“FORMACIÓN DE PIRIDINAS(obtención de 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina)”

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus ChapultepecLaboratorio de Química Orgánica IV

(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

PRÁCTICA # 1

“SÍNTESIS DE OXIRANO”

RESUMEN

En esta práctica se puede obtener información sobre la obtención de piridinas, en especial del método de Hantsch, el cual se ejemplifica con una reacción en la cual se utiliza acetoacetato de etilo e hidróxido de amonio, que es el reactivo el cual aporta el Nitrógeno para la formación de la piridina para obtener la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina, el cuál es un sólido amarillo con punto de fusión de 130ºC.

INTRODUCCIÓN

La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica se deduce por su energia de estabilización de 21 kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de carbono y el átomo de nitrogeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electrones

p-π se encuentran disponibles para formar un orbital molecular deslocalizado y estable.

Síntesis de Hantzsh para obtener piridinas con compuestos 1,3 dicarbonílico (β -cetoester)

La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente por que en la actualidad no existe una síntesis práctica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocen diversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina, muchas de las piridinas se obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa de otras más sencillas; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más general.

1

Resumen……………………………………………………………………………………1Introducción………………………………………………………………………………...1Objetivos…………………………………………………………………………………….7Material……………………………………………………………………………………...7Reactivos……………………………………………………………………………………7Procedimiento………………………………………………………………………………9

Diagramas de flujo………………………………………………………………..9Resultados………………………………………………………………………………….10Discusión de resultados…………………………………………………………………..11Cuestionario………………………………………………………………………………..12Conclusiones……………………………………………………………………………….12Referencias…………………………………………………………………………………12

Tal vez la única excepción sea la síntesis de Hantzsch, la cual con sus diversas ramificaciones constituye un método de reacción de validez general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un β -ceto éster, un aldehido y amoniaco para dar una dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la piridina correspondiente. La condensación inicial, que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formación inicial que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formación inicial de un componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino o arilideno; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción se completa. Aunque las estructuras del tipo no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina1

Otra variante de la síntesis de Hantzsch es la condensación de 2 moles de aldehido con 1 mol de β -ceto éster en presencia de amoniaco. Los rendimientos son de 20 –30 %, pero la reacción se usa mucho.2

Oxidación de dihidropiridina al tratarse con un agente oxidante para formar piridina

El mecanismo de oxidación de las dihidropiridinas ha sido aclarado en parte recientemente. Se ha observado que cuando la dihidropiridina tiene una posición 4 un sustituyente donador de electrones de capacidad moderada o fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso de la oxidación.

Estos resultados parecen estar de acuerdo con un mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente como una especie con carga positiva.

1 Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 2302 Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición . México D.F (1981) p.p. 288-291.

En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.

La desaquilación o pérdida de del protón dependerá de la estabilidad del ión carbonilo incipiente y el tamaño esférico de los grupos en las posiciones 3,4 y 5.3

Oxidantes usados para la aromatización de la 1,4-dihidropiridina: O2, NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3, Fe(NO3)3, KMnO4, DDQ, etc..

3 Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231

2

Importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas

Los compuestos que contiene un anillo piridínico se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del dinucleótido nicotinamida-adenina son los de mayor importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de la piridina se encuentra en diversos alcaloides como los de la granada, lobelina,, cicuta, areca y tabaco. Dos vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina son derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y comercial

OBJETIVOS

Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y derivados de amoniaco en presencia de un aldehído

Obtener una 1,4-dihidropiridina utilizando esta síntesis Revisar la importancia bioquímica y farmacéutica de

las piridinas

MATERIAL

2 Pipeta de 5 mL graduada

1 Agitador de vidrio

2 Matraz erlenmeyer de 125 mL

1 Büchner con alargadera

1 Matraz erlenmeyer de 50 mL

1 Recipiente de aluminio (baño María) 1 Probeta de 25 mL

1 Espátula

3 Vaso de precipitados de 100 mL

1 Termómetro de 10 a 400°C

1 Vidrio de reloj

1 Embudo büchner

1 Kitasato 250 mL con manguera

2 Pinzas de tres dedos con nuez Papel filtro Quickfit pizeta

EQUIPO

Parrilla de calentamiento Fisher

REACTIVOS

ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5)Masa molecular: 130.14ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertesEFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C; Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1): 1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión de vapor, kPa a 20°C: 0.1CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro; Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl)Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas licuado comprimido incoloro, de olor acre. PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno. Ataca a muchos metales formando hidrógeno.

3

VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación. RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de gas se alcanza muy rápidamente una concentración nociva de éste en el aire. TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas concentraciones del gas puede originar edema pulmonar (véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando lugar a bronquitis crónica. La sustancia puede causar erosiones dentales.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3 kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.25ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OHMasa molecular: 46.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formándose fácilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o perclorato magnésico, originando peligro de incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante lentamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación de altas concentraciones del vapor puede originar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis hepática.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C; Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: -0.32HIDRÓXIDO DE AMONIO NH4OHMasa molecular: 35.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Disolución incolora, muy volátil, de olor acre. PELIGROS QUIMICOS Reacciona con muchos metales y sus sales dando lugar a la formación de compuestos explosivos. Ataca a muchos metales formando gas inflamable de hidrógeno. La disolución en agua es una base fuerte y reacciona violentamente con ácidos.VIAS DE EXPOSICION La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor o aerosol y por ingestión.

RIESGO DE INHALACIONPor evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar muy rápidamente una concentración nociva en el aire. TOXICOLOGÍA: La sustancia es corrosiva para los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Corrosiva por ingestión. La inhalación de altas concentraciones del vapor puede originar edema laringeal, inflamación del tracto respiratorio y neumonia. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: (25%) 38°C; Punto de fusión: (25%) -58°C; Densidad relativa (agua = 1): (25%) 0.9; Solubilidad en agua: MiscibleFORMALDEHIDO (Metanal; Metil aldehído; Oximetileno: H2CO) Masa molecular: 30.0Propiedades toxicológicas: INHALACION: Sensación de quemazón. Tos. Dolor de cabeza. Náuseas. Jadeo. OJOS Enrojecimiento. Dolor. Visión borrosa. Propiedades físicas: Punto de ebullición: -20°C; Punto de fusión: -92°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8 Solubilidad en agua: muy elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.08; Punto de inflamación: gas inflamable; Temperatura de autoignición: 430°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 7-73Propiedades químicas: La sustancia polimeriza debido al calentamiento suave. Reacciona con oxidantes.

PROCEDIMIENTO

En un matraz Erlenmeyer de 50 ml coloque 10ml de acetoacetato de etilo, 2.8ml de formaldehído al 35%, 12.4ml de hidróxido de amonio y 3.8ml de etanol. Coloque la mezcla de reacción en un baño María y caliente durante 35 minutos a 92°C agitando la mezcla de reacción cuidadosamente. Retire la mezcla de reacción del baño María y siga agitando hasta que la temperatura baje. Enfriar a baño de hielo para que el producto solidifique. Filtre y lave el producto obtenido con tres porciones de 15 mL cada una de etanol helado, agitando.Recristalice el producto crudo por método de par de disolventes, utilizando metanol o etanol/agua, séquelo, determine punto de fusión (130-132°C) y rendimiento.

Diagrama de flujo

4

RESULTADOS

Reacción:

EtO

O

O

+

H H

O

+

EtO

O

O

-H2OO O

OEtEtO

O O

+ NH3

-2H2O N

OEtEtO

H

O OHH

Mecanismo:

NH4+ OH- NH3 + H2O

1º

EtO

O

O

NH3

EtO

O

O

N

H

H

H

EtO

O

OH

NH

H

EtO

O

NH

H

H

H

OH

EtO

O

NH

H

H2O +

2º Tautomería ceto-enólica:

EtO

O

O

H

HEtO

O

OH

HH

O

EtO

O

O

O

H

HH

EtO

O

O

OH

N

H

H

H

H

EtO

O

O

O

H

H

3º Tautomería Imina-enamina; formación del producto

5

EtO

O

O

O

H

H

+OEt

O

H2N

EtO OEt

O O

O N

HH

H

EnaminaImina

+ H2O

EtO OEt

O O

O N

HH

H

EtO OEt

O O

NH

HO

H

EtO OEt

O O

NHO

H H

EtO OEt

O O

N

H

H

+ H2O

EtO OEt

O O

N

H

2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester

C13H19NO4Exact Mass: 253.13Mol. Wt.: 253.29

m/e: 253.13 (100.0%), 254.13 (14.8%), 255.14 (1.8%)C, 61.64; H, 7.56; N, 5.53; O, 25.27

Cálculos:

( )( )

( )( )

( )( )

( ) %74.79100104667.7

109536.5%

109536.5/19.253

5074.1

101795.3/1.35

16.11/9.04.12

tanRe104667.7/30

24.2/8.08.2

108454.7/14.130

21.10/021.110

2

3

3

1

2

2

=

××=

×==

×===

→×===

×===

−

−

−

−

−

−

mol

molR

molmolg

gn

molmolg

gmlgmln

teactivoLimimolmolg

gmlgmln

molmolg

gmlgmln

producto

eamoniohidróxidod

doformaldehi

todeetiloacetoaceta

Punto de fusión: 130ºC

6

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

En esta práctica se realizó la formación de la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina a partir de 2 moles de acetoacetato de etilo y de formaldehído en el cual el formaldehído se comporto como reactivo limitante.

La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se efectuó mediante condensación de un β -ceto éster (acetoacetato de etilo), un aldehido (formaldehído) y amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina correspondiente mediante formación inicial de un componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción se completa e interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina.

La reacción nos dio un rendimiento del 79.74% y nos dio un punto de fusión de 130ºC, el cual entra dentro de los parámetros del compuesto que va de 130-132ºC, según la técnica ya que se busco el compuesto en el Index Merck y en Internet y no se encontro. El peso molecular se obtuvo del Chem Dra. Al realizar el mecanismo en el programa.

CUESTIONARIO

a) ¿Qué convenientes e inconvenientes tiene el uso del aldehído e hidróxido de amonio en lugar de acetaldehído de amonio? Si se ocupa el acetaldehido de amonio provocaríamos que la reacción no reaccionaria adecuadamente, y por lo consiguiente no se llevaria a cabo la síntesis de Hantzschb) ¿Qué producto obtendría al tratar la dihidropiridina sintetizada con hidróxido de potasio, con ácido nítrico y con calentamiento? Se oxidaría la dihidropiridina, es decir se aromatizaría y dará como producto la piridina.c) Si se deseara pasar la 1,4-dihidropiridina a una piridina, ¿qué proceso se utilizaría? Se debería hacer una oxidación y descarboxilación al producto. Para oxidarlo se adiciona ácido nítrico para dar el sistema aromático. El

sistema resultante es un éster 3,5-piridindicarboxílico. La hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido provoca la descarboxilación dando como resultado la piridina.d) justifique por que se adicionan los reactivos en el orden señalado? Primeramente ocurre Enolización del carbono a, del acetoacetato de etilo, y condensación con el aldehído, con posterior deshidratación para la formación del sistema a,b-insaturado.Posteriormente ocurre un Ataque nucleofílico del amoniaco, al carbonilo del grupo ceto, con formación de un b-hidroxi-éster, quien se deshidrata para dar la formación del sistema a,b-insaturado.En seguida ocurre una adición de Michael vía enamina, para dar el producto de adición 1,4 sobre el producto de condensación de Knoevenagel, con posterior desplazamiento de un protón para dar como producto final una cetoenamina.Después se produce una ciclación intramolecular inducida por el par de electrones de la enamina, con posterior tautomerización hacia el sistema 1.4-dihidro que es mucho más estable.

CONCLUSIONES

La piridina tiene características muy similares al benceno, como son la forma cíclica, los 6 electrones girando en los enlaces conjugados, y así muchas mas, al presentar todas estas características también se concluye que existen diversas reacciones para sintetizarla, en esta ocasión se llevo a cabo la mas común y general que fue la síntesis de Hantzsch, que consiste en la condensación de un β ceto-éster, un aldehido y amoniaco para dar una dihidropiridina, que en este caso se obtuvo 3,5-dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina.

El procedimiento realizado se modifico del original para poder obtener un porcentaje mayor de rendimiento.

El calentamiento del reflujo realizado con la mezcla produce la reacción no se necesito de algún otro reactivo después de esta reacción ya que con el filtrado a vació y recristalización con etanol se obtuvo puro el producto.

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REFERENCIAS

℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230

℘ Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición . México D.F (1981) p.p. 288-291.

℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231

℘ www.mtas.es

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