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Concepto

Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas de la hipófisis. Constituyen el 10% de todas las neoplasias intra-craneales. Se clasifican según su tamaño en microadenomas

(menores de 1 cm de diámetro) o macroadenomas (diáme-tro igual o superior a 1 cm). En función de su secreción hormonal se clasifican en adenomas no funcionantes y ade-nomas funcionantes. Estos últimos producen distintas ma-nifestaciones clínicas en relación con la hormona de la ade-nohipófisis segregada en exceso: hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), hormona corticotropa (ACTH), hormona tirotropa (TSH) y hormona folículo-estimulante (FSH) y luteinizante (LH). Los más frecuentes son los ade-nomas secretores de PRL (40%) seguidos de la GH (30%).

Adenomas funcionantes de la hipófisisC. Blanco Carrera*, C. Fernández-Fernández y P. Escribano TaioliServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenEpidemiología. Los adenomas hipofisarios constituyen el 10% de todas las neoplasias intracraneales. Entre los funcionantes los más frecuentes son los tumores secretores de hormona de crecimiento (GH) que causan la acromegalia, los tumores productores de prolactina (PRL) y los tumores productores de hormona corticotropa (ACTH) que causan la enfermedad de Cushing.

Etiopatogenia. Los adenomas hipofisarios son tumores benignos de la adenohipófisis de presentación esporádica generalmente, aunque pueden aparecer asociados a síndromes hereditarios.

Manifestaciones clínicas. Los adenomas funcionantes producen síntomas derivados de la hormona de la adenohipófisis segregada en exceso. Además producen síntomas derivados del efecto masa y del hi-popituitarismo asociado.

Diagnóstico. El diagnóstico se basa en las determinaciones hormonales y en las pruebas radiológicas.

Tratamiento. La cirugía, el tratamiento farmacológico y la radioterapia constituyen la base del tratamiento.

AbstractFunctioning pituitary adenomasEpidemiology. Pituitary adenomas account for up to 10 % of all intracranial neoplasms. The most common functioning tumors are those secreting growth hormone ( GH ) that cause acromegaly, prolactin ( PRL) and adrenocorticotropic hormone ( ACTH ) that cause Cushing's disease.

Etiopathogeny. Pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary. Most of them present as sporadic but they may be associated to hereditary syndromes.

Clinical manifestations. Pituitary adenomas produce symptoms related to the pituitary hormone secreted in excess. They also produce symptoms due to mass effect and secondary hypopituitarism.

Diagnosis. The diagnosis is based on hormonal tests and radiological imaging.

Treatment. Surgery, drug therapy and radiotherapy are the mainstay of treatment.

Palabras Clave:

- Acromegalia

- Prolactinomas

- Enfermedad de Cushing

Keywords:

- Acromegaly

- Prolactinoma

- Cushing disease

ACTUALIZACIÓN

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

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ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS

Adenomas hipofisarios secretores de hormona de crecimiento: acromegalia

La acromegalia es el síndrome clínico producido por la se-creción excesiva y persistente de GH, generalmente por un adenoma hipofisario. Su incidencia anual es de seis casos por millón1. Se suele diagnosticar entre la cuarta y la quinta dé-cada de la vida.

Etiopatogenia

La GH se produce en las células somatotropas hipofisarias en respuesta a factores estimulantes como la GHRH (hor-mona liberadora de GH) e inhibidores como la somatostati-na. La GH es liberada a la circulación y en el hígado estimu-la la secreción de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), el cual media gran parte de los efectos meta-bólicos y somáticos de la GH.

Más del 95% de los pacientes diagnosticados de acrome-galia tienen un adenoma hipofisario benigno secretor de GH2. Son tumores de origen monoclonal. Desde el punto de vista histológico, se clasifican en adenomas escasamente granula-dos, los cuales se presentan en pacientes jóvenes y son más agresivos, y adenomas densamente granulados, de crecimien-to más lento y presentación más tardía. Un 25% de los ade-nomas secretores de GH segregan también PRL. En este grupo se incluyen los adenomas mixtos (contienen células productoras de GH y PRL), los adenomas mamosomatotro-pos y los adenomas de células acidófilas más primitivas que producen más PRL que GH y son invasivos.

En menos del 5% de los casos, la causa del exceso de GH es un tumor hipotalámico secretor de GHRH o producción ectópica de GHRH o GH por un tumor neuroendocrino. El carcinoma hipofisario productor de GH es muy poco fre-cuente y se diagnostica en presencia de metástasis3.

La acromegalia generalmente se presenta de forma espo-rádica, pero puede aparecer de forma familiar asociada a mu-taciones germinales en el gen AIP, o asociada a síndromes hereditarios como MEN1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1), complejo de Carney y síndrome de McCune Albright.

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas de la acromegalia se deben a la presencia de niveles elevados de GH e IGF1, los cuales indu-cen cambios metabólicos (estimulan la lipolisis e inducen resistencia a la insulina) y somáticos (estimulan el crecimien-to del tejido conectivo, cartílago y vísceras).

La progresión de la acromegalia es lenta y los síntomas aparecen de forma insidiosa, de manera que el intervalo me-dio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 12 años4. Por este motivo, en el momento del diagnóstico, el 75% de los pacientes han desarrollado un macroadenoma y pueden tener síntomas compresivos, como cefalea (60%) o alteraciones visuales (10%). La compresión de la hipófisis normal por el adenoma hipofisario puede producir hipopi-tuitarismo5. El hipogonadismo es la manifestación más fre-

cuente, ya sea por déficit de gonadotropinas o secundario a cosecreción de PRL.

Las manifestaciones más características de la acromegalia son los cambios en la fisonomía debido al crecimiento acro y de los tejidos blandos y al depósito de mucopolisacáridos en la piel. Los pacientes tienen prognatismo, arcos supraciliares promi-nentes, maloclusión dentaria y diastema, piel gruesa así como aumento en el tamaño de las manos y los pies (fig. 1). La macro-glosia y el crecimiento de la laringe y la faringe favorecen el síndrome de apnea obstructiva del sueño (50%). Cuando el ex-ceso de GH se produce en la infancia o la adolescencia, antes de la fusión de los cartílagos de crecimiento, da lugar al gigantismo. Independientemente de la edad, el crecimiento del tejido sino-vial induce artropatía y dolor ar ticular y la compresión del ner-vio mediano puede producir síndrome del túnel del carpo.

La acromegalia se asocia a resistencia a la insulina y dia-betes en el 10-15% de los casos e hipertensión arterial (HTA) en el 40%. La HTA y el exceso de GH pueden inducir car-diomiopatía con hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfun-ción diastólica y arritmias. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en la acromegalia6.

El exceso crónico de GH produce bocio difuso o nodular hasta en un 50% de los casos. El riesgo de cáncer de colon está aumentado más de 4 veces en pacientes acromegálicos.

Diagnóstico

Ante un paciente con clínica sospechosa de acromegalia está recomendado medir los niveles de IGF-1 en plasma en pri-mer lugar (1 +++)7 (fig. 2).

Fig. 1. Fenotipo característico del paciente acromegálico.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

Los niveles de IGF-1 han de ser interpretados según los niveles normales del inmunoanálisis para su edad y sexo. Es el mejor método de detección, ya que sus niveles guardan una relación lineal con los niveles de GH8. Un nivel normal de IGF-1 excluye el diagnóstico de acromegalia. Puede ha-ber falsos positivos en la adolescencia y durante el embarazo. Otras situaciones, como la insuficiencia renal o hepática, el hipotiroidismo, la desnutrición, la diabetes tipo 1 mal con-trolada y el uso de estrógenos orales pueden asociarse con niveles menores de IGF-1.

Los niveles de IGF-1 se utilizan también en el segui-miento como parámetro de respuesta al tratamiento.

En pacientes con niveles elevados de IGF-1 se recomien-da confirmar el diagnóstico mediante la determinación de GH tras la sobrecarga oral de glucosa (1 +++). Se considera patológico un valor de GH mayor de 1 ng/ml en las dos horas siguientes a la administración de 75 g de glucosa por vía oral. Si se emplean métodos de determinación de GH ultrasensibles, se ha propuesto como criterio de supresión valores de GH iguales o menores a 0,4 ng/ml.

La determinación de GH en plasma no tiene valor diag-nóstico, ya que la secreción de GH es pulsátil y aumenta en situaciones de estrés. Las guías recomiendan no usar la me-dición de niveles basales de GH para el diagnóstico de acro-megalia (1 +++). Sin embargo, sí es útil en el seguimiento junto a los valores de IGF-1.

Además de la evaluación del eje somatotropo, es preciso evaluar el resto de la función hipofisaria para descartar hipo-pituitarismo, mediante la medición de ACTH, cortisol, TSH, T4L, FSH, LH, estradiol y testosterona, así como cosecre-ción de PRL.

Una vez alcanzado el diagnóstico bioquímico de acromegalia, es preci-so realizar una prueba de imagen para evaluar la hipófisis, dado que la causa más frecuente de acromega-lia es la existencia de un adenoma hipofisario. La resonancia magnéti- ca (RM) es la técnica de elección (1 ++++), ya que permite evaluar el tamaño tumoral y la invasión de teji-dos adyacentes. Los adenomas hipo-fisarios hipointensos en T2 tienen mejor respuesta terapéutica a análo-gos de somatostatina. En caso de que la RM esté contraindicada se realiza-rá un tomografía computadorizada (TC).

Ante la presencia de un macroadenoma hipofisario, especialmente si impronta la vía óptica, es preciso evaluar el campo visual, ya que la presencia de una afectación campi-métrica determina la rapidez en ini-ciar el tratamiento.

Por último, es preciso evaluar la existencia de comorbilidades como la HTA, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, el bocio nodular, la

apnea del sueño y la neoplasia de colon. La asociación de hipercalcemia e hipofosfatemia sugiere un posible hiperpara-tiroidismo primario en el contexto de una neoplasia endocri-na múltiple tipo 1, especialmente si hay antecedentes familia-res (2++).

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son el control de la masa tu-moral, así como la normalización bioquímica. La consecu-ción de niveles de IGF-1 normales para la edad y el sexo, así como niveles de GH inferiores a 1 ng/ml se relacionan con una reducción en el riesgo de mortalidad9.

CirugíaEn la mayoría de los pacientes, la cirugía es el tratamiento de elección (1 +++) (fig. 2).

La vía de abordaje más empleada es la transesfenoidal (microscópica o endoscópica). Si la intervención es realizada por un cirujano experto, la tasa de curación es del 80% en el caso de microadenomas y del 40% en caso de macroadeno-mas. Las complicaciones más frecuentes son la diabetes insí-pida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitaris-mo. Otras complicaciones menos frecuentes son las fístulas del líquido cefalorraquídeo, la meningitis y el sangrado. La mortalidad perioperatoria es inferior al 1%.

La cirugía permite la exéresis de todo o parte del tumor, mejorando los síntomas compresivos y la respuesta al trata-miento médico en el caso de que la resección del tumor no haya sido completa.

Fig. 2. Manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con acromegalia. GH: hormona del crecimiento; RNM: resonancia nuclear magnética; SOG: sobrecarga oral de glucosa.

Sospecha de acromegalia

IGF-1 elevada para edad y sexo

RNM: tumor hipofisario

Cirugía transesfenoidal

Medicación

Radioterapia esterotáxica fraccionada

No candidato a cirugía

Persistencia de acromegaliaRemisión

GH > 1 ng/ml tras SOG

Seguimiento anual: IGF-1 y GH

Análogos de somatostatina

Agonistas dopaminérgicos

Respuesta bioquímica incompleta con dosis máxima: combinación

Pegvisomant

RNM si recurrencia

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Tras la cirugía se recomienda reevaluar al paciente a las 12 semanas mediante la determinación de IGF-1 y GH en plasma y la realización de RM de la hipófisis. En el caso de que previamente a la cirugía hubiese afectación visual, es re-comendable evaluar los campos visuales tras la misma. Se considera remisión si los niveles de IGF-1 son normales para su edad y sexo y la GH es inferior a 1 ng/ml y no hay restos tumorales en la RM. La posibilidad de recurrencia de la acromegalia en pacientes curados tras la cirugía es del 3-10% en los años siguientes, por lo que precisan seguimiento a lar-go plazo.

Tratamiento médicoEn el caso de persistencia de acromegalia activa tras la ciru-gía o si esta está contraindicada, se empleará tratamiento farmacológico (1+++). Los fármacos utilizados son los análo-gos de somatostatina y los agonistas dopaminérgicos (AD) que inhiben la secreción de GH y pegvisomant que inhibe su acción.

Análogos de somatostatina. Octreótido y lanreótido son análogos de somatostatina que se unen a receptores específi-cos de los adenomas somatotropos ejerciendo una actividad antiproliferativa y antisecretora. Los tumores con más recep-tores tipo 2 de somatostatina, los que en la histología son densamente granulados y los que en la RM son hipointensos en T2 responden mejor a estos fármacos. Otros factores que determinan la respuesta al tratamiento son los menores nive-les basales de IGF-1, así como el menor tamaño del tumor o resto tumoral. Por ello, la resección parcial del tumor, aun-que no consiga la curación, mejora la respuesta a estos fár-macos10. En función de estos factores, el tratamiento con análogos de somatostatina produce la normalización de los niveles de IGF-1 en el 40-75% de los pacientes. El volumen tumoral se reduce más de un 50% en el 59% de los casos11.

Se dispone de dos formulaciones de liberación retardada y administración mensual igualmente efectivas: octreótido LAR y lanreótido autogel. El octreótido LAR se administra por vía intramuscular con una dosis inicial de 20 mg/mes. El lanreótido autogel se administra por vía subcutánea profun-da con una dosis inicial de 90 mg/mes. La dosis se ajustará en función de los niveles de IGF-1 medidos después de al me-nos 12 semanas del inicio del tratamiento.

Pasireótido es un nuevo análogo de somatostatina con mayor afinidad por el receptor 5. Normaliza los niveles de IGF-1 en el 35% de los casos.

Lo efectos secundarios más frecuentes son los calambres abdominales, la diarrea y la flatulencia, los cuales mejoran tras los primeros meses de tratamiento. Un 25% de los casos desarrollan cálculos biliares con tratamiento crónico. Pasi-reótido induce hiperglucemia en el 57% de los casos.

Los análogos de somatostatina son los fármacos de pri-mera elección tras la cirugía en la mayoría de los casos en que no se produce la curación. También están indicados como fármacos de primera elección en aquellos casos en que la ci-rugía está contraindicada (2++).

Agonistas dopaminérgicos. Los AD, especialmente caber-golina, pueden reducir la secreción de GH normalizando los

niveles de IGF-1 hasta en un 30% de los pacientes. Sin em-bargo, su eficacia disminuye con el tiempo y no tienen efecto sobre el volumen tumoral.

Los AD se utilizan en la acromegalia cuando la elevación de IGF-1 es modesta o hay hiperprolactinemia concomitan-te. También se usan en combinación con análogos de soma-tostatina o pegvisomant cuando el empleo de estos fármacos de forma aislada no consigue la normalización de IGF-112 (2++).

La dosis de cabergolina varía entre 0,5 y 2 mg/semana administrada en una o varias tomas. Con estas dosis no se han observado anomalías valvulares como ocurre en la enfer-medad de Parkinson, en la que se utilizan altas dosis de ca-bergolina, pero sí pueden aparecer efectos secundarios gas-trointestinales, cefalea y ortostatismo.

Pegvisomant. Es un antagonista del receptor de la GH que compite con la GH endógena bloqueando la producción he-pática de IGF-1. Consigue la normalización de IGF-1 en el 95% de los casos con la dosis adecuada13. El tratamiento se inicia con 10 mg diarios vía subcutánea, y se va aumentan-do progresivamente hasta conseguir el control de IGF-1 (10-40 mg/día).

No tiene efecto sobre los niveles de GH, por lo que estos no se deben medir para monitorizar el tratamiento. Tampoco tiene efecto reductor sobre la masa tumoral. En un 3-5% de los pacientes el tumor crece. Esto podría ser debido tanto a las características del propio tumor como a la reducción de IGF-1 y la pérdida de la retroalimentación negativa. Por ello, se recomienda realizar una RM de hipófisis entre 6 y 12 me-ses desde el inicio del tratamiento y posteriormente de forma anual. Otros posibles efectos secundarios son la aparición de reacción local en el punto de inyección (2%), así como la elevación de las transaminasas (9%) que suele ser moderada y transitoria.

El tratamiento con pegvisomant está indicado en pacien-tes con resistencia a los análogos de somatostatina. También se puede usar asociado a análogos de somatostatina en aque-llos pacientes en los que con estos no se consigue normalizar los niveles de IGF-114 (2++).

RadioterapiaLa radioterapia reduce el tamaño tumoral y la secreción de GH pero tarda años, por lo que el paciente precisa trata-miento farmacológico hasta que la radioterapia hace efecto. En la actualidad, se considera un tratamiento de tercera línea y está indicado en pacientes con persistencia de restos tumo-rales tras cirugía y no controlados con tratamiento farmaco-lógico. También está indicada en áreas geográficas donde el tratamiento con análogos de somatostatina o pegvisomant no está disponible (2++).

La radioterapia esterotáxica fraccionada tiene mayor efi-cacia que la radioterapia convencional y menos efectos se-cundarios. Se puede administrar en una única dosis (gamma knife) o en dosis fraccionadas.

El 55-70% de los pacientes normalizan los niveles de IGF-1 a los 10 años de la radioterapia15. Por otra parte, más del 50% de los pacientes desarrollan hipopituitarismo al cabo de 5-10 años de seguimiento. Otros riesgos más fre-

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cuentes con la radioterapia convencional son la enfermedad cerebrovascular, el deterioro cognitivo, la radionecrosis y los tumores secundarios.

Adenomas hipofisarios secretores de prolactina: prolactinomas

Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que secretan PRL. Son los tumores hipofisarios más frecuentes (represen-tan el 40% de todos los tumores de la hipófisis) y se diagnos-tican con más frecuencia en mujeres (ratio 10:1)16.

Según su tamaño se clasifican en microprolactinomas (menores de 1 cm) y macroprolactinomas (iguales o superio-res a 1 cm). El 90% son intraselares. Los macroprolactino-mas son más prevalentes en varones, ya que se diagnostican más tardíamente cuando aparecen síntomas compresivos.

Habitualmente son esporádicos, pero hasta en un 30% pue-den asociarse a síndromes hereditarios como la neoplasia endo-crina múltiple tipo 1. Los prolactinomas malignos son excep-cionales. Se reconocen porque presentan metástasis a distancia.


Las manifestaciones clínicas se deben tanto a la hiperprolac-tinemia como al efecto masa, especialmente en los macro-prolactinomas.

La hiperprolactinemia altera la pulsatilidad de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) e inhibe la secre-ción de LH y FSH causando hipogonadismo hipogonado-tropo y por tanto amenorrea en mujeres, disfunción eréctil en varones e infertilidad en ambos. El hipogonadismo se asocia a una disminución de la masa ósea, si bien no se ha descrito un aumento en la incidencia de fracturas. En el 70% de las mujeres hay galactorrea (secreción de leche por el pe-zón fuera del período posparto)17.

Por otra parte, los síntomas derivados del efecto de masa incluyen la cefalea y las alteraciones visuales por compresión del quiasma óptico. La compresión de la adenohipófisis nor-mal puede producir hipopituitarismo.

En las mujeres premenopáusicas, es más frecuente el diagnóstico de microadenomas, ya que la aparición de oli-goamenorrea y galactorrea hacen que consulten más precoz-mente. En varones, el 80% de los prolactinomas se diagnos-tican por síntomas derivados de la compresión de estructuras vecinas y/o afectación de otros ejes hipofisarios, cuando los pacientes han desarrollado un macroadenoma.

Los prolactinomas son poco frecuentes en niños y ado-lescentes y cursan con retraso puberal y/o clínica por efecto de masa.

Diagnóstico

El diagnóstico del prolactinoma se basa en la evaluación de la hiperprolactinemia, la exclusión de otras causas de hiper-prolactinemia (diagnóstico diferencial) y la realización de estudios de imagen18 (fig. 3).

Evaluación de hiperprolactinemia Se entiende por hiperprolactinemia un nivel de PRL superior a 25 μg/l en mujeres y 20 μg/l en varones. Es una hormona de estrés, por lo que la extracción de sangre debe realizarse 20 minutos después de haber efectuado la punción venosa.

En algunos casos, la PRL puede encontrarse anormal-mente elevada sin que exista un aumento de su secreción, y esto se debe a una situación que se conoce como macropro-lactinemia, en la que los métodos de laboratorio cuantifican una PRL de alto peso molecular (macroprolactina) como un exceso de la misma. El diagnóstico se confirma con la deter-minación de la hormona tras la precipitación con polieti-lenglicol y debe excluirse en todo paciente con hiperprolac-tinemia asintomática (2 ++)19.

Generalmente, los niveles de PRL se correlacionan con el tamaño tumoral, de modo que cifras superiores a 250 μg/l son muy sugerentes de macroprolactinoma. Si las cifras de PRL son muy elevadas pueden saturar los métodos de análi-sis, dando lugar a resultados falsamente bajos, lo cual se co-noce como efecto gancho, que es un fenómeno que se puede eliminar diluyendo la muestra. Se recomienda la exclusión del efecto gancho en aquellos pacientes que presenten gran-des macroprolactinomas y valores normales o levemente ele-vados de PRL (1 ++++).

Diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia Ante el hallazgo de hiperprolactinemia, deben excluirse cau-sas fisiológicas, farmacológicas y patológicas de elevación de la misma (tabla 1). Así, se recomienda realizar pruebas de función hepática, renal y función tiroidea en todos los pa-cientes con hiperprolactinemia, y descartar el embarazo en mujeres en edad fértil (1 ++++)20.

Realización de estudios de imagen y/u otras pruebas complementariasTras la confirmación de hiperprolactinemia se debe descartar la presencia de patología en el área hipotálamo-hipofisaria. La técnica de elección que permite una mejor caracterización de la masa y de su relación con estructuras vecinas es la RM21.

Fig. 3. Algoritmo diagnóstico y terapéutico del prolactinoma. RM: resonancia magnética.

Hiperprolactinemia

RM de hipófisis

Estudio neuroftálmico

Excluir causas secundarias Hiperprolactinemiaconfirmada

NormalMicroprolactinoma

< 10 mm

Hiperprolactinemia idiopática

Macroprolactinoma > 10 mm

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En los macroadenomas que presenten contacto con el quiasma óptico se debe realizar una evaluación neurooftál-mica que incluya campimetría, motilidad ocular extrínseca, fondo de ojo y OCT (tomografía de coherencia óptica). La OCT permite evaluar la reversibilidad de la alteración de la vía óptica. Asimismo, deberá solicitarse una densitometría ósea en aquellos casos en los que exista una historia prolon-gada de hipogonadismo en el momento del diagnóstico17.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son22: a) disminuir las concen-traciones de PRL y revertir la clínica; b) reducir el tamaño tumoral; c) restaurar la función gonadal y otros déficits hor-monales hipofisarios y d) prevenir la recurrencia y progre-sión tumoral.

El tratamiento está indicado en todos los macroprolacti-nomas y en los microprolactinomas que cursan con síntomas derivados de la hiperprolactinemia o deseo de embarazo

(1 ++++). Los síntomas que constituyen indicaciones de tra-tamiento son: hipogonadismo, galactorrea, infertilidad y dis-minución de la densidad mineral ósea. Los casos de mi-croadenoma con síntomas de hipogonadismo que no deseen embarazo pueden ser tratados con anticonceptivos orales (2 +). Por otra parte, dado que el crecimiento tumoral clíni-camente significativo en pacientes con microadenomas no tratados es raro, los microprolactinomas asintomáticos no requieren tratamiento (2 +)18.

El tratamiento médico con AD es la primera opción te-rapéutica, seguida ocasionalmente del tratamiento quirúrgi-co (cirugía transesfenoidal). Solo de forma excepcional se emplea radioterapia (fig. 4).

Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicosLos AD son los fármacos de primera elección en los prolac-tinomas en los que está indicado el tratamiento (1 ++++), tanto microprolactinomas como macroprolactinomas, inclu-so en aquellos casos en los que exista déficit campimétrico.

Las características de los principales AD se resumen en la tabla 2.

Cabergolina es el agonista dopaminérgico de primera elección tanto por su mayor eficacia, normalización de nive-les de PRL y reducción del tamaño tumoral (1++++), como por su mejor tolerabilidad. Al igual que el resto de los AD, conviene introducirla progresivamente para evitar la apari-ción de efectos secundarios. Si la respuesta es insuficiente, se debe aumentar la dosis hasta la máxima tolerada (1 ++++) y si a pesar de ello la PRL permanece elevada se puede sustituir por bromocriptina23.

Se han evidenciado algunos casos de valvulopatía en pa-cientes con enfermedad de Parkinson tratados con altas dosis de AD. Las dosis de AD empleadas en pacientes con prolac-tinoma son mucho menores. No obstante, se recomienda realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento y perió-dicamente, especialmente en los casos en que se utilicen altas dosis y de forma prolongada24.

El tratamiento médico debe mantenerse hasta la norma-lización de las concentraciones de PRL (respuesta bioquími-

TABLA 1Causas de hiperprolactinemia

Causas fisiológicas

Embarazo

Lactancia

Estímulo del pezón

Estrés físico o psicológico

Ejercicio físico

Causas farmacológicas

Antipsicóticos o neurolépticos

Antidepresivos

Antihipertensivos

Antieméticos

Opiáceos

Otros: estrógenos, marihuana

Causas patológicas

Enfermedades hipotalámicas

Craneofaringioma, meningioma, linfoma

Sarcoidosis, histiocitosis X

Sección del tallo

Irradiación

Lesiones vasculares

Traumatismo craneoencefálico

Enfermedades hipofisarias

Prolactinoma

Tumores mixtos (GH/PRL)

Adenomas no funcionantes

Silla turca vacía

Hipófisitis linfocítica

Patología endocrinológica

Síndrome de ovario poliquístico

Hipotiroidismo primario

Otras

Insuficiencia renal

Cirrosis hepática

Lesión en pared torácica

Lesión medular

GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina.

Fig. 4. Algoritmo terapéutico del prolactinoma. AD: agonista dopaminérgico.

Agonista dopominérgico

Prolactinoma

Respuesta No respuesta

No respuesta

No respuesta

Seguimiento Cambiar a otro AD

Radioterapia

Cirugía

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ca) y la reducción del tamaño tumoral. Podría valorarse su suspensión en aquellos pacientes que presenten durante al menos dos años concentraciones persistentemente normales de PRL y ausencia de tumor remanente visible en RM o disminución notable de su tamaño inicial (2 +)25. La recu-rrencia es frecuente, aunque menor en pacientes tratados durante al menos dos años26 (fig. 5).

Tratamiento quirúrgico La cirugía, habitualmente mediante abordaje transesfenoi-dal, está indicada en los microadenomas sin respuesta al tra-tamiento farmacológico y con manifestaciones clínicas per-sistentes (2 +) y en los macroadenomas que presentan resistencia al tratamiento con AD17.

La tasa de recidiva es elevada (50% a los 5 años) y en los macroprolactinomas rara vez es curativa.

RadioterapiaEl empleo de radioterapia en los prolactinomas es excepcional y solo estaría indicado en aquellos con crecimiento persistente

del tumor después de la cirugía o el tratamiento médico (2 +) y en los que presentan un comportamiento agresivo.

Tratamiento en el embarazoEl tratamiento con AD es preciso antes del embarazo, ya que la hiperprolactinemia inhibe la ovulación. Además es reco-mendable reducir el tamaño tumoral a menos de 1 cm para evitar síntomas compresivos en caso de crecimiento del ade-noma durante el embarazo (1 +).

Si la mujer expresa deseo gestacional, se debe suspender el tratamiento con cabergolina e iniciarlo con bromocripti-na, ya que la experiencia con este fármaco en el embarazo es mayor. El empleo de bromocriptina en más de 2.500 emba-razos no se ha asociado a un incremento del riesgo de mal-formaciones fetales27. El riesgo de crecimiento tumoral de los microprolactinomas es bajo durante el embarazo, por ello se recomienda suspender la administración de bromocriptina coincidiendo con el diagnóstico de gestación. Sin embargo, hasta el 31% de los macroprolactinomas pueden aumentar su tamaño, por lo que se aconseja mantener el tratamiento,

TABLA 2Características de los agonistas dopaminérgicos

Fármaco Características Dosis Eficacia Resistencia Embarazo Efectos adversos

Bromocriptina Ergótico

Agonista D2

Antagonista D1

Inicio: 0,62-1,25 mg/día

Media: 5-15 mg/día

Máxima: 30 mg/día

Microadenoma: 80-90%

Macroadenoma: 70%

25-30% Más experiencia 10-25%

Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión postural, somnolencia, vértigo, congestión nasal

Abandono del tratamiento: 12%

Cabergolina Ergótico

Agonista D2

Inicio: 0,25-0,5 mg/sem

Media: 0,5-1 mg/sem

Máxima:

4,5-7 mg/sem

Microadenoma: 80-100%

Macroadenoma: 50-85%

5-10% Menos experiencia

Parece seguro

5%

Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión postural, somnolencia

Abandono del tratamiento: 3%

Quinagolida No ergótico

Agonista D2

1º-3º día: 25 μg/día

3º-7º día: 50 μg/día

> 7º día: 75 μg/día

Máxima: 300 μg/día

Similar a BC. 50% de los pacientes resistentes a BC responden a quinagolida

< 5% No recomendado 5-10%

Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión postural, vértigo, congestión nasal, diarrea, estreñimiento

Abandono del tratamiento: < 5%

Fig. 5. Prolactinoma antes y después de 3 meses de tratamiento con agonistas dopaminéricos.

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especialmente en macroadenomas invasivos o próximos al quiasma óptico. Si aparecen síntomas neurológicos o altera-ciones visuales, se recomienda realizar un estudio oftalmoló-gico y morfológico con RM sin gadolinio, tanto en gestantes con micro como macroprolactinomas (1 ++). Si se produce un aumento sintomático del tamaño tumoral, se recomienda reiniciar el tratamiento con bromocriptina (1 ++)17.

Adenomas hipofisarios secretores de ACTH: enfermedad de Cushing

El síndrome de Cushing (SC) se produce por la exposición cró-nica a niveles elevados de glucocorticoides. La causa más fre-cuente es la administración exógena de corticoides. El SC en-dógeno es mucho menos común (incidencia 10-15/1.000.000)28. La causa más frecuente es la liberación excesiva de ACTH por un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing).

Etiopatogenia

En condiciones normales, la hormona liberadora de cortico-tropina (CRH) y la vasopresina, producidas ambas en el hi-potálamo, estimulan la secreción de ACTH por la hipófisis y esta estimula la liberación de cortisol por la glándula supra-rrenal. El exceso de cortisol inhibe la secreción de CRH y ACTH. En personas sanas, el cortisol se segrega con un rit-mo circadiano, siendo su secreción máxima entorno a las 7:00 horas y su secreción mínima a medianoche.

El SC endógeno puede ser ACTH dependiente (hiperse-creción patológica de ACTH) o ACTH independiente (hi-persecreción patológica de cortisol por la glándula suprarre-nal que suprime la secreción de ACTH y CRH) (tabla 3).

El 85% de los casos de SC ACTH dependiente se deben a la enfermedad de Cushing, producida por un adenoma hi-pofisario secretor de ACTH (90% microadenoma y 10% macroadenomas). El 15% restante se debe a la producción ectópica de ACTH o CRH por tumores no hipofisarios (60% localizados en pulmón).


Los pacientes con enfermedad de Cushing presentan obesidad (95%) con depósito de grasa a nivel visceral (obesidad troncu-

lar) y subcutáneo en cara (cara de luna llena) y cuello (giba de búfalo). La disminución del tejido subcutáneo y la atrofia cu-tánea favorecen la aparición de equimosis ante mínimos trau-matismos y plétora facial. La presencia de estrías violáceas en el abdomen y la raíz de los miembros, así como la atrofia y la debilidad muscular proximal son muy características. El 80% de las mujeres presentan oligoamenorrea y pueden tener hir-sutismo y acné. La osteoporosis es frecuente y puede producir fracturas patológicas y aplastamientos vertebrales. La mayoría de los pacientes tienen síntomas neuropsiquiátricos. Aproxi-madamente el 80% de los pacientes tienen hipertensión arte-rial y un 60% intolerancia a la glucosa o diabetes.

La intensidad de los síntomas depende del grado y dura-ción del hipercortisolismo, así como de la causa. En los tu-mores secretores de ACTH ectópica la progresión es más rápida y se asocia a hiperpigmentación e hipopotasemia. En el carcinoma suprarrenal son más llamativos los signos de hiperandrogenismo. Sin embargo, en la enfermedad de Cus-hing y en algunos tumores secretores de ACTH ectópica, como los carcinoides bronquiales, los síntomas se desarrollan de manera lenta y progresiva y son diagnosticados después de largo tiempo de evolución. La asociación de varios sínto-mas aumenta la sospecha de hipercortisolismo29

En la tabla 4 se presentan los signos y síntomas con ma-yor especificidad.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Cushing requiere, en pri-mer lugar, la demostración de hipercortisolismo endógeno y, en segundo lugar, el diagnóstico diferencial entre las distintas causas de síndrome de Cushing30,31. En la mayoría de los casos es necesario realizar varias pruebas para llegar al diagnóstico.

Diagnóstico de hipercortisolismo endógenoLas pruebas más empleadas en el diagnóstico son la supre-sión con dosis bajas de dexametasona, la determinación de

TABLA 3Etiología del síndrome de Cushing

ACTH dependiente: 85%

1. Enfermedad de Cushing: 70%

2. Síndrome de secreción ectópica de ACTH o CRH: 15%

ACTH independiente: 15%

1. Adenoma suprarrenal: 10%

2. Carcinoma suprarrenal: 4%

3. Hiperplasia macronodular adrenal bilateral: < 1%

4. Hiperplasia micronodular: < 1%

5. Síndrome de McCune Albright: < 1%

ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina.

TABLA 4Síntomas y signos sugestivos de síndrome de Cushing

Más sugestivos de síndrome de Cushing (mayor especificidad)

Plétora facial 90%

Atrofia cutánea 85%

Hematomas fáciles 65%

Debilidad muscular proximal 60%

Estrías rojizas 60%

Disminución de la velocidad de crecimiento en niños 100%

Menos sugestivos de síndrome de Cushing (menor especificidad)

Obesidad o ganancia de peso 95%

Disminución de la libido 90%

Alteraciones menstruales 80%

Hipertensión 75%

Hirsutismo 75%

Depresión/labilidad emocional 70%

Intolerancia a la glucosa 60%

Fractura previa u osteopenia 50%

Nefrolitiasis 50%

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cortisol libre urinario (CLU) y la determinación de cortisol nocturno en plasma o saliva.

Supresión con dosis bajas de dexametasona. En los pacien-tes con SC, la administración de dexametasona no suprime la secreción de ACTH y cortisol endógenos. Se administra 1 mg de dexametasona entre las 23:00-24:00 horas del día anterior a la extracción. Niveles de cortisol a las 8:00-9:00 horas meno-res de 1,8 μg/dl (50 nmol/l) excluyen el SC (sensibilidad 95%). Sin embargo, este punto de corte muestra una baja especifici-dad, pues individuos sanos pueden tener niveles entre 1,8 y 3 μg/dl. Las concentraciones superiores a 5 μg/dl deben con-siderarse muy sugestivas de SC (especificidad 97%). El uso de fármacos que aumentan la concentración de proteínas plasmá-ticas pueden aumentar las concentraciones de cortisol y pro-ducir falsos positivos. La administración de 0,5 mg de dexame-tasona cada 6 horas durante 48 horas y la posterior medición de cortisol en plasma a las 6 horas de la última toma no pre-senta ventajas respecto al test de supresión nocturna.

Cortisol libre urinario. La determinación de CLU en 24 horas es una prueba útil que refleja la secreción diaria de cortisol. Valores elevados más de 3 o 4 veces por encima del rango normal son diagnósticos de SC.

Un único resultado en rango normal no excluye el diag-nóstico, especialmente en aquellos pacientes con hipercorti-solismo intermitente (Cushing cíclico). Por esta razón, se recomienda realizar al menos dos determinaciones.

Cortisol nocturno (plasma y saliva). En personas sanas el cortisol se segrega siguiendo un ritmo circadiano, con va-lores máximos a las 9:00 horas y mínimos a medianoche. Un valor de cortisol plasmático a las 23 horas superior a 7,5 mcg/dl o en saliva superior a 3 nmol/l es sugestivo de SC.

Diagnóstico etiológicoUna vez confirmado el diagnóstico de hipercortisolismo, la determinación plasmática de ACTH es el primer paso en el diagnóstico etiológico, ya que permite distinguir entre SC ACTH dependiente e independiente. En el caso de SC ACTH dependiente, otras pruebas (prueba de supresión fuerte, CRH y el cateterismo de senos petrosos) nos permitirán distinguir entre el origen hipofisario y ectópico de ACTH.

Determinación de ACTH. Niveles de ACTH normales o altos (mayores de 15 pg/ml) indican un SC ACTH depen-diente mientras que si son bajos (inferiores a 5 pg/ml) indi-can un SC ACTH independiente. Valores de ACTH entre 5 y 15 pg/ml pueden requerir una prueba de estímulo con CRH para alcanzar el diagnóstico. La ausencia de respuesta de ACTH indica SC adrenal.

Prueba de supresión fuerte con dexametasona. Los adeno-mas hipofisarios productores de ACTH conservan mayor grado de supresión con altas dosis de dexametasona que los tumores ectópicos. La administración de 2 mg cada 6 horas durante 48 horas u 8 mg en dosis única nocturna consigue una supresión del cortisol en plasma superior al 50% en la mayoría de los adenomas hipofisarios, aunque algunos tumores pro-

ductores de ACTH ectópica pueden tener una respuesta simi-lar. Sin embargo, una reducción del cortisol superior al 90% sobre el valor basal sugiere microadenoma hipofisario.

Prueba de CRH. Los adenomas hipofisarios productores de ACTH conservan cierto grado de respuesta al estímulo con CRH, que rara vez se observa en los casos de secreción ectó-pica. Una elevación superior a un 50% en los niveles de ACTH y/o superior a un 20% en los niveles de cortisol, tras la administración intravenosa de 100 μg de CRH, es muy sugestiva de enfermedad de Cushing.

Cateterismo de senos petrosos inferiores. El cateterismo de los senos petrosos es un método invasivo que permite dife-renciar entre el origen hipofisario (enfermedad de Cushing) o periférico o ectópico de la secreción ACTH en el SC ACTH dependiente. Los senos petrosos recogen el drenaje venoso de la hipófisis. Mediante este método se miden los niveles de ACTH en ambos senos petrosos y en una vena periférica, tan-to en condiciones basales como tras estímulo con CRH.

Una relación entre las concentraciones de ACTH central y periférica superior a 2 en condiciones basales o a 3 tras estímulo con CRH indica un origen hipofisario de la secre-ción de ACTH (valor predictivo positivo 100%).

Un gradiente interpetroso superior a 1,4 puede ser útil para el diagnóstico de lateralización del microadenoma, pero solo el 60% de los casos son localizados correctamente con este método.

Diagnóstico por imagenEn todo paciente con SC ACTH-dependiente debe realizar-se una RM hipofisaria. No obstante, la base del diagnóstico etiológico debe ser bioquímica y no radiológica, ya que en el 40% de los pacientes con enfermedad de Cushing no se ve el microadenoma en la RM y hasta el 10% de la población presenta incidentalomas hipofisarios32.

Tratamiento

La cirugía es el tratamiento de elección en pacientes con en-fermedad de Cushing, ya que es potencialmente curativa y corrige el hipercortisolismo en el 80% de los microadeno-mas y en el 50% de los macroadenomas33-35 (1+++) (fig. 6). La tasa de recurrencia a los 10 años es del 25%. El hipercortiso-lismo crónico inhibe la función de las corticotropas norma-les, por lo que tras la extirpación del adenoma puede haber insuficiencia suprarrenal transitoria.

La radioterapia36se considera la segunda línea de trata-miento en aquellos pacientes que no se han curado tras la cirugía (2++). Normaliza los niveles de CLU en el 80% de los casos, generalmente en los dos años siguientes a la radio-terapia. Los pacientes precisan tratamiento farmacológico mientras hace efecto la radioterapia para mantener los nive-les de CLU dentro del rango normal. Una de las complica-ciones más frecuentes es el desarrollo de hipopituitarismo.

El tratamiento médico está indicado para tratar las manifes-taciones de SC en aquellos casos no candidatos a la cirugía, pre-viamente a la cirugía en pacientes con sintomatología severa y

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tras la cirugía, en aquellos pacientes que presentan persistencia o recidiva del SC hasta que haga efecto la radioterapia (1++)37.

Los fármacos más utilizados son los inhibidores de la es-teroidogénesis adrenal, ya que son más eficaces en reducir los niveles de cortisol que los fármacos que inhiben la secreción de ACTH. Ocasionalmente se emplean bloqueadores del re-ceptor de cortisol (tabla 5).

Inhibidores de la esteroidogénesis adrenalEl más utilizado es ketoconazol, que inhibe varias enzimas implicadas en la esteroidogénesis. Normaliza el cortisol en la gran mayoría de los pacientes con SC38. También disminuye la síntesis de andrógenos, por lo que puede producir disfun-ción sexual en los varones. En un 5-15% de los casos hay elevación moderada y reversible de las enzimas hepáticas, siendo excepcional la hepatotoxicidad grave.

Metirapona inhibe la 11 B-hi-droxilasa y disminuye los niveles de cortisol rápidamente39.

En altas dosis puede producir hi-pertensión e hipocalemia secundaria a la elevación de 11-deoxicorticoste-rona. El LCI699 es un inhibidor no selectivo de la 11β-hidroxilasa y la al-dosterona sintetasa, aún no comercia-lizada. Tiene una potencia inhibitoria mayor que metirapona, y al inhibir la síntesis de aldosterona no produce hipertensión arterial e hipopotasemia.

Mitotane inhibe múltiples pasos de la esteroidogénesis y tiene activi-dad adrenolítica cuando se usa en altas dosis durante tiempo prolonga-do. Su comienzo de acción es lento, por lo que debe asociarse inicialmen-te a otros inhibidores de la esteroi-dogénesis. Se usa principalmente en pacientes con carcinoma suprarre-nal40

Etomidato inhibe la 11β-hidroxilasa y la 17,20 hidroxila-sa. Se utiliza por vía intravenosa para un control rápido de la hipercortisolemia en pacientes hospitalizados.

Fármacos que inhiben la secreción de ACTH

Cabergolina. Más del 80% de los tumores corticotropos po-seen receptores D2 de dopamina. Cabergolina en altas dosis normaliza los niveles de CLU en el 30-40% de los pacien-tes41. A largo plazo, la eficacia es menor, ya que algunos pre-sentan fenómeno de escape.

Pasireotide. Los adenomas corticotropos expresan recepto-res de somatostatina, fundamentalmente SSTR2 y SSTR5. Pasireotide es un análogo de la somastotatina que se une a múltiples receptores de somatostatina, con mayor afinidad por el SSTR1 y SSTR5. Normaliza los niveles de CLU en el 15-26%de los casos con dosis de 600-900 μg/12 horas sub-cutáneos tras 6 meses de tratamiento42.

Antagonistas del receptor de cortisolMifepristona es un antagonista del receptor de progesterona que en dosis altas bloquea el receptor del cortisol. Ocasional-mente se ha utilizado para el tratamiento del SC. Aumenta los niveles circulantes de ACTH y cortisol, por lo que estos no son útiles para monitorizar el tratamiento43.

En algunos pacientes el uso combinado de varios fárma-cos con mecanismos de acción diferentes puede contribuir a un mejor control del hipercortisolismo con menos efectos secundarios44,45.

La adrenalectomía bilateral46 puede ser considerada en pacientes con enfermedad de Cushing en los que persiste el hipercortisolismo tras cirugía y radioterapia y no se controla adecuadamente con tratamiento médico. Controla el SC rápidamente pero produce insuficiencia suprarrenal que re-quiere tratamiento con gluco y mineralocorticoides de por

TABLA 5Fármacos utilizados en la enfermedad de Cushing

Tratamiento médico para la enfermedad de Cushing

Dosis Efectos secundarios

Inhibidores de ACTH

Cabergolina 1-7 mg/semana oral Astenia, náuseas

Pasireotide 600-900 mcg/12 h sc Gastrointestinales, hiperglucemia

Inhibidores de la esteroidogénesis adrenal

Ketoconazol 400-1.600 mg/día oral Hepatotoxicidad

Disfunción sexual varón

Metirapona Oral Hirsutismo, HTA, hipopotasemia

LC 1699 3.000 mg/día oral Hirsutismo

Mitotane 250-1.500 mg/d oral Gastrointestinales y neurológicos

Etomidato 0,03 mg/kg/h iv Sedación

Antagonistas del receptor de cortisol

Mifepristona 300-1.200 mg/d oral Insuficiencia adrenal

Engrosamiento endometrial

ACTH: hormona corticotropa; HTA: hipertensión arterial; sc: subcutáneo; iv: intravenoso.

Fig. 6. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Enfermedad de Cushing confirmada

Cirugía transesfenoidal

Enfermedad persistente

Considerar segunda cirugía (particularmente si la inicial no fue realizada por un cirujano experto)

Enfermedad persistente• Radioterapia• Terapia médica• Adrenalectomía bilateral

Pacientes no candidatos

a cirugía Remisión

Vigilar recurrencia

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vida. La pérdida de la función inhibidora del cortisol fa-vorece el aumento de ACTH y el crecimiento tumoral (sín-drome de Nelson) en un 20-25% de los casos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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