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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA, EN PACIENTES QUE RECIBEN HEPARINA SÓDICA vs ENOXAPARINA . ADELYS DEL CARMEN CARREÑO MUJÍCA. UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO" Barquisimeto, 2001.
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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA, EN PACIENTES QUE RECIBEN HEPARINA SÓDICA vs
ENOXAPARINA .
ADELYS DEL CARMEN CARREÑO MUJÍCA.
UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO"
Barquisimeto, 2001.
2
PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA, EN PACIENTES QUE RECIBEN HEPARINA SÓDICA vs
ENOXAPARINA .
Por
Adelys del Carmen Carreño Mujíca.
Trabajo de Tesis de Grado para optar al Título de
Especialista en Medicina Interna.
UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO"
Decanato de Medicina "Dr. Pablo Acosta Ortiz"
Barquisimeto, 2001.
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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA, EN PACIENTES QUE RECIBEN HEPARINA SÓDICA vs
ENOXAPARINA .
Por
Adelys del Carmen Carreño Mujíca.
Trabajo de grado aprobado.
__________________________ __________________________
Dr. Victor Pérez Dr. José Moros Guedez.
Tutor
______________________________
Dra. Olga Tovar
Barquisimeto, 8 de Marzo del 2001.
4
DEDICATORIA
Dedico este trabajo a mi hijo Jorge Egrimar,
fuente de estímulo en mi superación
personal y profesional, igualmente a mi
esposo Argenis y a mis padres Jorge y
Jovina por su apoyo incondicional.
5
AGRADECIMIENTO
A todos los pacientes que otorgaron el consentimiento para su seguimiento
en este estudio.
Al personal del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario
“Antonio María Pineda”, por la colaboración prestada.
A los docentes del Postgrado de Medicina Interna, en especial al Dr. Victor
Pérez por su asesoramiento permanente.
6
CURRICULUM VITAE.
Adelys del Carmen Carreño Mujíca.
Candidata para obtener el grado de Especialista.
Tesis:
Parámetros hematológicos durante la terapia antitrombótica, en
pacientes que reciben heparina sódica vs enoxaparina .
Postgrado: Medicina Interna
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PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA, EN PACIENTES QUE RECIBEN HEPARINA SÓDICA vs
ENOXAPARINA .
Adelys del Carmen Carreño Mujíca.
Tutor: Dr. Víctor Pérez.
RESUMEN
Con el objeto de determinar la evolución de los parámetros hematológicos durante
la terapia antitrombótica con Heparina sódica vs Enoxaparina, se realizó un estudio
descriptivo, basado en el seguimiento de la terapeutica en dos grupos de pacientes en
edades comprendidas entre 13 y 65 años, que ingresaron al Servicio de Medicina Interna
del HUAMP, con criterios clínicos, paraclínicos e imagenológicos de Enfermedad
tromboembólica , dividiéndose de acuerdo a la terapia recibida en un grupo tratado con
Heparina sódica endovenosa en infusión continua y un grupo tratado con Enoxaparina
subcutánea 1 mg/Kg. Ambos grupos con características antropométricas similares.
Realizándose mediciones diarias de los parámetros hematológicos desde el inicio hasta el
final del tratamiento. Obteniéndose: en relación al perfil de coagulación; un incremento
sustancial de PTTa (104%) y de INR (26%) en el grupo tratado con Heparina sódica,
mientras que lo incrementos con Enoxaparina fueron muy discretos dados por PTTa
(8.68%) e INR (3.6%). Se observó un descenso en ambos grupos de los valores de
hemoglobina y hematocrito , menor en el grupo tratado con Enoxaparina, atribuible a
pérdidas por sangrado y un incremento en el contaje de linfocitos por probable respuesta
de inmunidad celular, que fue mayor con la heparina sódica. En relación al contaje
plaquetario, ambos grupos experimentaron descenso de su valor basal, alcanzando la
Heparina sódica descenso del (18.48%) vs Enoxaparina (1.33%). El porcentaje de
trombocitopenia fue mayor en el grupo tratado con Heparina sódica (23.5%) vs
Enoxaparina (16.6%) relacionándose en ambos grupos con las presencia de eventos
hemorrágicos. Considerándose la trombocitopenia como un factor de alto riesgo para las
complicaciones hemorrágicas durante la heparinoterapia.
8
INDICE
Capítulo pág.
DEDICATORIA.................................................................... iv
AGRADECIMIENTO............................................................ v
CURRÍCULO VITAE........................................................... vi
RESUMEN.......................................................................... vii
INDICE DE CUADROS..................................................... ix
INDICE DE GRAFICOS...................................................... x
I. INTRODUCCIÓN................................................................. 1
II. MARCO TEÓRICO. ............................................................ 6
A. Objetivo general.............................................................. 14
B. Objetivos específicos...................................................... 14
III. MARCO METODOLOGICO................................................. 16
IV. RESULTADOS..................................................................... 21
V. DISCUSIÓN......................................................................... 34
VI. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES..................... 40
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS.................................... 42
ANEXOS............................................................................... 49
.
9
INDICE DE CUADROS.
CUADROS Pág.
1. CUADRO N°. 1: CARACTERÍSTICAS BASALES DE LOS GRUPOS EN ESTUDIO.................. 22 2. CUADRO N° 2: DISTRIBUCIÓN DE LOSGRUPOS EN ESTUDIO DE ACUERDO AL DIAGNÓSTICO DE INGRESO........................................................................... 23 3. CUADRO N° 3: PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA CON HEPARINA vs ENOXAPARINA, DESDE EL INICIO AL FINAL DEL TRATAMIENTO.......................................................... 24
4. CUADRO N° 4: CAMBIOS DE LOS VALORES BASALES DE LOS PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS, DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA CON HEPARINA vs ENOXAPARINA DESDE EL INICIO AL FINAL DEL TRATAMIENTO.......................................................... 25
5. CUADRO N° 5: EFECTOS NO DESEADOS DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA........... 28
6. CUADRO N° 6: CORRELACION ENTRE LAS MANIFESTACIONES HEMORRÁGICAS Y LA ALTERACIÓN DEL INR, PTTa Y CONTAJE PLAQUETARIO DURANTE LA TERAPIA CON HEPARINA SÓDICA, SEGÚN EL DÍA DE TRATAMIENTO....................................................................................................... 31
7. CUADRO N° 7: CORRELACION ENTRE LAS MANIFESTACIONES HEMORRÁGICAS Y LA ALTERACIÓN DEL INR, PTTa Y CONTAJE PLAQUETARIO DURANTE LA TERAPIA CON ENOXAPARINA, SEGÚN EL DÍA DE TRATAMIENTO...................................................................................................... 32
10
INDICE DE FIGURAS.
GRAFICO Päg.
1. GRAFICO N° 1:
Cambios del valor basal del perfil de coagulación
durante la terapia antitrombótica................................................... 26
2. GRAFICO N° 2:
Cambios de los valores basales de los parámetros
hematológicos durante la terapia antitrombótica.......................... 27
3. GRAFICO N° 3:
Eventos hemorrágicos durante la terapia
antitrombótica con heparina.......................................................... 28
4. GRAFICO N°4 :
Eventos hemorrágicos durante la terapia
antitrombótica con Enoxaparina................................................... 29
5. GRAFICO N°5:
Porcentaje de Trombocitopenia inducida
durante la terapia antitrombótica................................................... 33
11
I. INTRODUCCION
La Heparina no fraccionada, ha sido utilizada ampliamente en
el tratamiento de pacientes con tromboembolismo venoso.
Recientemente varias Heparinas de bajo peso molecular han sido
evaluadas frente a un número de diferentes controles ante los
mismos problemas clínicos, presentando un menor número de
complicaciones, por lo que han reemplazado la heparina no
fraccionada en la prevención y tratamiento del tromboembolismo
venoso, así como en la terapia antitrombótica en la enfermedad
arterial coronaria. (1)
La Heparina no fraccionada, aunque ha sido extensamente
estudiada, mucho queda acerca de su modo de acción,
particularmente sus propiedades anticoagulantes y algunas
complicaciones como la trombocitopenia, que han sido
recientemente bien comprendidas. Su actividad anticoagulante
depende de un único pentasacárido, que se une a la Antitrombina III
(ATIII), potenciando la inhibición de trombina y Factor X activado.
Esta secuencia de pentasacáridos le confiere una alta afinidad por la
ATIII. La Heparina también cataliza la inactivación de la trombina
a través de otro cofactor plasmático (Cofactor II), el cuál actúa
independientemente de la ATIII. (1,2,3)
12
Al relatar los efectos anticoagulantes de la Heparina se
incluyen: liberación del factor tisular, numerosas proteínas
plasmáticas, células endoteliales y leucocitos, supresión de la
función plaquetaria e incremento de la permeabilidad vascular. (1)
La respuesta anticoagulante a una dosis estándar de Heparina
varía ampliamente entre pacientes, ya que su unión a proteínas
plasmáticas, células endoteliales y plaquetas contribuye a una
respuesta impredecible. Algunos pacientes desarrollan resistencia
a la Heparina y requieren largas dosis de heparina de depósito para
iniciar las modificaciones del Tiempo Parcial de Tromboplastina
activado (PTTa), otros han documentado un rebote en la generación
de trombina, por esa razón es necesario el monitoreo de la
respuesta anticoagulante con Heparina utilizando el PTTa, ya que las
dosis son individualizadas de acuerdo al paciente. (1,2,3)
El uso de Heparina no fraccionada se ha asociado a algunas
complicaciones, la más seria es el sangrado. La hemorragia es
relatada inicialmente como un factor fundamental de riesgo clínico,
pero también es mayor en mujeres y en individuos mayores de 65
años. (1,2,3,4) Una segunda complicación significante es que la
Heparina induce trombocitopenia, su incidencia exacta se
13
desconoce pero puede alcanzar el 8 -28 % de los pacientes tratados
y usualmente ocurre entre el 5 a 10 días de iniciado el tratamiento,
con un descenso del 50% del contaje plaquetario, se desarrolla una
trombocitopenia autoinmune, mediada por anticuerpos directos IgG,
contra el complejo PF4 y heparina. (1,2,3,4,5,6) El desarrollo de
trombocitopenia puede estar acompañado de trombosis venosa ó
arterial, lo cual puede ocasionar serias consecuencias. (1)
Otras complicaciones de la heparina incluye la elevación de
las enzimas hepáticas, hipoaldosteronismo, hipersensibilidad ,
reacciones alérgicas y puede inducir necrosis de piel. (1)
Las Heparinas de bajo peso molecular, son derivadas de la
Heparina no fraccionada, por polidispersión con despolimerización
química ( óxido nitroso, hidrólisis alcalina) ó por métodos enzimáticos
(heparinasas), tienen relativamente menos efecto sobre la trombina,
basado en ensayos de la actividad de la heparina sobre el factor Xa,
tienen también poco efecto sobre la función plaquetaria, mejor
biodisponibilidad, con una vida media más larga que puede
obtenerse con una o dos dosis al día, no amerita PTTa controles. La
presencia de las complicaciones son menos serias y menos
frecuentes que con la heparina no fraccionada.(1)
14
En la practica clínica, en vista de los beneficios descritos con
el uso de la Heparina de bajo peso molecular sobre la heparina no
fraccionada, como el menor número de efectos adversos, mayor
comodidad en la dosificación y monitoreo de la heparinoterapia, se
ha incrementado el uso de la Heparina de bajo peso molecular en el
manejo de pacientes con indicación de terapia antitrombótica, sin
embargo, no existen reportes previos que sustenten igual
comportamiento de nuestra población al tratamiento, ni estudios
comparativos que describan la evolución de los parámetros
hematológicos durante la terapia con heparina no fraccionada vs
heparina de bajo peso molecular.
De lo anteriormente expuesto, se encuentra el motivo de
realizar este estudio, que no es más que conocer la evolución clínica
y paraclínica de los efectos de un fármaco utilizado desde hace más
de 50 años como terapia estándar en la enfermedad tromboembólica
vs su modificación química más reciente que permite discriminar
en gran parte sus complicaciones más frecuentes.
15
Este trabajo describe en forma comparativa, la evolución de
los Parámetros Hematológicos durante la terapia antitrombótica
con Heparina sódica vs Enoxaparina , en pacientes que ingresaron
por Enfermedad Tromboembólica arterial ó venosa, al Servicio de
Medicina Interna del Hospital Central Universitario "Antonio María
Pineda" (HCUAMP).
En todo momento se cumplieron los principios éticos de
respeto al ser humano.
16
II. MARCO TEÓRICO.
La Heparina es un glycosaminoglicano heterogéneo, primero
descubierto en esta centuria. Descrito en 1916 por un estudiante de
medicina de nombre Mc Lean, mientras investigaba la naturaleza de
procoagulantes éter solubles, posteriormente Howell en 1922 le asigna el
nombre de Heparina por su abundancia en el hígado.(2)
Es un preparado de origen animal, incluyendo mucosa de intestino
porcino y pulmón bovino. La Heparina no fraccionada es una unidad
polimérica de peso molecular de 3000 a 30000 daltons, con una media de
15000d. (1,2,7,8)
Su efecto es a través de un cofactor en el plasma, la Antitrombina III,
que forma un complejo con la heparina que se une covalentemente para
la inhibición irreversible de diversas enzimas de la coagulación, incluyendo
los factores XIIa, XIa, IXa, Xa y Trombina. (1,2,3,7,8)
Cuando la concentración de Heparina en el plasma es 0.1 a 1.0 U/ml,
la trombina, factor IXa y factor Xa, son rápidamente inhibidos por la ATIII.
Este efecto produce la prolongación del PTTa.(2) El efecto anticoagulante de
la heparina es usualmente monitorizado con la prueba de
coagulación in vitro "Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado" (PTTa).
17
Para la mayoría de las condiciones, el rango designado terapéutico para la
heparinoterapia es un PTTa de 1,5 a 2,5 veces, de acuerdo al control de
laboratorio, pero una proporción de PTTa de 1,5 a 2.0 puede ser más
segura en pacientes con enfermedad arterial coronaria. (2,9).
Las medidas directas de la heparina se encuentran disponibles,
incluso el anti factor Xa, sin embargo estas pruebas no se usan
ampliamente y nunca se han evaluado rigurosamente en ensayos clínicos
grandes. Para la mayoría de los reactivos el PTTa designado de 2.0
debe ser la meta. (4)
La inhibición de trombina a través de Antitrombina III (ATIII) y la
disfunción plaquetaria, son de mayor magnitud, con fracciones de alto peso
molecular.(10) Su biodisponibilidad es inespecífica por su alta unión a
proteínas plasmáticas como la vitronectina y glicoproteinas ricas en histidina
y reactantes de fase aguda. (7,11)
La heparina no se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal,
por consiguiente su administración es parenteral (2). Puede administrarse
vía intravenosa, hipodérmica e incluso por inhalación. (2)
El tratamiento se inicia con un bolo de 5000 UI, seguida de 1200 a
1600 UI/hs, con un rango de 600 a 3000 UI/hs, con mediciones iniciales de
18
PTTa cada 6 horas, para ajustes de las dosis. (1,2) Estudios recientes con
el fin de determinar los requerimientos de heparina en pacientes con
Trombosis Venosa Profunda y pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria,
determinaron unos predictores de significación que fueron el peso (relación
directa) y la edad (relación inversa). Otros estudios han encontrado que los
hombres y los fumadores requieren mayores dosis de heparina. (9).
Contrariamente a la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo
peso molecular no son capaces de unirse simultaneamente a la (ATIII) y a la
trombina, es decir, no logran dar lugar al conjunto ternario necesario para
desarrollar la inhibición máxima de la trombina. (8 )
Las Heparinas de bajo peso molecular, son manufacturadas a partir de
la heparina porcina, por despolimerización controlada, por uno ú otro
método: químico ( óxido nitroso, hidrólisis alcalina ó peroxidación ) ó
técnicas enzimáticas. Las fracciones de bajo peso molecular tienen un
peso molecular entre 4000 y 6000, con un 60% de cadenas de
polisacáridos de peso molecular entre 2000 y 8000, las cuales
difieren en peso molecular, contenido de glycosaminoglicanos, actividad
anticoagulante anti Xa y anti IIa, diferentes perfiles farmacológicos y
diferentes propiedades antitrombóticas. (1,2)
19
Las heparinas de bajo peso molecular, difieren de la heparina no
fraccionada, en que incrementan su biodisponibilidad (mayor a un 90% luego
de una inyección subcutanea), prolonga su vida media con un clearence
predecible, con inyección una o dos veces al día, con una respuesta
antitrombótica igualmente predecible, basada en el peso corporal,
permitiendo un tratamiento sin monitoreo estrecho de laboratorio. Otras
posibles ventajas son la resistencia a la inhibición del factor plaquetario 4,
con disminución del efecto sobre la función plaquetaria y la permeabilidad
vascular, lo cual posiblemente cuenta para la disminución de los efectos
hemorrágicos al comparar dosis antitrombóticas. (1)
Dentro de las principales complicaciones de la heparinoterapia se
describen, en primer lugar el sangrado, que ocurre aproximadamente en un
27% de los pacientes tratados con heparina endovenosa, el cual se
incrementa en mujeres y en individuos mayores de 65 años.(1) Su relación
con la dosificación y niveles de PTTa, aún no es clara, sin embargo, se
describen evidencias de asociación entre un PTTa mayor de 80 seg, con
riesgo significativamente alto de sangrado. (9).
Una segunda complicación significativa, es la inducción de
trombocitopenia, que se desarrolla típicamente entre el 5 a 10 día de
tratamiento y más rápidamente en individuos previamente sensibilizados con
heparina endovenosa. (1,2,5). Anticuerpos del complejo Factor plaquetario 4 /
20
heparina, han sido implicados en la patogénesis de este desorden.
Paradójicamente un 10 a 20 % de estos pacientes desarrolla trombosis
arterial ó venosa. Los complejos immunes PF4/heparina se unen a la
superficie plaquetaria e inducen su activación por receptores con enlaces
cruzados FcγIIa y se unen a la superficie del endotelio induciendo actividad
procoagulante. (4) Una pequeña proporción de anticuerpos reconoce otras
proteínas unidas a heparina tales como neutrófilos, activando la Proteína 2
(NAP-2) e Interleukina 8. Sin embargo los epítopes antigénicos de estas
proteinas aún no han sido definidos (5).
La Eosinofilia ocurre en cerca del 10% de pacientes que reciben
heparina no fraccionada ó heparina de bajo peso molecular. En un 95%
de los pacientes que desarrollaron eosinofilias, ésta fue asintomática y no
tiene relación con reacciones alérgicas sistémicas ó dermatológicas,
necrosis de piel o algún otro síntoma, y es totalmente benigna. Esta
disminuye a la 4º a 8º semana luego del cese de la terapia, su mecanismo
es a través de la activación de células CD4 con subsecuente liberación del
factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos, Interleukina 3 e
Interleukina 5, todas las cuales inducen eosinofilias.(1)
21
Las reacciones Dermatológicas presentadas con heparina, tienen un
amplio espectro clínico, como: equímosis de 1 a 2 cms en el sitio de
inyección, áreas de necrosis, las cuales dependen de la técnica de inyección
ó por infección con E.Coli ó Pseudomonas. Otras afecciones como:
urticarias, prurito, ocasionalmente pápulas eritematosas, pueden
desarrollarse.(1)
La Alopecia, puede ocurrir tanto con heparina no fraccionada como
con heparina de bajo peso molecular, ésta es extremadamente rara, ocurre
en menos de un 1%. Otras reacciones como: reacciones de
hipersensibilidad, urticaria, conjuntivitis, rinitis, convulsiones, cianosis,
taquipnea, taquicardia, hipertensión arterial, fiebre, edema angioneurótico, y
shock son extremadamente raras.(1)
El entusiasmo surgido alrededor de las heparinas de bajo peso
molecular, en base a sus ventajas, en el transcurso de investigaciones
preliminares: biodisponibilidad superior a la heparina no fraccionada y
aumento en su vida biológica, que es aproximadamente el doble, lo que
permite la posibilidad de una sola administración diaria, ha aumentado su
empleo en la práctica clínica.
22
Múltiples estudios experimentales sustentan menor frecuencia de
efectos adversos en los pacientes que reciben heparina de bajo peso
molecular en relación a los que reciben heparina no fraccionada, durante
tromboprofilaxis. ( 1, 5, 12, 13, 14, 15, 16, 17). No obstante, estudios multicéntricos
demuestran, que la heparina de bajo peso molecular, fue tan efectiva como
la heparina no fraccionada, con un número de eventos hemorrágicos
similares en ambos grupos. (18,19)
Los pacientes con Trombosis venosa profunda, son usualmente
tratados con heparina no fraccionada administrada en infusión contínua
durante 5 a 7 días.(1) La respuesta al anticoagulante varía marcadamente
entre pacientes y por lo tanto el dosage debe ser monitorizado con la
medición del Tiempo Parcial de Tromboplastina.
En vista de las múltiples ventajas descritas, de la Heparina de bajo
peso molecular en relación a la heparina no fraccionada, en la prevención y
tratamiento del tromboembolismo venoso, se ha planteado recientemente
beneficios en la enfermedad arterial, particularmente en la enfermedad
arterial coronaria. (20). Se describe que reduce el riesgo de eventos
isquémicos recurrentes en pacientes con angina inestable (21) ó IM no Q
(22). Estudios demuestran su máxima tolerancia en fase aguda, asociada a
un menor riesgo de hemorragia (23, 24). Igualmente se describe reducción
23
del riesgo de reestenosis luego de coronarioplastia transluminal
percutanea. (25 , 26 , 27, 28,29,30,31,32,33,34,35).
En la actualidad debido al incremento en el uso de las heparinas de
bajo peso molecular para el tratamiento en pacientes con trombosis venosa
profunda e igualmente en la enfermedad arterial coronaria y considerando lo
expuesto en investigaciones previas, se planteó la siguiente investigación
con el fin de determinar en forma comparativa la evolución de los parámetros
hematológicos durante la terapia antitrombótica con Heparina no fraccionada
vs Enoxaparina, para lo cual se realizó el monitoreo de las modificaciones
en el perfil de coagulación y perfil hematológico, igualmente se evaluó la
presencia de efectos no deseados durante la administración del tratamiento.
24
A. OBJETIVOS:
1. OBJETIVO GENERAL:
Determinar la evolución de los parámetros hematológicos
durante la terapia antitrombótica, en pacientes que reciben
heparina sódica vs enoxaparina .
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
� Determinar la evolución de los parámetros
hematológicos: hemoglobina, hematocrito, cuenta y fórmula
blanca, recuento plaquetario en pacientes que reciben terapia
antitrombótica con Heparina sódica vs Enoxaparina.
� Determinar la evolución del perfil de coagulación:
tiempo parcial de tromboplastina tisular y tiempo de protrombina,
en pacientes que reciben Heparina sódica vs Enoxaparina.
� Determinar la frecuencia de manifestaciones
hemorrágicas en pacientes que reciben Heparina no fraccionada
vs Enoxaparina.
25
� Establecer la relacion entre la frecuencia de efectos
secundarios, con alteraciones en los parámetros hematológicos
de acuerdo al tiempo y tipo de tratamiento antitrombótico
(Heparina sódica vs Enoxaparina).
26
III. MARCO METODOLOGICO.
A. Tipo de Investigación:
El diseño de este estudio es de tipo descriptivo, y evaluó en
forma comparativa la evolución de los parámetros hematológicos
durante la terapia antitrombótica, en pacientes con enfermedad
tromboembólica arterial ó venosa que reciben Heparina sódica ó
Enoxaparina.
B. Población y muestra:
La población estuvo formada por todos los pacientes con criterios
diagnósticos de Enfermedad Tromboembólica arterial ó venosa.
Con indicación de Terapia Antitrombótica. Ingresados al
Servicio de Medicina Interna del Hospital Central Universitario
"Antonio María Pineda" de Barquisimeto, desde Enero a
Septiembre del 2000, que cumplieron con los criterios de
inclusión: edad comprendida entre 13 y 65 años, con criterios
clínicos, paraclínicos e imagenológicos de Enfermedad
27
Tromboembólica. (Anexo. 1) La muestra es de tipo no
probabilística a conveniencia del autor, constituida por 64
pacientes los cuales fueron seleccionados de acuerdo a la terapia
recibida: 34 pacientes que recibieron Heparina Sódica y 30
pacientes que recibieron Enoxaparina.
Con el fin de reducir la posibilidad de manifestaciones
hemorrágicas o efectos no deseados, se utilizaron como criterios
de exclusión:
� Pacientes con antecedentes de trastornos de la hemostasia y/o
alteraciones previas del perfil de coagulación.
� Pacientes con antecedentes de trombocitopenia.
� Pacientes con alteración de la bioquímica hepática previa.
� Pacientes con lesión orgánica susceptible de hemorragia.
� Accidente vascular cerebral menor a 3 meses.
� Hipersensibilidad conocida previa a la Heparina.
� Hipertensión arterial severa.
28
1. Calidad de la muestra:
Para evitar fuentes de error, se compararon las
características basales de los grupos en estudio, dadas por edad,
sexo, peso, talla y duración del tratamiento, no encontrándose
diferencias significativas entre ambos grupos.
2. Análisis comparativo:
Las mediciones de los parámetros hematológicos en los
grupos en estudio tratados con Heparina Sódica y Enoxaparina, se
realizaron diariamente desde el inicio hasta el final del tratamiento
antitrombótico. Considerándose fundamentales los valores
encontrados al inicio y al final del tratamiento, igualmente se realizó
la evaluación clínica diaria para evaluar la presencia de algún efecto
no deseado durante la terapia de acuerdo al día y tipo de
tratamiento.
Posteriormente se llevó a cabo el análisis comparativo de
los datos concernientes a los dos grupos en estudio, se determinó la
media y desviación estándar (DE) en los valores hematológicos
obtenidos al inicio y final del tratamiento, calculándose la diferencia
porcentual entre estos valores basales y finales. Igualmente se
29
evaluó en forma comparativa la presencia de efectos no deseados
en ambos grupos de acuerdo al tiempo y tipo de tratamiento,
realizándose la correlación entre el día de presentación del efecto no
deseado y los valores hematológicos presentado para ese
momento.
Se utilizó el programa Microsoft Excel 97, para la
realización de estos cálculos.
3. Procedimiento:
A los pacientes que ingresaron al Servicio de Medicina
Interna del "Hospital Universitario Antonio Maria Pineda" con
diagnóstico de Enfermedad Tromboembólica arterial o venosa, se
les constató por revisión de la historia clínica, interrogatorio y
examen físico si cumplían con los criterios del estudio para ser
tomados como muestra. Se agruparon de acuerdo al tipo de terapia
antitrombótica recibida: Heparina sódica ó Enoxaparina. Se
registró en una ficha sus datos antropométricos y examen físico,
previo consentimiento oral y escrito del paciente, realizándose el
seguimiento del tratamiento, en ambos grupos.
30
Las dosis fueron ajustadas de acuerdo a normogramas basados
en peso corporal.
Heparina sódica en infusión continua con dosis de acuerdo a
normograma ( Anexo 2 ).
Enoxaparina a 1 mg / Kg /dosis cada 12 horas.
Posteriormente se registraron los parámetros hematológicos y
perfil de coagulación a diario, desde el inicio hasta el final del
tratamiento, considerándose como final del mismo el momento en que
fue asociado el esquema de anticoagulación oral con Warfarina.
Por otra parte se practicó la evaluación clínica diaria, con el fin de
recolectar información sobre la presencia de efectos no deseados en
ambos grupos.
31
IV. RESULTADOS:
Participaron en el estudio un total de 64 pacientes, que
correspondieron a 34 pacientes que recibieron Heparina sódica (18
hombres y 16 mujeres) y 30 pacientes que recibieron Enoxaparina
(18 hombres y 12 mujeres).
Los dos grupos tratados estaban equilibrados en cuanto a
características antropométricas basáles, con una media y (DE) en
Edad de 51.29 (±11.46) y 55.65 (± 9.82) años, en Peso de
70.69 (± 12.41 ) y 68.20 (± 10.18) kilogramos, en Talla de
1.66 (± 0.05) y 1.64 (± 0.04 ) centímetros, y en duración del
tratamiento de 4.95 ( ± 1.43) y 3.80 (± 1.53) para los grupos tratados
con Heparina y Enoxaparina respectivamente. (Cuadro Nº1)
32
CUADRO. Nº 1.
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS EN ESTUDIO.
CARACTERISTICAS
BASALES
HEPARINA ( n = 34 )
ENOXAPARINA
( n = 30 )
HOMBRES. Nº %
18
(52.94)
18
60.0)
MUJERES. Nº % 16 (47.05) 12 (40.0)
EDAD MEDIA. _DE, años
51.29
( ±± 11.46 )
55.65
( ±± 9.82 )
HOMBRES 51.24 ( ± 10.72 ) 55.19 ( ± 8.52 )
MUJERES 51.35 ( ± 12.21) 57.9 ( ± 10.95)
PESO MEDIA._DE, Kg
70.69
( ±± 12.41 )
68.20
( ±± 10.18)
HOMBRES 76.22 ( ± 11.8 3) 72.17 ( ± 9.77)
MUJERES 64.94 ( ± 10.04 ) 62.64 ( ± 7.71)
TALLA MEDIA. _DE, cms.
1.66
( ±± 0.05 )
1.64
( ±± 0.04 )
HOMBRES 1.68 ( ± 0.03) 1.66 ( ± 0.04 )
MUJERES
1.64 ( ± 0.06 ) 1.62 ( ± 0.06 )
DURACION DEL TRATAMIENTO _ DE, dias.
4.95 ( ± 1.43 ) 3.80 ( ± 1.53 )
Muestra en términos porcentuales . Características antropométricas y duración del tratamiento ( promedio y desviación estándar). FUENTE: datos propios del autor.
33
CUADRO Nº. 2
DISTRIBUCIÓN DE LOS GRUPOS EN ESTUDIO DE ACUERDO AL
DIAGNÓSTICO DE INGRESO.
HEPARINA ( N = 34 )
ENOXAPARINA (N = 30 )
DX DE INGRESO
Nº % Nº % ANGINA INESTABLE
4
11.76
10
33.3
FIBRILACION AURICULAR 1 2.94 0 0 IM NO Q 2 5.88 4 13.33 IM INFEROPOSTERIOR 1 2.94 1 3.33 IM Q ANTERIOR EXTENSO 12 35.29 5 16.6 IM Q INFERIOR 1 2.94 6 20 ARTERIOPATIA OBSTRUCTIVA
1 2.94 0 0
TEP∗ 4 11.76 1 3.33 TVP∗∗ 8 23.52 1 3.33 BLOQUEO AV 0 0 2 6.66 TOTAL
34
100
30
100
∗ TROMBOEMBOLISMO PULMONAR ∗∗ TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA.
En cuanto a los Diagnósticos de Ingreso al Servicio se
encontró que en el grupo tratado con Heparina sódica predominó en
términos porcentuales el diagnostico de IM anterior extenso (35.29%)
seguido por la Trombosis venosa profunda (TVP) con un (23.52%) y
el Tromboembolismo pulmonar (TEP) con un (11.76%). En el
grupo medicado con Enoxaparina el diagnóstico predominante fue el
de Angina Inestable (AI) con un (33.3%) seguido por el IM anterior
extenso (16.6%) y IM no Q ( 13.33%). ( Cuadro Nº2)
34
CUADRO Nº. 3.
PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA CON HEPARINA vs ENOXAPARINA
AL INICIO Y FINAL DEL TRATAMIENTO.
HEPARINA
media (DE)
ENOXAPARINA
media (DE)
PARAMETRO
HEMATOLÓGICO
INICIO FINAL INICIO FINAL
INR 1.19 (±0.24) 1.50 (±0.88) 1.11 (±0.21) 1.15 (±0.28)
PTT 35.36 (±21.67) 72.21 (±35.19) 28.21 (±4.87) 30.66 (±6.80)
HEMOGLOBINA 12.55 (±2.24) 11.52 (±2.05) 13.11 (±1.86) 12.75 (±2.06)
HEMATOCRITO 38.92 (±6.70) 36.62 (±5.90) 40.69 (±5.81) 39.73 (±6.62)
CTA.BLANCA 12.28 (±9.16) 9.67 (±5.54) 8.74 (±3.62) 8.19 (±5.14)
SEGMENTADOS 80.73 (±10.76) 67.72 (±16.54) 75.91 (±10.74) 71.57 (±10.69)
LINFOCITOS 15.64 (±11.68) 23.16 (±16.50) 18.57 (±11.66) 23.37 (±10.53)
PLAQUETAS 268.45 (±126.11) 218.84 (±128.81) 269.82 (±75.0) 233.72 (±104.79)
Valores basales y finales de acuerdo a la terapia, expresados en promedio y desviación estándar .
FUENTE: datos propios.
Se realizó el seguimiento de los parámetros hematológicos desde el inicio
hasta el final de la terapia antitrombótica, para determinar de acuerdo a cada
terapia, la diferencia porcentual de los valores basales.
35
CUADRO Nº. 4
CAMBIOS DE LOS VALORES BASALES DE LOS PARÁMETROS
HEMATOLÓGICOS DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA
CON HEPARINA vs ENOXAPARINA DESDE EL INICIO
AL FINAL DEL TRATAMIENTO.
PARÁMETRO HEMATOLÓGICO
HEPARINA Cambio de la basal (%)
ENOXAPARINA Cambio de la basal (%)
INR +0.31 26 +0.04 3.6
PTT +36.81 104 +2.45 8.68
HEMOGLOBINA -1.03 8.2 -0.36 2.74
HEMATOCRITO -2.30 5.9 -0.96 2.35
CTA.BLANCA -2.61 21.25 -0.55 9.46
SEGMENTADOS -13.01 16.11 -4.34 5.71
LINFOCITOS +7.52 48.08 +4.8 2.58
PLAQUETAS -49.61 18.48 -36.1 1.33
Expresa la diferencia porcentual , del cambio del valor basal al final del tratamiento.
FUENTE: propia del aurtor.
(+) Incremento de los valores basales.
( - ) Descenso de los valores basales.
36
26
3,6
104
8,68
020406080
100120
INR PTT
Gráfico Nº 1. Cambios del valor basal del perfil de coagulación durante la terapia
antitrombótica.
Heparina Enoxaparina
En relación al perfil de coagulación durante la terapia antitrombótica
con Heparina sódica, se observó un incremento del valor basal del PTTa
en un (104%), seguido por incrementos en el valor del INR (26%), en
contraste, en el grupo tratado con Enoxaparina, donde solo se produjeron
pequeños cambios sobre los valores basales del perfil de coagulación.
Encontrándose un discreto incremento del valor basal de PTT (8.68%), y
del INR en solo un (3.6%). (Gráfico N°1)
37
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
HB H T O C B S E G LIN PLQ
Gráfico Nº 2.
Cambios de los valores basales de los parámetros hematológicos
durante la terapia antitrombótica.
Heparina
Enoxaparina
En relación al cambio del los valores basales de los parámetros
hematológicos en el grupo tratado con Heparina sódica, se evidenció un
descenso del valor basal del contaje plaquetario (18.48%), contaje de
Leucocitos (21.25%) y de segmentados (16.11%), y un incremento y del
contaje de linfocitos (48.8%), Mientras que el grupo tratado con
Enoxaparina , mostró menores cambios, presentando un descenso de los
valores basales de los contajes de: Leucocitos (9.46%), Segmentados
(5.7%) y de plaquetas en un (1.33%) con un incremento del contaje de
Linfocitos (2.58%) aunque en menor proporción ( Graficos. Nº 2)
38
CUADRO Nº 5.
EFECTOS NO DESEADOS DURANTE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA .
EFECTOS NO DESEADOS
HEPARINA Nº (%)
ENOXAPARINA Nº (% )
PIEL
(equímosis)
31 (77.5)
17 (94.4)
GASTROINTESTINAL
(Hematemesis)
1 (2.5)
0
SNC
(ACV)∗
1 (2.5)
0
RENAL
(Hematuria)
5 (12.5)
0
GENITAL
1 (2.5)
0
RESPIRATORIO
(Hemoptisis)
0
1 (5.5)
DERRAME
PERICARDICO ∗∗
1 (2.5)
0
TOTAL
MANIFESTACIONES HEMORRAGICAS
40 (100)
19 (100 )
FUENTE: datos propios del autor.
∗ No se practicó pericardiocentesis para evaluar las caracteristicas del líquido por no existir criterios de
taponamiento cardíaco.
∗∗ El paciente presentó signos de focalización neurológica, coma y muerte, que orientan clínicamente al Dx.
De ACV, sin embargo no se realizó autopsia, por no disponer del Servicio de Anatomía patológica para ese
momento.
39
Gráfico Nº 3. Eventos hemorrágicos durante la terapia
antitrombótica con Heparina.
77,5
2,5
12,5
0 2,52,5
2,5
PIEL
GASTRO
SNC
RENAL
GENITAL
RESPIRAT.
CARDIO.
FUENTE: datos propios del autor.
∗ No se practicó pericardiocentesis para evaluar las caracteristicas del líquido por no existir criterios de
taponamiento cardíaco.
∗∗ El paciente presentó signos de focalización neurológica, coma y muerte, que orientan clínicamente al Dx.
De ACV, sin embargo no se realizó autopsia, por no disponer del Servicio de Anatomía patológica para ese
momento.
Al evaluar en forma comparativa la presencia de efectos no
deseados, se encontró en los pacientes tratados con Heparina, un
total de 40 manifestaciones hemorrágicas, distribuidas bajo la forma
de Equímosis en sitios de venopunción (77.5%), Hematuria (12.5%),
Sangrado genital (2.5%), Derrame pericárdico: (2.5%) y ACV (2.5%).
(Gráfico N° 3 ).
40
Se reportó 1 episodio de anafilaxis, expresado por
broncoespásmo y exantema en las 24 horas siguientes al inicio de la
terapia en un paciente sin antecedentes previos de atópia.
Grafico Nº. 4.Eventos hemorrágicos durante la terapia antitrombótica
con Enoxaparina.
94,4
5,5
PIEL
RESPIRAT.
En el grupo tratado con Enoxaparina se observaron 18
manifestaciones hemorrágicas, representadas en su mayoría por
Equímosis en piel (94.4%) y 1 episodio de Hemoptisis (5.5%). No
presentándose ningún otro efecto no deseado.
41
CUADRO Nº 6
RELACION ENTRE LAS MANIFESTACIONES HEMORRÁGICAS Y LA
ALTERACION DEL INR, PTT Y CONTAJE PLAQUETARIO DURANTE LA
TERAPIA CON HEPARINA, SEGÚN EL DIA DE TRATAMIENTO.
DIAS DE TRATAMIENTO
PARAMETRO HEMATOLOGICO
ALTERADO 1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º
MANIFESTACIONES HEMORRAGICAS Nº (%)
INR PTT 3 2 1 6 (15)
PLAQUETAS 1 1 2 4 (10) PTT + PLAQ 1 1 1 3 (7.5) NINGUNO 3 8 9 3 1 2 1 27 (67.5)
TOTAL 5 12 12 6 2 2 1 40 (100)
FUENTE: datos propios.
Se realizó la relación entre en día de presentación de las
manifestaciones hemorrágicas y los valores de los parámetros
hematológicos y perfil de coagulación para ese momento, a fin de
evaluar si éstos se encontraban por fuera de los valores
considerados como óptimos de acuerdo al normograma , tomándose
como valores de fundamentales el INR, PTT, y contaje plaquetario.
Considerándose alterados un INR >2.5, PTT >70 s y Contaje
plaquetario < 150.000 plaquetas xmm3. Observándose en el total de
eventos hemorrágicos con Heparina, relación en un 15% con PTT
>70s que predominó entre el segundo y tercer día de tratamiento, en
un 10% con plaquetopenia que se presentó mayormente el cuarto día
de tratamiento y con ambas alteraciones a la vez en un 7.5%, sin
embargo la mayoría (67.5%) no se relacionó a ninguna alteración
hematológica. (Cuadro N° 6)
42
CUADRO Nº 7
RELACION ENTRE LAS MANIFESTACIONES HEMORRÁGICAS Y LA
ALTERACIÓN DEL INR, PTT Y CONTAJE PLAQUETARIO DURANTE LA
TERAPIA CON ENOXAPARINA, SEGÚN EL DIA DE TRATAMIENTO.
DIAS DE TRATAMIENTO
PARÁMETRO HEMATOLÓGICO
ALTERADO 1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º
MANIFESTACIONES HEMORRÁGICAS Nº (%)
INR PTT
PLAQUETAS 3 1 4 (22.22) PTT + PLAQ NINGUNO 4 8 2 14 (77.77)
TOTAL 7 8 2 1 18 (100)
FUENTE: datos propios.
En el grupo tratado con Enoxaparina del total se observó
plaquetopenia en un 22.22% a partir del segundo día, no
encontrándose modificaciones en el INR ni PTT por fuera de valores
óptimos. No evidenciándose relación en un (77.77%) .
(Cuadro N° 7)
43
23,52
16,6
0
5
10
15
20
25P
orc
enta
je (
%)
Tombocitopenia
Gráfico N°. 5. Porcentaje de Trombocitopenia Inducida durante la
terapia antitrombótica.
Heparina
Enoxaparina
Al comparar en términos porcentuales, la presencia de
trombocitopenia durante la terapia antitrombótica, se observó que en
ambos grupos descendió el contaje plaquetario, siendo mayor en el
grupo tratado con Heparina sódica (23.5%) que en el tratado con
Enoxaparina (16,6%).
44
V. DISCUSION:
La Heparina es un estracto de tejido animal que es sabiamente usado
como una droga anticoagulante. Un número de heparinas de bajo peso
molecular (HBPM) presentado en la década pasada ha empezado a
desplazar su calidad farmacéutica, sin embargo así como sus propiedades
estructurales varían significativamente, la bioequivalencia ó inequivalencia
debe ser establecida finalmente por farmacólogos y clínicos . (35)
Al evaluar los resultados obtenidos y comparar las modificaciones de
los parámetros hematológicos durante la terapia antitrombótica en los grupos
tratados con Heparina sódica vs Enoxaparina, se observó que fueron
coincidentes los cambios en cada uno de los parámetros evaluados, siendo
más evidentes los cambios en el grupo tratado con Heparina sódica.
En relación al perfil de coagulación, el grupo tratado con Heparina
sódica experimentó un incremento sustancial del PTTa (104%) y del INR
(26%), que era lo esperado de acuerdo a la literatura mundial y permite
aceptar el PTTa como prueba de control analítico de los efectos
anticoagulantes de la heparina, por ser un test sensible al efecto inhibidor de
la heparina sobre la trombina, Factor Xa y Factor IXa. Numerosos autores
recomiendan su realización ante el planteamiento de un incremento en la
45
eficacia y seguridad de la heparinoterapia, lo cual es apoyado por estudios
realizados por Basú y cols .(36)
En cuanto al grupo tratado con Enoxaparina se observó solo un
discreto incremento del PTTa (8,68%) y del INR (3,6%). Lo cual coincide con
estudios realizados por Harenberg J. en 1988, donde se demuestra una
prolongación del PTTa con el uso de heparina de bajo peso molecular
(HBPM), pero mucho más bajo que el encontrado con la heparina no
fraccionada (HNF) para los mismos niveles de Factor Xa . (37)
Los parámetros hematológicos en ambos grupos presentaron un
descenso en los valores basales de Hb y Hto, correspondiendo a 8,2% y
5,9% al grupo tratado con heparina sódica, 2,74% y 2,35% al grupo tratado
con enoxaparina respectivamente; evidenciándose en este último grupo un
descenso menor. Lo cual puede ser atribuible al riesgo de sangrado que se
experimenta en esta terapia.
Se observó en ambos grupos un descenso del contaje de leucocitos y
segmentados, correspondiendo 21,25% y 16,11% para el grupo tratado con
heparina sódica, 9,46% y 5,71% para el grupo tratado con enoxaparina
respectivamente. Por el contrario el contaje de linfocitos se incrementó en
ambos grupos predominantemente en el tratado con heparina sódica
(48,8%).
46
La heparina induce trombocitopenia la cual es una importante
complicación de la heparinoterapia. Kelton JG (1986), describe que existen 2
tipos de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), la moderada o tipo 1
suele presentarse a los pocos días de haberse iniciado el tratamiento con
heparina, la cifras de plaquetas es próxima a 100 x 109/L, probablemente no
es de mecanismo inmune y no se asocia a fenómenos trombóticos ni
hemorrágicos. La TIH tipo 2 ó severa cursa con plaquetas < 50x109/L,
frecuentemente se asocia a fenómenos trombóticos, hemorrágicos o cuadros
de CID, es de naturaleza inmune y suele presentarse a los 6 a 12 días de
haberse iniciado el tratamiento con heparina.(6, 38)
El mecanismo exacto por el cual la heparina da lugar a una
trombocitopenia no se conoce, pero diversos datos apuntan a un mecanismo
inmunológico, en el cual una inmunoglobulina tipo IgG o IgM se fijaría a los
receptores tipo Fc de la membrana plaquetaria y daría lugar a fenómenos de
agregación plaquetaria con producción de tromboxano 2.(5, 6, 38)
En este estudio el descenso del contaje plaquetario basal ocurrió
predominantemente en el grupo tratado con heparina (18,48%); solo
observándose un discreto descenso en el grupo tratado con enoxaparina
(1,33%). Lo cual hace inferir una menor probabilidad de TIH con el uso de
HBPM. Resultados similares fueron descritos en 1986 por Vitoux y cols , al
47
evaluar la presencia de trombocitopenia en pacientes tratados con HBPM. (39,
40, 41,42)
Al cuantificar el número absoluto de pacientes tratado con heparina
sódica (34), se observó que 8 (23.5%) presentaron trombocitopenia, de
los cuales 7 (87,5%) presentaron manifestaciones hemorrágicas;
mientras que los pacientes tratados con enoxaparina (30), manifestaron
trombocitopenia 5 (16,6%) y de estos 4 (80%) presentaron eventos
hemorrágicos. Evidenciándose trombocitopenia en ambos grupos, con un
mayor porcentaje en el grupo tratado con Heparina sódica, llamando la
atención el elevado porcentaje de eventos hemorrágicos concomitantes en
ambos. Considerándose la trombocitopenia como un factor de alto
riesgo de sangrado durante la heparinoterapia. Es de hacer notar que al
revisar la muestra afectada, ésta corresponde predominantemente a
pacientes con síndromes coronarios agudos, los cuales dentro de su
protocolo terapéutico incluyen el uso de ácido acetilsalicílico (AAS), que
pudiese generar un efecto antitrombótico sumatorio por su conocido efecto
de acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria que reduce la
producción de tromboxano A2 y B2.
Las manifestaciones de sangrado fueron contabilizadas en ambos
grupos, algunos pacientes presentaron más de un evento hemorrágico. En
los pacientes tratados con Heparina sódica se evidenció un total de 40
48
episodios de sangrado, distribuidos como equímosis en sitios de
venopunción 31(77,5%), hematemesis 1 (2,5%), hematuria 5 (12,5%),
sangramiento genital 1 (2,5%), derrame pericárdico 1 (2,5%) y ACV 1
(2,5%). Mientras que el grupo tratado con Enoxaparina presento solo 18
eventos hemorrágicos, 17 equimosis (94,4%) y 1 hemoptisis (5,5%).
Observándose menor número de manifestaciones de sangrado en el grupo
tratado con Enoxaparina, representadas predominantemente por
hemorragias menores en piel.
Diversos investigadores han valorado también si las preparaciones de
HBPM tienen menores efectos hemorrágicos que la Heparina no fraccionada
en modelos experimentales. Todos estos estudios concluyen que la Heparina
no fraccionada produce un efecto hemorrágico significativamente mayor que
las preparaciones de HBPM para un efecto antitrombótico similar. (43, 44). Se
ha sugerido que estas diferencias en cuanto al efecto hemorrágico pueden
estar en relación con el hecho de que la heparina estándar inhibe mucho
más que las HBPM la agregación plaquetaria. El efecto de las
preparaciones de heparina sobre las plaquetas disminuye conforme
desciende el peso molecular. (45, 46)
Finalmente se realizó la relación entre el día de presentación de las
manifestaciones hemorrágicas y los valores del INR, PTTa y contaje
plaquetario para ese momento, a fin de evaluar si se encontraban por fuera
49
de sus valores óptimos de acuerdo al normograma. Observándose en el
total de manifestaciones hemorrágicas con heparina que un 15% cursó con
un PTTa mayor a 70 segundos, que predomino entre el 2º y 3º día de
tratamiento, un 10% con plaquetopenia que se presentó mayormente al 4º
día de tratamiento y ambas alteraciones a la vez en un 7,5%; sin embargo
la mayoría (67,5%) no se relacionó a ninguna alteración hematológica. En el
grupo tratado con Enoxaparina se observó relación entre manifestaciones de
sangrado y plaquetopenia en un 22,2% a partir del 2º día no encontrándose
modificaciones en el INR y PTTa.
50
VI. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES.
En los últimos años, el centro de investigación básica en la
heparina ha sido dilucidar si su molécula encierra en su estructura
porciones aisladas responsables del potencial antitrombótico ó
hemorrágico, con el fín de reducir las complicaciones más frecuentes
de la heparinoterapia, como lo son las hemorragias y en segundo
lugar las trombocitopenias.
Este estudio pone en evidencia:
v Un marcado incremento del PTTa , durante la terapia con
Heparina sódica, por lo que se recomienda esta prueba para
su monitoreo analítico, con el objeto de asegurar un efecto
anticoagulante suficiente, evitar la sobredosificación y reducir
el riesgo hemorrágico.
v Poco efecto en el grupo tratado con Enoxaparina, sobre el
PTTa, lo cual afirma su propiedad antitrombótica basada en
su actividad antifactor Xa. Considerándose poco útil esta
prueba para monitoreo analítico.
v En ambos grupos se evidenció un descenso en la
hemoglobina, hematocrito atribuíble a las manifestaciones de
sangrado presentadas y un ascenso del contaje de linfocitos
como probable respuesta de Inmunidad celular.
51
v En relación a la presencia de plaquetopenia se encontró que
ambos preparados inducen trombocitopenia, aunque en
menor proporción se evidenció con la Enoxaparina. Lo que
plantea controles seriados del contaje plaquetario durante la
heparinoterapia en ambos grupos.
v El número absoluto de pacientes que presentaron
trombocitopenia, experimentaron mayor riesgo de sangrado,
por lo que deben ser considerados de alto riesgo.
v Se observó un menor número de eventos hemorrágicos con la
Enoxaparina .
v No se encontró relación entre las alteraciones el perfil de
coagulación ( en rangos por encima del optimo) y la presencia
de eventos hemorrágicos en ambos grupos.
52
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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59
ANEXOS
60
ANEXO 1
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
� Pacientes con edad comprendida entre 13 y 65 años. � Criterios clínicos , paraclínicos e imagenológicos de
Enfermedad Tromboembólica Arterial ó venosa.
61
ANEXO 2 NORMOGRAMA PARA AJUSTE DE DOSIS DE HEPARINA EV SEGUN
KILOGRAMO DE PESO
PTT < 35 Seg
BOLO: 80 Uds/kg EV STAT. INFUSIÓN: incrementar en 4 Uds/Kg/hora
PTT 35 –45 Seg
BOLO: 40 Uds/kg EV STAT INFUSION: incrementar en 2 Uds/kg/hora
PTT 46 –70 Seg
NO HACER MODIFICACIONES
PTT 71 –90 Seg
Reducir la infusión en 2 Uds/kg/hora.
PTT > 90 Seg.
OMITIR LA HEPARINA POR UNA HORA
Reiniciar con reducción de 3 Uds/Kg/hora
Ejemplo para el uso del normograma: En un paciente de 65 Kg, que se le inicia la infusión de Heparina a 1000 Uds/hora, y se obtiene un PTT a las 6 horas de 40 seg, se le indicar{a un bolo de heparina de 2600 Uds EV STAT. A continuación la velocidad de infusión se aumenta a 1130 Uds/hora. Se repite un PTT a las 6 horas.
62
ANEXO 3
UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO" DECANATO DE MEDICINA "Dr. PABLO ACOSTA ORTIZ" COORDINACION DE POSTGRADO. Nº historia
FICHA DE RECOLECCION DE DATOS.
1.) EDAD:______ 2.)SEXO: F M 3.) PESO: ___Kgrs. 4.) Talla_____ Dx:___________________________________________________
5.) TRATAMIENTO: Heparina sódica Enoxaparina
6.) Perfil de coagulación:
Días Inicio 1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º
T P (pac) (control) Relación:
INR: TPT (pac)
(control) Difer:
T. Coagulación
1. Perfil Hematológico: Inicio 1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º
Hemoglob. Hematocrito Cta. Blanca Seg (%) Linfocitos ( Eosinófilos Plaquetas
Monocitos Cayados Reticuloc.
63
3. Manifestaciones hemorrágicas: Días Inicio 1 º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º PIEL T. GASTRO. T. RESP. SNC. OTRAS. PIEL: T:GASTRO: T. RESP: SNC: Equímosis: Hematemesis: Epistaxis: ACV Petequias: Melena: Hemoptisis. HSA Gingivorragias:
Rectorragia: OTRAS: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________. 4. Manifestaciones anafilácticas: Días Inicio 1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º URTICARIA
RINITIS ANAFILAXIS 11.OTROS: __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Fuente El autor.
64
ANEXO 4
AUTORIZACION.
Yo,_________________________________________
______________________________________________,
mayor de edad, con Cédula de identidad
Nº______________, por medio de la presente autorizo a
la Dra. Adelys Carreño a realizar el seguimiento y
vigilancia de la terapia antitrombótica necesaria , que
amerite de acuerdo a mi enfermedad:
________________________________________________
________________________________________________
__________________________________), por el tiempo
que considere necesario .
FIRMA.__________________________
FECHA:
65
