Adenomas hipofisarios funcionantes

FRANCESCA RISTUCCIA NP:103875

HORMONAS: y su secreción eccesiva… SÍNDROME Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

GH ACROMEGALIA: crescimiento eccesivo de partes acras y síndrome dismórfico, facies acromegálica, intolerancia a la glucosa, cardiomegalia

ACTH ENFERMEDAD DE CUSHING: redistibución de la grasa corporal, estrias abdominales, osteoporosis, diabetes, HTA, debilidad muscular proximal, sintomas psiquiátricos.

PROLACTINA PROLACTINOMAS: galatorrea, infertilidad, disminución de la líbido, osteoporosis, alteraciones del ciclo menstrual (mujeres)

TSH TSHomas/ TIROTROPINOMAS: hipertiroidismo, intolerancia al calor, temblor, arritmias cardiacas.

FSH/LH GONADOTROPINOMAS: alteraciones del ciclo menstrual, fertilidad y líbido.

Adenomas hipofisarios productores de hormona del crecimiento: acromegalia

• Es la enfermedad causada por una secrecion cronica,

excesiva y persistente de GH.

• Es una enfermedad rara, con una incidencia anual de 3-4 casos por millon y una prevalencia de 40-70 casos por millon.

• Suelen aparecer entre la tercera y quinta decadas de la vida y sin predileccion por ningun sexo.

ETIOPATOGENIA El 95% son secundarios a un adenoma hipofisario benigno monoclonal secretor de GH, que deriva de las celulas somatotropas de la hipofisis.

Suelen ser macroadenomas (mayores de 1 cm) ,bien definidos que suelen localizarse en las porciones laterales de la hipófisis.

Menos frecuentemente, por una secrecion ectopica de GH o GHRH o por un carcinoma hipofisario productor de GH, y se presenta normalmente por la presencia de metastasis.

La acromegalia tambien puede presentarse asociada a sindromes geneticos como la neoplasia endocrina multiple tipo 1 (MEN 1), los sindromes de Carney y McCune- Albright o la acromegalia familiar, relacionada con mutaciones en linea germinal del gen AIP

Histologicamente se clasifica en:

• adenomas densamente granulados, que crecen lentamente y suelen presentarse en pacientes mayores de 50 anos

• adenomas escasamente granulados, que crecen mas rapido y son mas frecuentes en pacientes mas jovenes.

El 50% de los casos cursan con hiperprolactinemia, la mitad por compresion de tallo y la otra por cosecrecion de prolactina. En estos ultimos, se incluyen los • adenomas dimorfos con celulas de GH y prolactina (adenoma de

celulas mixtas)

• los adenomas monomorfos mamosomatotropos

• los adenomas de celulas acidofilas mas primitivas (producen mas prolactina que GH y son invasivos).

Manifestaciones clinicas de acromegalia

Cambios somaticos. En los ninos, si la enfermedad aparece antes del cierre de las epifisis el cuadro que se denomina gigantismo. Sindrome dismorfico con la caracteristica facies acromegalica y crecimiento de partes acras. Hiperhidrosis amenorrea hirsutismo hipertrofia laringea deformaciones articulares afecta al 70% de los pacientes. visceromegalias. [HTA], diabetes e hiperlipidemia) y cardiopatia acromegalica con insuficiencia cardiaca. Polipos nasales, aneurismas intracraneales y un riesgo de 3 a 10 veces mayor de cancer de colon cefalea (60%) y defectos visuales (10%) hipopituitarismo asociado Cuando aparece hipercalcemia con calculos renales, debe sospecharse un hiperparatiroidismo primario en el contexto de un MEN1.

Diagnóstico

• Bioquimicamente: exceso en la secrecion de GH.

• Pruebas basales

• Pruebas dinamicas.

Pruebas basales

• Determinacion de IGF-1 (segun edad y sexo). Es el mejor metodo de despistaje de acromegalia.

• Determinacion basal de la GH: concentraciones de GH superiores a 0,4 ng/ml obligan a realizar la prueba de supresion con glucosa. Presenta utilidad en el seguimiento.

Pruebas basales

• Perfil de la secrecion de la GH a lo largo de 24 horas. Una secrecion integrada en 24 horas media superior a 2,5 ng/ml es indicativa de acromegalia. Hoy en dia carece de utilidad practica.

• Determinacion de hormona liberadora de hormona del crecimiento. Es util ante la sospecha de un tumor ectopico productor de GHRH (normal menos de 75 pg/ml).

Pruebas dinámicas

• Test de sobrecarga oral de glucosa (75 g de glucosa por via oral). Es la prueba clasica. Niveles de GH mayores de 1 ng/ml confirman el diagnostico.

• Dentro de la evaluacion hormonal es necesario medir los niveles de prolactina, ACTH y cortisol, TSH y T4 libre, FSH/LH y estradiol o testosterona para ver si existe hipopituitarismo asociado.

Pruebas de imagen

• RM hipofisiaria: tecnica de eleccion para la valoracion del area hipotalamo-hipofisaria

Antes una sospecha de un tumor ectopico:

• TC toraco-abdominal

• Endoscopia digestiva

• Gammagrafia para receptores de la somatostatina

• PET

Otras pruebas complementarias • Ecocardiograma y/o electrocardiograma (para

descartar hipertrofia miocardica)

• Colonoscopia (polipos colonicos)

• Oximetria (si existe apnea del sueno)

• Bioquimica con calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina y calciuria por la posible asociacion a hiperparatiroidismo en el contexto de un NEM1 y

• Exploracion oftalmologica (para descartar afectacion de la via optica por el tumor).

Tratamiento: OBJETIVOS

• Extirpar el tumor

• Normalizar la secreción de GH y los niveles séricos de IGF- 1

Tratando de preservar el resto de la función hipofisaria.

Tratamiento quirurgico: de elección.

experiencia del cirujano, el tamano tumoral y los niveles de GH preoperatorios.

CIRUGÍA COMPLICACIONES

via de la transesfenoidal (acceso endonasal, sublingual o endoscopica binasal).

diabetes insipida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitarismo. Las fistulas de LCR, las infecciones o afectacion de pares craneales son menos frecuentes.

via transfrontal (para tumores de gran tamaño. )

complicaciones, especialmente lesion de la via optica y diabetes insipida permanente. La evaluacion bio- quimica y clinica se recomienda realizarla a los 2-3 meses y la resonancia magnetica (RM) hipofisaria a los 3-6 meses de la intervencion quirurgica.

Tratamiento médico

• Fracaso de la cirugía

• Contraindicación de la misma.

• Tratamiento pre-quirurgico para mejorar las comorbilidades del paciente previo a la intervención quirúrgica.

• En algunos casos puede utilizarse como tratamiento primario en aquellos pacientes con muy baja posibilidad de curación quirúrgica, en los que no sea necesaria una cirugía descompresiva.

ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA

AGONISTA DOPAMINÉRGICOS

ANTAGONISTAS GH

OCTREÓTIDE LAR: 10-30 mg por via intramuscular profunda cada 4 semanas

BROMOCRIPTINA:reduce la concentracion de GH, aunque logra el control de IGF-1 en un 10% de los pacientes, mayor cuando es cosecretor de prolactina.

PEGVISOMAT: 10-40 mg/día. Indicado en pacientes con resistencia o intolerancia a los análogos de la somatostatina o/a agonistas dopaminérgicos.

Actua de forma selectiva sobre SST2 y SST5 y disminuyen la secreción de Gh

LANREÓTIDO autogel:60-120 mg via subcutanea profunda, cada 4 semanas

CABERGOLINA: logra una reduccion en las cifras de GH e IGF-1 en aproximadamente un tercio de los pacientes

Análogo de la GH que trás su administracion subcutanea bloquea el receptor de la GH, normalizando la IGF-1 en un 90% de los pacientes. Actua de forma selectiva

sobre SST2 y SST5 y disminuyen la secreción de Gh

PASIREÓTIDE:reducir la secrecion de GH e IGF-1, y el volumen tumoral. Aún no comercializado.

Útiles asociados analogos de somatostatina o a pegvisomant. Y en casos con IGF-1 poco elevada e hiperprolactinemia concomitante.

afinidad por multiples receptores, > por el receptor 5

Radioterapia

• Tercera linea de tratamiento: indicada en pacientes con restos tumorales o persistencia de la enfermedad tras cirugia.

TIPOS:

• Convencional (dosis total de 50 Gy en 25 sesiones)

• Esterotaxica fraccionada (con fotones acelerados)

• Radiocirugia esterotaxica con gamma-knife, que administra 15-20 Gy en una sola sesion: casos de restos de pequeno tamano, alejados de la via optica mas de 5 mm.

La radioterapia se asocia con hipopituitarismo.

Adenomas hipofisarios productores de

hormona corticotropa o enfermedad de Cushing

• Esta causado por la exposicion cronica a niveles excesivos de glucocorticoides.

• Su prevalencia es de 40 casos por millon de habitantes y predomina en la mujer (9:1).

• Asociadas a una alta mortalidad (50% a los 5 anos).

• Los niveles excesivos de glucorticoides alteran el metabolismo de la glucosa y la TA.

Etiopatogenia • El cortisol es secretado por la glándula adrenal bajo el estímulo de la

ACTH procedente de la hipófisis. Esta a su vez está regulada por la hormona liberadora de corticotropina y la vasopresina, secretadas en el hipotálamo.

• El exceso de cortisol inhibe por mecanismo feedback la secreción de estas tres hormonas.

• En individuos sanos el cortisol se secreta siguiendo un ritmo circadiano, siendo máxima entre las 7-8 de la mañana y disminuyendo a lo largo del día hasta medianoche, para volver a

elevarse.

1. SC exogeno o yatrogeno: es la causa mas frecuente de SC. Se produce como resultado de la administracion de corticoides de forma prolongada con fin terapeutico. Cursa con fenotipo cushingoide y los niveles de cortisol (plasma y orina) y ACTH estan suprimidos.

2. SC endogeno: Pueden ser ACTH dependientes (hipersecrecion patologica de ACTH que estimula la corteza suprarrenal) y ACTH independientes, en los que el trastorno es a nivel suprarrenal y el exceso de cortisol suprime los niveles de ACTH y CRH. Dentro de los casos de SC ACTH dependientes se encuentra la enfermedad de Cushing (tabla 1).

Tumor hipofisario productor de hormona corticotropa

• 60-80% de los casos de SC ACTH dependiente. En la mayoria de los casos son microadenomas (un 50% menores de 5 mm), localizados en la porcion central de la hipofisis.

• Los casos ectopicos (15%) se deben a la produccion autonoma de ACTH o CRH a partir de celulas tumorales no hipofisarias (50-60% en el pulmon).

• Los tumores carcinoides de cualquier localizacion son los mas frecuentes, seguido de los carcinomas de celulas pequenas, tumores de los islotes pancreaticos, feocromocitoma, paranganglioma y carcinoma medular de tiroides.

Manifestaciones clinicas

• La aparicion de equimosis y debilidad muscular son los signos mas especificos, y por tanto mas discriminatorios en el diagnostico.

• En los casos de SC ectopico las manifestaciones clinicas dependeran de la agresividad del tumor productor de ACTH. – poco agresivos presentaran manifestaciones similares

a la enfermedad de Cushing

– agresivos se presentaran con hiperpigmentacion, alteraciones metabolicas rapidas y progresivas

• En los casos en que exista un hirsutismo y virilizacion intensos, el carcinoma adrenal es la primera posibilidad diagnostica a descartar.

Diagnostico • Cortisol libre urinario en 24 horas Ante un valor superior a 3 veces el limite superior de la normalidad, la probabilidad diagnostica es del 100%. Deben realizarse al menos dos determinaciones seriadas. • Cortisol en saliva Se determina entre las 23:00 y 24:00 horas. Se precisan tambien 2 determinaciones para el diagnostico. • Test de supresion nocturna con 1 mg de

dexametasona (test de Nugent) Se administra a las 23:00 horas y se realiza una determinacion de cortisol a la manana siguiente, en ayunas. Positivo ante la falta de supresion del cortisol por debajo de 1,8 μg/dl.

• Cortisol plasmatico basal Tiene poca utilidad para la deteccion debido al patron de secrecion. El siguiente paso es diferenciar si el SC es ACTH dependiente o independiente, ya que orientara el resto de las exploraciones que se deben realizar. • Hormona corticotropa plasmatica Si la ACTH es inferior a 5 pg/ml se considera ACTH independiente, y debemos estudiar la suprarrenal. Cifras superiores a los limites indicados indicaran que estamos ante un SC ACTH dependiente (si el valor es superior a 15 pg/ml es diagnostico definitivo).

• Test largo de supresion fuerte (SC ACTH dependiente)

Test de Liddle: consiste en la administracion de 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante dos dias consecutivos (en total 8 mg/dia) o administracion de una dosis unica nocturna de 8 mg, y posteriormente determinar el cortisol plasmatico en ayunas.

En caso de tumores hipofisarios: supresion mayor al 50% del valor basal.

• Test de la hormona liberadora de corticotropina

Produce aumento de ACTH y cortisol en los casos de origen hipofisario. Tras la demostracion de un hipercortisolismo, ACTH dependiente y sugestivo de origen hipofisario, el siguiente paso es el diagnostico de imagen, siendo la RM hipofisaria la tecnica de eleccion.

• El cateterismo de senos petrosos inferiores es una tecnica invasiva que consiste en tomar muestras en ambos senos petrosos inferiores.

• Se realizarse en los casos en los que no hay imagen tumoral clara. Puede utilizarse tras el estimulo con CRH, que aumentaria su sensibilidad al 100%.

Tratamiento quirúrgico: de elección

CIRURGÍA

Via transesfenoidal: en casos bien localizados

Extirpación hemihipófisis: no se visualiza el tumor Hipofisectomía casi total: no se visualiza el tumor ni se delimita

Tratamiento médico: fármacos inhibidores de la esteroideogénesis suprarrenal

ketoconazol (200mg/8horas) Más utilizado

metopirona (200mg/8horas) No eficaz a largo plazo

emitotano (200-500mg/8horas) Cáncer adrenal

etomidato Tratamiento agudo (hospital)

mifrepistona Hipercortisolismo endógeno

pasireótide Normaliza cortisol

Tumores productores de prolactina:

prolactinomas • Tumores de hipofisis mas frecuentes (40%) y su

prevalencia estimada en la poblacion general es de 100 casos por millon de habitantes.

• Se diagnostican con mas frecuencia en mujeres (ratio 10:1), ya que la clinica es mas evidente. 90% de los microprolactinomas: mujeres.

60% de los de los macroprolactinomas: varones.

• Los carcinomas hipofisarios, basado su diagnostico en la presencia de metastasis a distancia, son muy infrecuentes.

Clinica

• Mujeres: trastornos de la fertilidad y la galactorrea. amenorrea e infertilidad por anovulacion,

• El hipogonadismo hipogonadotropo es frecuente por inhibicion de la GnRH por la prolactina. Se asocia tambien con una disminucion de la densidad mineral osea.

• Varon: disminucion de la libido, disfuncion erectil e infertilidad. La galactorrea y la ginecomastia son poco frecuentes.

Los prolactinomas pueden cursar tambien con sintomas compresivos locales, como cefaleas, perdida de vision, etc., aunque son poco frecuentes.

Diagnostico

• Se considera hiperprolactinemia una cifra de prolactina por encima de 25 μg/l en las mujeres y superior a 20 μg/l en los varones.

• Cifras superiores a 250 μg/l son muy sugestivas de adenoma hipofisario productor de prolactina. Es una hormona que se eleva con el estres, por lo que es recomendable realizar la extraccion evitando el estres de la venopuncion.

• La RM es la técnica de elección que permite identificar el tumor.

Tratamiento

• En los prolactinomas el tratamiento esta indicado en todos los macroprolactinomas y en los microprolactinomas si existen sintomas derivados o deseo de embarazo.

• Los casos de microadenomas con sintomas de hipogonadismo que no deseen embarazo pueden ser tratados con estrogenos/progestagenos y/o testosterona.

Tratamiento médico: de primera elección los agonistas dopaminérgicos

Cabergolina (0,25-1,5 mg/toma)/ 2 veces por semana

De elección

Bromocriptina (1,25 mg y 10 mg en 2-3 tomas diarias)

Más usado y más antiguo

Quinagolina, lisuride, pergolide Similares a los anteriores por el eficacia

Tratamiento quirúrgico: tasa de recidiva elevada

Vía transesfenoidal Reduce prolactica y síntomas compresivos. Indicado ante la mala tolerancía al tto médico o deseo de embarazo, crecimiento tumoral durante la gestación o apoplejía hipofisiaria

Tumores infrecuentes Tumores hipofisarios secretores de gonadotropinas

Tumores productores de hormona tirotropa

Macroadenoma. Producen FSH y LH o FSH de forma aislada, y se comportan como tumores no funcionantes. El diagnostico viene dado por la demostracion de niveles elevados de gonadotropinas, asociado a un aumento de estrogenos y/o testosterona. Cuando dan clínica, en los varones cursan con disminución de la libido y concentración baja de testosterona (LH inactiva). Tratamiento de eleccion es el quirurgico, por via transesfenoidal.

Macroadenoma. Clínicamente presentan síntomas derivados del efecto masa del tumor y los derivados de la hipersecreción hormonal (hipertiroidismo y bocio). El diagnóstico viene dado por la demotración de cifras elevadas de T4 con TSH elevada. El tratamiento de elección es quirúrgico. El tratamiento médico con análogos de la somatostatina (octreótide) controla la secreción de TSH, y al mismo tiempo el hipertiroidismo de una manera eficaz. Sólo en los casos más graves es indicada una tiroidectomía.