1

INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS: NO OPIÁCEOS:

PARACETAMOLPARACETAMOL

NONO SISI

Dra. IGLESIASDra. IGLESIAS

2

GeneralidadesGeneralidades- Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección- Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección

- Intoxicación aguda- Intoxicación aguda

▪▪ 125 mg/Kg de peso (7-10 g) o 100 mg/Kg con factores de riesgo 125 mg/Kg de peso (7-10 g) o 100 mg/Kg con factores de riesgo (7 g): (7 g): concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo crónico/anorexia hepatopatía previa e HIV crónico/anorexia hepatopatía previa e HIV reservas de reservas de glutatiónglutatión

▪ ▪ > 24 h después ingesta tóxica: > 24 h después ingesta tóxica: factor mal pronósticofactor mal pronóstico

- Intoxicación escalonada:- Intoxicación escalonada: 3-4 g/día/varios días3-4 g/día/varios días en pacientes FR en pacientes FR

▪ ▪ 663 pacientes entre 1992-2008, 161 (24,3%) ingirieron 663 pacientes entre 1992-2008, 161 (24,3%) ingirieron paracetamol paracetamol

escalonado. escalonado. Definición:Definición: > 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 > 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 mg/L, mg/L,

GPT > 1000 IU/L GPT > 1000 IU/L tienen mayor riesgo de desarrollar fallo tienen mayor riesgo de desarrollar fallo multiorgánico y multiorgánico y

necesidad de transplante hepático necesidad de transplante hepático traslado precoz a UCI hepática traslado precoz a UCI hepática

Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adversde with adversde

outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 2011. 22 Novoutcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 2011. 22 Nov

- Polimorfismo genético: - Polimorfismo genético: pacientes susceptibles de los efectos pacientes susceptibles de los efectos hepatotóxicos hepatotóxicos

del paracetamoldel paracetamol

3

Toxicocinética: Toxicocinética: absorción digestivaabsorción digestiva rápida en intestino delgado, rápida en intestino delgado, los los

alimentos retardan absorción alimentos retardan absorción

▪▪ Concentración pico:Concentración pico: 30 min. 30 min. Efecto clínico:Efecto clínico: 2 h2 h

▪ ▪ Vida media paracetamol a dosis terapéuticas:Vida media paracetamol a dosis terapéuticas: 2 h 2 h

▪▪ Vida media paracetamol en dosis tóxicas:Vida media paracetamol en dosis tóxicas: 4 h 4 h riesgo elevado riesgo elevado

hepatotoxicidad hepatotoxicidad

- Metabolización: 90%- Metabolización: 90% hepática mediante conjugación con ácido hepática mediante conjugación con ácido

glucurónico (60%) y sulfato (30%) glucurónico (60%) y sulfato (30%) metabolitosmetabolitos NONO tóxicos tóxicos excretan x excretan x

vía biliar; vía biliar; 5%:5%: eliminación directamente x vía renal; eliminación directamente x vía renal; 4%:4%: metabolización x

sistema oxidación citocromo Psistema oxidación citocromo P450450 células hepáticas células hepáticas metabolito metabolito tóxico: tóxico: N-N-

acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ = acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ =

NAPQI)NAPQI) elimina por orinaelimina por orina mediante conjugación con glutation mediante conjugación con glutation reducidoreducido

(GSH)(GSH) formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúricomercaptúrico

NH

O H

C O CH3

C O CH3

OO

NH

OH

O H

O H

CO 2 H

NH

O SO 3H

CO CH 3

NH

O

C O CH3

NH

O H

C O CH 3

G SH

NH

O H

C O C H3

NH

O H

C O CH3

Cys

N H

O H

C O CH 3

Mc pt

P aracetam ol

Paracetam olg lucurón ido

G lucuronosil- transferasa (60% )

P aracetam ol su lfa to

S ulfa tasa (30% )

CY P2 E1

NA B Q I

P aracetam ol g lu ta tión con jugado

enzim as y p ro te ínashe patocita rias(daño ce lu la r)

(6% )

P aracetam ol c iste ína con jugado

Paracetam olácido m ercaptúrico con jugado

CYP1A2CYP3A4 (4% )

NH

O H

C O CH3

C O CH3

OO

NH

OH

O H

O H

CO 2 H

NH

O SO 3H

CO CH 3

NH

O

C O CH3

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O H

C O CH 3

G SH

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O H

C O C H3

NH

O H

C O CH3

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N H

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Paracetam olg lucurón ido

G lucuronosil- transferasa (60% )

P aracetam ol su lfa to

S ulfa tasa (30% )

CY P2 E1

NA B Q I

P aracetam ol g lu ta tión con jugado

enzim as y p ro te ínashe patocita rias(daño ce lu la r)

(6% )

P aracetam ol c iste ína con jugado

Paracetam olácido m ercaptúrico con jugado

CYP1A2CYP3A4 (4% )

NAPQINAPQI

5

- Intoxicación aguda: - Intoxicación aguda: se saturan vías habituales se saturan vías habituales metaboliza a metaboliza a través través

sistema citocromo Psistema citocromo P450450 metabolitos tóxicos (NAPQI) metabolitos tóxicos (NAPQI) depósito depósito

GSHGSH. Cuando depósitos GSH . Cuando depósitos GSH < 70%< 70% hepatocitos sufren hepatocitos sufren lesioneslesiones

oxidativas oxidativas enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de la célula la célula

necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de mayor mayor

concentración de CYP2E1concentración de CYP2E1

RECORDARRECORDAR

▪ ▪ Metabolismo hepático:Metabolismo hepático: ÓRGANO DIANA ES EL HÍGADO ÓRGANO DIANA ES EL HÍGADO

▪▪ GLUTATIONGLUTATION tiene una función protectora sobre los tiene una función protectora sobre los hepatocitoshepatocitos

▪▪ NAPQINAPQI se inactiva al conjugarse con el glutatiónse inactiva al conjugarse con el glutatión

▪▪ NAPQINAPQI es capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatiónes capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatión

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- Situaciones especiales de - Situaciones especiales de ingesta de paracetamolingesta de paracetamol

▪▪ Ingesta simultánea paracetamol y alcoholIngesta simultánea paracetamol y alcohol posibilidad de posibilidad de daño daño

hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 encargada encargada

de oxidar parte del etanol absorbido de oxidar parte del etanol absorbido producción de NAPQI producción de NAPQI

▪▪ Anorexia, caquexia, alcoholismo crónicoAnorexia, caquexia, alcoholismo crónico depleción de depleción de glutation glutation

riesgo de toxicidad por paracetamolriesgo de toxicidad por paracetamol

▪▪ Glucuronización síndrome de GilbertGlucuronización síndrome de Gilbert toxicidad por toxicidad por paracetamolparacetamol

▪ ▪ Los polimorfismosLos polimorfismos que hay en los diferentes citocromos que hay en los diferentes citocromos pueden explicarpueden explicar

diferentes susceptibilidadesdiferentes susceptibilidades a la intoxicación por paracetamol a la intoxicación por paracetamol

FÁRMACOS EFECTO / INTERACCIÓN

▪ Propranolol ▪ Depuración paracetamol

▪ Barbitúricos, fenitoína, imipramina, haloperidol, fenilbutazona, tolbutamida, carbamacepina, rifampicina, isoniacida, zidovudina (AZT)

▪ Inductores enzimáticos isoformas citocromo P450 y conjuntamente paracetamol exceso NAPQI depleción reservas de glutatión

▪ Dicumarol, testosterona, morfina, hidroxizina, estrógenos, salicilatos, cloranfenicol, prednisolona, tetraciclina y vitamina C

▪ Favorecen toxicidad hepática al capacidad glucuronoconjugación conjugación hepática

▪ Metoclopramida ▪ Absorción paracetamol

▪ Anticonceptivos orales ▪ Potencia analgésica paracetamol++

8

- Fases de la intoxicación- Fases de la intoxicación1.- Fase I (12-24 h):1.- Fase I (12-24 h): malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y

mareo o mareo o

asintomáticaasintomática

2.- Fase II2.- Fase II (24-72 h): síntomas e inicio daño hepático con enzimas

hepáticas, bilirrubina sérica y TP. Puede aparecer dolor hipocondrio

derecho, oliguria y pancreatitis

▪ ▪ 25% (> 48 h): 25% (> 48 h): IRA IRA x necrosis tubular aguda: dolor espalda, x necrosis tubular aguda: dolor espalda, proteinuria y proteinuria y

hematuriahematuria

9

Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente) Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente)

riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales)riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales) Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med

2001;345:1801-82001;345:1801-8

3.- Fase III (72-96 h):3.- Fase III (72-96 h): “hepatotoxicidad”“hepatotoxicidad” con encefalopatía, con encefalopatía, transaminasas transaminasas

> 10.000 IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID> 10.000 IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID▪ ▪ Alteraciones Alteraciones cardiacascardiacas (miocarditis/trastornos ritmo), anemia (miocarditis/trastornos ritmo), anemia

hemolítica…hemolítica…▪▪ < 1% desarrolla fallo hepático fulminante< 1% desarrolla fallo hepático fulminante4.- Fase IV (4-2 semanas):4.- Fase IV (4-2 semanas): los pacientes que sobreviven, entran en los pacientes que sobreviven, entran en

período deperíodo derecuperación con normalización de las alteraciones enzimáticasrecuperación con normalización de las alteraciones enzimáticas

Plan de actuaciónPlan de actuación

- Analítica completa con perfil hepático, renal, amilasa y EAB c/12 - Analítica completa con perfil hepático, renal, amilasa y EAB c/12 hh

- Prueba de cribado: - Prueba de cribado: determinación cualitativa en orinadeterminación cualitativa en orina- Determinación [paracetamol] plasmática- Determinación [paracetamol] plasmática

▪▪ Nomograma de Rumack-MattewxNomograma de Rumack-Mattewx ▪ Extracción T 0 h, T 2 h y cálculo T ½ (T 0 h/T 2 h)

NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEWNOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW

10▪ ▪ Si conocemos concentración plasmática fármaco a las Si conocemos concentración plasmática fármaco a las 4 h4 h▪▪ Tiempo transcurrido desde ingesta: Tiempo transcurrido desde ingesta: 4-24 h 4-24 h postingesta postingesta

Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol

JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado

Intoxicación aguda con intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS- T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas- T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - FR = Factores de riesgo de hepatotoxicidad (alcohólicos crónicos, consumidores de fármacos inductores hepáticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen)- NAC = N-acetil-cisteína

> 2 < 4 h

Test orina Test sangre

Descarta intoxicación T 0 h > 100 µg/mL

T 2 h < 100 µg/mL

Calcular T ½ Si > 4 h

Calcular T ½ Si < 4 h

NO TRATAR

T 2 h > 100 µg/mL

NAC

-

+

> 4 h < 24 h

Con FRSin FR

T 0 h < 125 µg/mLT 0 h > 100 µg/mL T 0 h > 125 µg/mL

NAC

Rumack 100

- Determinar T 2 h- Calcular T ½

Si T ½ < 4 h

OBSERVACIÓN > 24 h

No alteración perfil hepático

Alteración perfil hepático

T 0 h < 100 µg/mL

Si T ½ > 4 h

T 0 h < 100 µg/mL

Rumack 125

Intoxicación aguda sin intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS- T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas- T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h

Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol

JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado

- Si T 2 h ≥ T 0 h = la absorción aún no se ha completado en la T 0 horas

- T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - Si el cociente > 1,4 T ½ > 4 h Alto riesgo de toxicidad

hepática - Si el cociente < 1,4 T ½ < 4 h Bajo riesgo de toxicidad

hepática TratamientoTratamiento- Aspirado y lavado gástrico si - Aspirado y lavado gástrico si ingesta < 60 miningesta < 60 min- Administración carbón activo si - Administración carbón activo si ingesta < 120 min (dosis ingesta < 120 min (dosis

única 25 g)única 25 g)- El carbón activo adsorbe - El carbón activo adsorbe NACNAC

ANTÍDOTO: ANTÍDOTO: NACNAC

FLUIMUCIL

NO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS NO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS TÓXICATÓXICA

- - NAC EVNAC EV (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL) (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL) ▪ ▪ 1ª dosis:1ª dosis: 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min ▪▪ 2ª dosis:2ª dosis: 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h▪▪ 3ª dosis:3ª dosis: 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h▪ ▪ Si efectos 2rios:Si efectos 2rios: no suspender administración no suspender administración velocidad velocidad

perfusión y perfusión y administrar antihistamínicosadministrar antihistamínicos▪▪ Duración: hasta normalización función hepática

-- NAC VO NAC VO no se recomienda si no es preciso: no se recomienda si no es preciso: 17 dosis (1 c/4 h)17 dosis (1 c/4 h) ▪ ▪ Por sus efectos 2arios:Por sus efectos 2arios: reacción anafilactoide x efecto reacción anafilactoide x efecto farmacológico directo NAC sobre mastocitos farmacológico directo NAC sobre mastocitos liberación liberación histamina dosis-dependiente histamina dosis-dependiente reacciones adversas ligeras (++ reacciones adversas ligeras (+++), moderadas y graves+), moderadas y graves▪ ▪ Tipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushingTipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushing▪ ▪ Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, angioedema, dolor torácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, angioedema, dolor torácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, convulsiones e hipotensiónconvulsiones e hipotensiónNo se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente No se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente pacientes asmáticos y ancianospacientes asmáticos y ancianos

▪ Los pacientes tratados con NAC EV tuvieron una estancia menor de hospitalización y el costo de la misma fue menor en comparación con los pacientes tratados con NAC enteralCost minimization analysis comparing enteral N-acetylcysteine to intravenous acetylcysteine in the management of acute acetaminophen toxicity. Martello JL et al. Clin Toxicol 2010;48:79-83

Si insuficiencia renal > 48 horas:Si insuficiencia renal > 48 horas: hemodiálisis hemodiálisis Si fallo hepático:Si fallo hepático: transplante hepático transplante hepático

▪ Nausea and vomiting were the most common related adverse events and were more common with oral treatment (23% vs 9%). Anaphylactoid reactions were more common with IV administration (6% vs 2%)Conclusions: IV and oral NAC are generally mild adverse drug reactions Heard K. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose. Clin Toxicol 2010;48:424-30

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1.-1.- No determinación plasmáticaNo determinación plasmática Ingesta paracetamol:Ingesta paracetamol: 7.8 g7.8 g

▪▪ 1ª dosis:1ª dosis: 150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 hh

150 mg x 65 Kg = 9.750 mg150 mg x 65 Kg = 9.750 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 48.75 mL 48.75 mL▪▪ 2ª dosis:2ª dosis: 50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4 50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4

hh 50 mg x 65 Kg = 3.250 mg50 mg x 65 Kg = 3.250 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 16.5 mL 16.5 mL

2.-2.- Determinación/14 h*: Determinación/14 h*: 120 mg/mL120 mg/mL

3.-3.- 3ª dosis3ª dosis 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg x 65 Kg = 6.500 mg100 mg x 65 Kg = 6.500 mg 2.000 mg/10 mL 2.000 mg/10 mL 32.5 mL 32.5 mL

Ej.:Ej.:

16

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