RetrovirusClasificación de los retrovirusSubfamilia Características Ejemplos

Oncovirinae Están asociados a cáncer y trastornos neurológicos

—

BTienen una nucleocápside excéntrica dentro de un viriónmaduro

Virus del tumor mamario de ratón

CTienen una nucleocápside central dentro de un viriónmaduro

Virus linfotropo T humano* (HTLV-1, HTLV-2, HTLV-5), virus del sarcoma de Rous (pollos)

D Tienen una nucleocápside de forma cilindrica

Virus del mono Mason-Pfizer

Lentivirinae

La enfermedad empieza lentamente: provoca trastornos neurológicos e inmunosupresión; son virus con una nucleocápside cilindrica de tipo D

Virus de la inmunodeficiencia humana* (VIH-1, VIH-2), virus visna (oveja), virus de la artritis/encefalitis caprina (cabra)

SpumavirinaeNo provocan un cuadro clínico sino una citopatología vacuolada «espumosa» característica

Virus espumosos humanos*

Virus endógenos humano

Consiguen integrar secuencias del retrovirus en el genoma

Virus de la placenta humana

Distinción morfológica de los retroviriones. Para clasificar los virus se recurre a la morfología y la posición del centro vírico. Las partículas de tipo A son formas ¡ntracitoplásmicas inmaduras que

salen por gemación a través de la membrana plasmática para dar lugar a partículas maduras de los tipos B, C y D.

Características peculiares de los retrovirus El virus tiene un virión esférico con

envoltura, con un diámetro de 80 a 120 nm, que contiene una cápside con dos copias del genoma de ARN de cadena positiva (de aproximadamente 9 kilobases en el VIH y HTLV)

En el interior del virión hay una polimerasa de ADN dependiente de ARN (transcriptasa inversa) y enzimas integrasas

El receptor del virus es el determinante inicial del tropismo tisular

La replicación se realiza a través de un intermediario de ADN, denominado provirus

El provirus se integra al azar en el cromosoma de la cétua anfitriona y se transforma en un gen celular

La transcripción del genoma está regulada por la interacción de los

factores de transcripción de la célua anfitriona con los elementos promotores y estimulantes de la fracción larga terminal de repetición (LTR) del genoma

Los retrovirus simples codifican genes gag, pol y env. Los virus complejos también codifican genes accesorios (p. ej., fot, rev, nef, vif, vpu en el caso del VIH)

El virus se ensambla y sale por gemación a través de la membrana plasmática

La génesis final del VIH requiere una escisión proteica de los polipéptidos gag y gag-pol tras la adquisición de envoltura HTLV, virus linfotropo T humano; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana

Sección transversal del virus de la inmunodeficiencia humana. Los viriones con envoltura contienen dos cadenas de ARN idénticas, una polimerasa de ARN, una integrasa y dos ARN de transferencia (ARNt) con las bases emparejadas con el genoma del centro proteico. Este está rodeado por proteínas y por una doble capa de lípidos. Las puntas de la envoltura son la glucoproteína de adhesión (gpl20) y la proteína de fusión gp41

.

Genes de los retrovirus y su funciónGen Virus Función

gag Todos Antígeno específico de grupo: proteínas de la cápside y del núcleo

int Todos Integrasapol Todos Polimerasa: transcriptasa inversa, proteasa, integrasapro Todos Proteasaenv Todos Envoltura: glucoproteínastax VLTH Transactivación de genes víricos y celularestat VIH-1 Transactivación de genes víricos y celulares

rex VLTH Regulación de la escisión del ARN y promoción de su salida al citoplasma

rev VIH-1 Regulación de la escisión del ARN y promoción de su salida al citoplasma

nef VIH-1 Alteración de las señales de activación de la célula; progresión hacia el SIDA (esencial)

vif VIH-1 Capacidad de infección del virus, promociona su ensamblaje, inhibe una proteína antivírica celular

vpu VIH-1 Facilita el ensamblaje y la liberación del virión; provoca disminución del número de CD4 en la superficie celular

vpr (ypx*) VIH-1

Transporte de ADN complementario al núcleo, detención de crecimiento celular

Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH se une a los receptores CD4 y correceptores de quimiocina, y entra por fusión. El genoma se somete a un proceso de transcripción inversa para formar ADN en el citoplasma y se integra en el ADN del núcleo. La transcripción y la introducción del genoma se realizan de forma similar a la del virus linfotropoT humano (VLTH-1) (véase figura 65-7). El virus se ensambla en la membrana plasmática y madura después de salir por gemación de la célula. ADNc, ADN complementario.

Unión del virus de la inmunodeficiencia humana a su célula diana.

Patogenia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH provoca una infección lítica y latente de los

linfocitos T CD4, una infección persistente de las células de la familia de los monocitos- macrófagos y destruye las neuronas, tos resultados de estas acciones son ¡nmunodeficiencia y la demencia asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). DTH, hipersensibilidad de tipo retardado.

Mecanismos patogénicos del VIH El virus de la ¡nmunodeficiencia

humana infecta principalmente linfocitos T CD4 y células de la estirpe de los macrófagos (p. ej., monocitos, macrófagos, macrófagos alveolares del pulmón, células dendríticas de la piel y células de la microglia del cerebro)

El virus provoca la infección lítica de los linfocitos T CD4 y una infección persistente productiva de bajo nivel de células de la estirpe de los macrófagos

El virus provoca la formación de sincitios en células que expresan grandes cantidades de antígeno CD4 (linfocitos T) con la subsiguiente tisis de las células El virus altera la función de los linfocitos T y de los macrófagos

Medios del VIH para escapar del sistema inmunitarioCaracterística FunciónInfección de linfocitos y macrófagos

Inactivación de un elemento clave de las defensas inmunitarias

Inactivación de linfocitos cooperadores CD4

Pérdida del activador del sistema inmunitario y la hipersensibilidad de tipo retardado

Variación antigénica degpl20

Elusión de la detección de los anticuerpos

Glucolisilación amplía degpl20

Elusión de la detección de los anticuerpos

Los linfocitos T CD4 tienen un papel crítico en la regulación de la respuesta inmunitaria humana al mediar la secreción de factores solubles y la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) frente a los patógenos intracelulares. La pérdida de linfocitos T CD4 inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana provoca una pérdida de las funciones mostradas, especialmente las respuestas DTH y el control de la respuesta inmunitaria por parte de las linfocinas.

Transmisión de la infección por VIHVías Transmisión específicaVías de transmisión conocidasInoculación en sangre

Transfusión de sangre y derivados Compartir agujas entre adictos a drogas por vía parenteral Pinchazo con una aguja, herida abierta y contacto con membranas mucosas en personal sanitario Agujas de tatuaje

Transmisión sexual

Relaciones sexuales anales y vaginales

Transmisión perinatal

Transmisión intrauterina Transmisión periparto Leche materna

Vías que no provocan transmisiónContacto personal

Miembros del grupo familiar Personal sanitario no

directo expuesto a_sangre

Resumen clínicoUn ex-adicto a la heroína de 32 años de edad presentó un cuadro semejante a mononucleosis de 2 semanas de duración, sudoración nocturna y fiebre de manera esporádica a lo largo de 3 años, y posteriormente candidiasis, retinitis por citomegalovirusy neumonía por neumocistis. Su recuento de linfocitos T CD4 es menor de 200 por μl. Se instauró un tratamiento antirretrovírico sumamente activo.

Enfermedades indicadoras de SIDA*Infección EnfermedadInfecciones oportunistas Toxoplasmosis cerebral

ProtozoosCriptosporidiosis con diarreaIsosporiasis con diarrea

Fúngicas

Candidiasis del esófago, tráquea y pulmonesNeumonía por Pneumocystis jiroveci (llamado anteriormente P. carínii)Criptococosis (extrapulmonar)Histoplasmosis (diseminada)Coccidioidomicosis (diseminada)

Víricas

Infección por citomegalovirusInfección por virus herpes simple (persistente o diseminada)Leucoencefalopatía multifocal progresivaLeucoplaquia pilosa provocada por el virus de Epstein-Barr

Bacterianas

Complejo Mycobacterium avium intracellulare (diseminado)Cualquier enfermedad micobacteriana «atípica»Tuberculosis extrapulmonarSepticemia por Salmonella (recurrente)Infecciones bacterianas piógenas (múltiples o recurrentes)

Tumores oportunistasSarcoma de KaposiLinfoma primario del cerebroOtros linfomas no hodgkinianos

OtrasSíndrome de caquexia porVIHEncefalopatía del VIHNeumonía intersticial linfoide

Pruebas de laboratorio de VIHAnálisis ObjetivoSerología

Prueba de inmunoabsorciónInmunoanálisis de absorción ligado a enzimas

Cribado inicial

Aglutinación látex Cribado inicialPrueba rápida de anticuerpos orales

Cribado inicial

Transferencia de Western Análisis de confirmaciónInmunofluorescencia Análisis de confirmación

Virión ARN PCR-TI Detección del virus en sangre

PCR-T1 a tiempo real Cuantificación del virus en sangreADN de cadena ramificada Cuantificación del virus en sangreAntígeno p24 Marcador precoz de infecciónAislamiento del virus Prueba actualmente no disponible

Proporción de linfocitos T CD4:CD8 Guarda relación con la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana

Posibles tratamientos antivíricos en la infección por VIHAnálogos nucieósidos inhibidores de la transcriptasa inversa:

Acidotimidina (AZT) Didesoxicitidina (ddC) Didesoxünosina (ddl) d4T 3TC Tenofovir disoproxil fumarato (clase

adenosina) ABC

Inhibidores no nucieósidos de la transcriptasa inversa:

Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Inhibidores de la proteasa:

Saquinavir Ritonavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Amprenavir Fosamprevavir Atazanavir

Inhibidores de la fusión: T20

Terapia antirretrovírica sumamente activa (HAART) (combinación):

Abacavir/cidovudina/lamivudina lnd¡navir/AZT/3TC Ritonavir/AZT/3TC Nelfinavir/AZT/3TC Nevirapine/AZT/ddl Nevirapine/indinavir/3TC

TABLA 65-7. Mecanismos de oncogénesis de los retrovirusEnfermedad Velocidad EfectoLeucemia osarcoma agudos

Rápida: oncogén

Efecto directo

Creación de proteínas estimuladoras de crecimiento

Leucemia Lenta:transactivación

Efecto indirectoProteína de transactivación (tax) o secuencias promotoras terminales derepetición largas promotorasque estimulan la expresión de los genes de proliferacióncelular

Ejemplos representativos de oncogenesFunción Oncogén Virus

Tirosina cinasa

src Virus del sarcoma de Rous

abl Virus de la leucemia murina Abelson

fes Virus del sarcoma felino ST

Receptores del factor de crecimiento

erb-B (receptor EGF) Virus de la eritroblastosis de las aves

erb-k (receptor de hormona tiroidea)

Virus de la eritroblastosis de las aves

Proteínas de unión al trifosfato de HA-ras Virus del sarcoma murino de

guanosinaHarvey

Ki-ras Virus del sarcoma murino de Kirsten

Proteínas nucleares

Myc Virus de la mielocitomatosis de las aves

Myb Virus de la mieloblastosis de las aves

Fos Virus del osteosarcoma murino FB]

jun Virus 17 del sarcoma de las aves