonium se aisló cefalosporina C: poca actividad antibiótica pero alta resistencia a penicilinasas

� Abraham y Nelson actividad contra cultivos resistentes a penicilina

� La fermentación de cefalosporinas es poco eficiente

FBQ. 20095

N

S

O

HN

O

H2N

COOH

COOH

O

O

CEFALOSPORINA C

NUMERACIÓN

CEFALOSPORINAS Propiedades químicas

� Beta lactama fusiona a un anillo de seis miembros de dihidrotiazina.

� Menos tensión pero recupera reactividad con el doble enlace C-2,3 y el metilenacetoxi en C-2

� Facilidad para abrir el anillo la modula C-7 y C-3

FBQ. 20096

� Inestables en solución acuosa

N

S

O

HNR

O

COOH

O

O

OH-N

SHNR

O

COOH

HO

O

HO O

CEFALOSPORINASMK de acción

� Bactericidas en términos clínicos: Penicilinas

� Resistencia:� Hidrólisis por betalactamasas generalmente constitutivas

(cromosoma) en Gram +: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Serratia.

FBQ. 20097

Pseudomonas y Serratia.� Metalo beta lactamasas (ión metálico divalente p.ej. Zn+2)

codificadas por cromosoma o plásmidos de Gram –� Barreras de penetración

CEFALOSPORINASALERGENICIDAD

� Menos común y menos severa que con Penicilina� Pacientes con historia de reacción rápida y severa a

penicilinas no deben tratarse con Cefalosporinas.� 5-10% de alérgicos a penicilinas tienen reacción

cruzada

FBQ. 20098

CEFALOSPORINASAplicación terapéutica

� Infección� Respiratoria alta y baja� Piel y tejido blando� Urinaria� Articulaciones y huesos

Intraabdominal

� Elección� Gram+: 1era� Gram-: 3era

FBQ. 20099

� Intraabdominal� Tracto biliar

� Septicemias� Endocarditis

CEFALOSPORINASEfectos adversos

� Reacción alérgica moderada a severa� Temporal: náusea, vómito y diarrea asociada con la

alteración de la flora normal� Raro:

� Colitis pseudomembranosa

FBQ. 200910

� Discracias sanguíneas como anemia aplástica

� Algunas estructuras asociadas a tiempos de sangrado prolongados y efecto antabuse.

ETOH Acetaldehido Ácido acético

CEFALOSPORINASRelevancia clínica de las rxns degradación

� Inestabilidad más importante es la hidrólisis de la beta lactama

� Expulsión del sustituyente en C-3 como un proceso concertado cuando se une el AB a su objetivo es deseable

FBQ. 200911

CEFALOSPORINASMetabolismo

� Hidrólisis del grupo acetilo� El grupo hidroxilo es un pobre grupo saliente� La geometría favorece la lactonizaciónn espontánea� Ya no mimetiza la terminación D-Ala-D-Ala,

bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.

FBQ. 200912

bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.

N

S

O

HNR

O

COOH

O

O

N

SHNR

O

COOH

OOH

N

SHNR

O

HO O

O

Esterasa

Lactonización espontánea

O

2-Síntesis de cefalosporinas2-Síntesis de cefalosporinas

FBQ. 200913

Cephalosporium acraemonium

� DEWICK PAG 445 fig 7.37

FBQ. 200914

Obtención de 7-ACA para semisíntesis de cefalosporinas

N

S

O

NHHOOC

ONH2

N

S

O

H2N

O

1-PCl5, 2-MeOH

3-H2O

FBQ. 200915

N

COOH

O

O

O

COOH O

O

Cefalosporina C7-ACA

3-H2O

3, es

tabilid

ad a

nte

la

Variaci

ón d

e C-3

, es

tabilid

ad a

nte

la

lact

onizaci

ón

Cefalosporinas. FBQ. 200816AVENDAÑO, 2001

Obtención de 7-ACA es poco eficiente, ENTONCES….

Cefalosporinas. FBQ. 200817 Utilizado en Eli Lilly

AVENDAÑO, 2001

GENERACIONES DE CEFALOSPORINASGENERACIONES DE CEFALOSPORINAS

FBQ. 200918

CEFALO

SPO

RIN

AS

GENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB

Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)

G+ pero baja actividad contra G-. Actividad comparada a ampicilinaActivas contra Staphylococcus

productores de penicilinasas

Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol

Más efectivas contra G- aeróbicas como H. influenzae y N.

gonorrhoeae

Mejor resistencia contra beta lactamasas que la primera

CEFALO

SPO

RIN

AS

FBQ. 200919

Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima

Mejor actividad contra G-principalmente entéricos pero una actividad menor contra G+ especialmente Staph. aureus

Cuarta Cefepima (Maxipime) Lo más característico es su estabilidad ante 1b beta lactamasas(B-J-Medeiros) y su capacidad de penetrar las porinas en la ME de G-

CEFALOSPORINASGENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB

Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)

Cocos G+Streptococcus pyogenes, agalactie, pneumoniae

Sthaphylococcus aureus (No MRSA) y epidermidis

Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol

Igual espectro que la primera aunque menos potente. También G -: Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophillus

influenzae, Moraxella catarhallis

FBQ. 200920

Cefamandol

Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima

G-: Enterobacter, Pseudomona

aeruginosa, Serratia, Neisseria

gonorrhoeae

Actividad contra Staph. aureus baja y Strep. pyogenes

Cuarta Cefepima (Maxipime) Similar a anterior pero con más resistencia a algunas beta lactamasas (Pseudomona aeruginosa

y algunas Enterobacter)

PRIM

ERA G

ENERACIÓ

NPRIM

ERA G

ENERACIÓ

N

Cefalosporinas. FBQ. 200821

MASCARETTI, 2003

PRIMERA GENERACIÓN� Cefalotina (primer cefalosporina modificada)

� IV (no tiene buena absorción oral y es muy dolorosa IM)

� Vida media breve (30 min): alto metabolismo y excreción. Útil en procedimientos quirúrgicos como profilaxis

� Metabolito desacetilado 20-30%� No penetra LCR

FBQ. 200922

� Eficaz en infecciones estafilocócicas graves como endocarditis (resiente menos el ataque de betalactamasa estafilocócica)

N

S

O

HN

O

COOH

O

O

S

CEFALOTINA

Baja absorción oral

INESTABILIDAD DE LA CEFALOTINAANTE ESTERASAS

N

S

O

HNR

O

COOH

O

O

N

SHNR

O

COOH

OOH

Esterasa

FBQ. 200923

N

SHNR

O

HO O

O

Lactonización espontánea

O

PRIMERA GENERACIÓN� Cefalexina

� Sustituyente en C-7 como ampicilina, VO, sin embargo no aumenta el espectro

� C-3 es un H: menos potente pero al sufrir desactivación metabólica mantiene la potencia

� Cocos G+ aerobios, limitado contra G-, sin embargo se usa en infexns de tracto urinario,

FBQ. 200924

embargo se usa en infexns de tracto urinario, en tejidos blandos (S. aureus, S. pneumoniaey S. pyogenes), faringitis y heridas menores.

N

S

O

HN

O

COOH

H2N

D

CEFALEXINA

PRIMERA GENERACIÓN� Cefadroxilo

� Sustituyente en C-7 como amoxicilina puede administrarse por VO.

� Propiedades inmunoestimulantes através de la activación de linfocitos T

OH

FBQ. 200925

N

S

O

HN

O

COOH

H2N

D

CEFADROXILO

SEG

UND

A G

ENERACIÓ

NSEG

UND

A G

ENERACIÓ

N

Cefalosporinas. FBQ. 200826 MASCARETTI, 2003

SEGUNDA GENERACIÓN� Cefuroxima

� Considerable resistencia a beta lactamasas pero no a todas

� Pseudomona aeruginosa resistente por penetración disminuida

� Alcanza LCR (uso en meningitis por H. influenzae)

� IV, IM, VO

FBQ. 200927

� IV, IM, VO

� Aciloetiléster

N

S

O

HN

O

COOHCEFUROXIMA

N

O

O

O NH2

O

SEGUNDA GENERACIÓN� Cefoxitin

� C-7 como Cefalotina, C-3 como Cefuroxima

� Innovación metoxilo alfa orientado en C-7, efecto estérico aumenta la estabilidad ante betalactamasas

� Útil contra gonorrea y con mayor probabilidad contra anaerobios

� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro

FBQ. 200928

� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro

N

S

COOH

O NH2

O

NH

O

O

S

O

CEFOXITIN

SEGUNDA GENERACIÓN� Cefaclor

� VO

� Igual a Cefalexina solo sustituye un metilo por un Cl en C-3

� Espectro G+ y en cuanto a los G- más activo que la 1era generación pero menos que los otros de la 2da generación

FBQ. 200929

� H. influenzae y M. catarrhalis

N

S

O

HN

O

COOH

Cl

HNH2

CEFACLOR

SEGUNDA GENERACIÓN� Cefprozil

� VO (no lo afectan los alimentos)

� C-7 como amoxicilina, C-3 un propenilo

� El isómero trans es más activo contra G-

� Un poco más potente que Cefaclor

� Más activo que la 1era G contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y

FBQ. 200930

a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y de Citrobacter.

N

S

COOH

NH

O

O

CEFPROZIL

H2N

HO

� http://sites.google.com/site/franklinbinnsqm09/

FBQ. 200931

TERCERA G

ENERACIÓ

NTERCERA G

ENERACIÓ

N


MASCARETTI, 2003

TERCERA GENERACIÓN� Cefotaxima

� El sin-metoxi-imino lo que le confiere cierta resistencia a beta lactamasas (cromosómicas mutadas inducibles no)

� Buena actividad anti G-, de uso institucional

� C-3 acetoxi hidrolizable, 10% de actividad

� IM/IV

� Proteger de luz y calor

FBQ. 200933


� Se oscurece ligeramente sin perder potencia

N

S

O

HN

O

COOH

H

NO

N

SNH2

O

O

CEFOTAXIMA

TERCERA GENERACIÓN� Ceftriaxona

� C-7 igual a Cefotaxima, C-3 tiotriazindiona, suficientemente ácido como para formar una sal enólica de Na+

� Uso en infexns severas: p.ej. Meningitis causada por G-

� IM/IV

� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-

FBQ. 200934

� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-uterina, rectal, faringea)

� Estable ante beta lactamasas pero no las cromosómicas

N

S

O

HN

O

COOH

H

NO

N

SNH2

S

N

N

N O

OH

CEFTRIAXONA

TERCERA GENERACIÓN� Ceftazidima

� Oxima más compleja, proveyendo mayor estabilidad a beta lactamasas y actividad mayor anti Pseudomona

aeruginosa y G+

� C-3 de ión piridinio, aumentando solubilidad en agua y activando la beta lactama


FBQ. 200935

� Se oscurece ligeramente sin pérdida de potencia

� IV/IM

� Resistencia mediada por beta lactamasas cromosómicas o por disminución en la penetración

N

S

O

HN

O

COOH

H

NO

N

SNH2

NHOOC

CEFTAZIDIMA

TERCERA GENERACIÓN� Cefixima

� C-7 la oxima (ácido sin oximinio éter) y en C-3 un grupo vinilo, similar al 1-propenilo del Cefprozil

� VO

� Actividad intermedia para G- entre la 2da G y 3era G, mayor acción contra Enterobacteriaceae, H. influenzae y N. gonorrhoeae productores de beta lactamasa

FBQ. 200936

� Es pobre su acción contra estafilocos (no se une a PBP-2)

N

S

O

HN

O

COOH

H

NO

N

SNH2

HO

O

CEFIXIMA

TERCERA GENERACIÓN� Ceftibuten

� La oxima cambia a un doble enlace cis, aumentando la estabilidad a beta lactamasas y la actividad oral (afectada por alimentos)

� Mayormente usado en infexns del TR, OM, faringitis, tonsilitis y TU

FBQ. 200937

N

S

O

HN

O

COOH

H

N

N

SNH2

HOOC

CEFTIBUFEN

CUARTA GENERACIÓN


MASCARETTI, 2003

CUARTA GENERACIÓN� Cefepima

� C-7 sin metoxi-imina y un grupo aminotiazol, amplÍa el espectro y su estabilidad

� C-3 cuaternario N-metilpirrolidina parece aumentar penetración en G-

� Mayor actividad antiestafilocócica y mayor espectro G-

� IM/IV

FBQ. 200939

� IM/IV

� Infecciones de TU, piel y otras estructuras, pneumonía e infecciones intraabdominales

N

SHN

O

COOH

O

NO

N

S

H2N

N

CEFEPIME

OTROS BETALACTAMICOS-penems y -bactams

FBQ. 200940


Algunas estructuras interesantes

NO

NO

S

NO

S

NO

S

betalactam penam cephem penem

FBQ. 200941

NO

NO

O

NO SO3H

HN R2

R1

O

carbapenem clavammonobactama

CARBAPENEMSStreptomyces cattleya

FBQ. 200942

CARBAPENEMS

� Tienamicina e Imipenem� Su actividad de amplio

espectro y capacidad para inactivar beta lactamasas

� Mayor reactividad � S sustituido por CH2

NO

H H

S

NH2

OH

CO2H

Tienamicina

FBQ. 200943

� S sustituido por CH2

� Olefina endocíclica

� Problema de estabilidad del grupo NH2� Cambio por un grupo N formi

imino

� Unión fuerte a PBP 2 (1,4,5,6)

NO

H H

S

N

OH

CO2H

NH2

Imipenem

CARBAPENEMSImipenem (Primaxim MS&D)

� Infecciones causadas por:� Bacilos G–� Anaerobios� Staph. aureus y otros G+

� Uso en severas infecciones intraabdominales, TGU,

NO

H H

S

N

OH

CO2H

NH2

Imipenem

FBQ. 200944

intraabdominales, TGU, hueso, piel, TR, endocardio y septicemias

� Rxns alérgicas es el mayor riesgo en su uso

HN

S

CO2H

NH2

CO2HO

H

CILASTATINAInhibidor de Dihidropeptidasa I

???????

CARBAPENEMSImipenem (MS&D)

� Contra G- su actividad es comparable a Aztreonam y cefalosporinas 3ra y pseudomonas resistentes a penicilinas y aminoglicósidos

NO

H H

S

N

OH

CO2H

NH2

Imipenem

FBQ. 200945

� Contra anaerobios (excepto Clostridium difficile) actividad comparable a clindamicina y metronidazol

CARBAPENEMSImipenem + cilastatina (MS&D)

� Tx infecciones bacterias nosocomiales y adquiridas en la comunidad

� Imipenem+ceftazidime-piperacilina+aminoglicósidos son tx de elección para

NO

H H

S

N

OH

CO2H

NH2

Imipenem

FBQ. 200946

son tx de elección para infecciones con P. aeruginosa

CARBAPENEMSMeropenem (Merrem)

� Sintético� C-3 más complejo � C-4 metilo quiral que le

confiere estabilidad ante hidrólisis por dehidropeptidasa-1

NO

OH

H

S

NH

COOH

N

O

Meropenem

FBQ. 200947

dehidropeptidasa-1� Puede administrarse solo

(sin inhibidor de la enzima renal)

Meropenem

CARBAPENEMSMeropenem

� Uso en infexns intraabdominales en adultos y niños.

� Uso en meningitis bacteriana en pacientes mayores de 3 meses

OH

H

O

FBQ. 200948

meses� Más activo contra G- que

Imipenem� Activo contra Listeria

monocytogenes, pneumococos, MRSA.

NO

H

S

NH

COOH

N

Meropenem

CARBAPENEMSErtapenem (Invanz)

� IM, IV� Mayor ventaja es su

administración una vez al día� Espectro similar, excepto

que la mayoría de cepas de Pseudomona aeruginosa

FBQ. 200949

Pseudomona aeruginosa son resistentes.

NO

OH

H

S

NH

COOH

N

O

Ertapenem

COOH

CARBAPENEMSErtapenem

� Usos:� Infecciones intraabdominales complicadas: Cl. clostridioforme,

Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., B. fragilis, B. ovatum, B.

thetaiotaomicron y B. uniformis

� Infecciones complicadas de la piel por MRSA, Str. pyogenes, E. coli, Peptostreptococcus spp.

� Pneumonía adquirida en la comunidad H. influenzae y M. catarrhalis. Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.

FBQ. 200950

Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.

� Infección aguda pélvica incluyendo endomiometritis, aborto séptico e infecciones ginecológicas posquirúrgicas por Str. agalactie, E. coli, B.

fragilis.

NO

OH

H

S

NH

COOH

N

O

Ertapenem

COOH

CARBAPENEMSMejor actividad antibiótica

� Dos razones: � 1-Penetración a G- por vía

específica por Canal de Porina OprD

� 2-Fuerte unión a PBP´s

FBQ. 200951

MonobactamAztreonam

� Primeros –bactams aislados de bacterias : Gluconobacter, Acetobactery Chromobacterium

� Restringido a infecciones intrahospitalarias graves por

HNR

OCH3

FBQ. 200952

intrahospitalarias graves por G-

� Unión fuerte a PBP 3� No comercializado en CR

NSO3HO

O

MonobactamAztreonam

HN

S

N

H2N

Aminotiazol Aumenta el espectro a un rango más amplio de G-

Metilo 4 alfaEstabilidad ante hidrólisis por beta lactamasas

FBQ. 200953

NSO3HO

ON

O

COOH

N

Syn iminoEstabilidad ante la hidrólisis por beta lactamasas

COOHAumenta actividad contra Ps. aeruginosa

1 SO3HReconocimiento de la PBP

Bibliografía� 1-Avendaño, C et al. Introducción a la Química Farmacéutica. Edit.

Mc Graw Hill. 2da edición. España, 2001. p: 257-273

� 2- Dewick, P. Medicinal Natural Products Edit. Wiley. 2da edición. UK, 2002. p: 444-450

3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM


� 3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM Press. EUA, 2003. p:139-146

� 4-Williams, D et al. Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. Edit. Lippincott Williams & Wilkins. 5ta edición. EUA, 2002. p: 904-924

N

S

O

HN

O

H2N

COOH

COOH

O

O

CEFALOSPORINA C

CEFALOSPORINAS


Farmacéutico

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