Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico Fernando Rivera Herrero Servicio de...
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Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Fernando Rivera HerreroServicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Marqués de ValdecillaSantander
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
VEGFR-1P
P
PP VEGFR-2
P
P
P
P
VEGFR-3
PP P
P
Angiogenic Factors in Solid Tumors
LymphangiogenicFactors
VEGF-BVEGF-APIGF VEGF-DVEGF-C
1. Adapted from Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347.
Aflibercept Bevacizumab
Ramucirumab
VEGF-A, VEGF-B, and PlGF are Involved in Multiple Pathways of Angiogenic Response
ENDOTHELIAL CELLSurvival, Migration, Proliferation
VEGF-A
VEG
FR-1
STROMAL CELLPERICYTE, SMC
MigrationProliferation
sVEGFR-1
MACROPHAGERecruitment and activation
Release of angiogenic factors
BM PROGENITORS LEUKEMIC CELLProliferation, Migration, Survival
VEGF-A
DENDRITIC CELLSuppression ofantigen recognition
VEGF-A
TUMOR CELLProliferationand migrationChemoprotection
PlGF
VEGF-B
VE
GFR
-2
1. Adapted from Fischer. Nat Cancer Rev. 2008;8:942–956.
Efficacy endpoints: • Tumor growth inhibition
∆T/∆C value of < = 0% complete tumor stasis ∆T & ∆C: Changes in tumor volume for treated (T) and control (C) groups
• Statistical comparison of tumor volumes using student’s t-tests. P < 0.05 statistically significant.
Treatment Phase in 48 PDX models
Ziv-aflibercept25 mg/kg sc
n=8
Bevacizumab25 mg/kg IV
n=8
Placebon=8
Treated twice per week for 3-4 weeksSubcutaneous tumor measurements were recorded twice per week
Anti-tumor response to aflibercept and Bevacizumab in Patient-Derived Xenografts (PDX) tumors grown in mice
Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
Distribution of tumor growth inhibition (dT/dC) induced by aflibercept and bevacizumab across PDX models
The relative changes of tumor volume in response to treatment were determined at end point in 48 patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer
Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
Switch to Aflibercept in bevacizumab progressing models
Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
Aflibercept fase III en segunda línea CCR metastásico (VELOUR*)
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
MUERTE
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN:Prior Bevacizumab (Y/N)
ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico
después del fracaso de un régimen basado en
oxaliplatinoR 1:1
614 pts
612 pts
Aflibercept 4 mg/kg IV+ FOLFIRI q 2 semanas
Placebo + FOLFIRIq 2 semanas
Población de estudio:1226 randomizados, 1216 tratadosAnálisis final de 863 OS eventos
Objetivo primario: SGObjetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC
VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité
independiente
*VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen.
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506
VELOUR: Patient Characteristics
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506
VELOUR: Patient characteristics
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506
12
VELOUR: Overall Survival
- Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 - Ruff P et al. EJC, 2014
VELOUR: PFS
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 ;
Δ= 2.23 months
VELOUR: Subgroup analysis (OS and PFS)
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 ;
OS
PFS
SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO
All patients 1226 0.817 [0.713–0.937]
Age <65 783 0.796 [0.67–0.945]
Age ≥65 443 0.853 [0.682–1.066]
Male 718 0.83 [0.696–0.989]
Female 508 0.776 [0.625–0.963]
Western Europe 425 0.891 [0.712–1.114]
Eastern Europe 297 0.697 [0.519–0.934]
North America 138 0.691 [0.442–1.079]
South America 118 0.838 [0.53–1.324]
Other countries 248 0.891 [0.67–1.186]0 1 2
VELOUR: Overall Survival Across Demographic Characteristics—ITT Population
15
Cutoff date: February 7, 2011.Other countries: Australia, New Zealand, South Africa, and Korea.*The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses.
AgeP=0.683
RegionP=0.653
GenderP=0.594
P-values of Interaction
Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO
All patients 1226 0.817 [0.713–0.937]
No prior hypertension 692 0.883 [0.74–1.054]
Prior hypertension 534 0.714 [0.577–0.884]
Number of organswith metastasis ≤1 535 0.767 [0.618–0.953]
Number of organswith metastasis >1 691 0.825 [0.692–0.982]
No liver metastasis, or liver & other metastasis 927 0.868 [0.742–1.015]
Liver metastasis only 299 0.649 [0.492–0.855]
Colon/rectosigmoid/other 855 0.818 [0.695–0.963]
Rectum 371 0.806 [0.629–1.031]
0 1 2
VELOUR: Overall Survival Across Baseline CharacteristicsITT Population
16
Cutoff date: May 6, 2010.*The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses.
Sites ofMetastasis
P=0.699
TumorLocationP=0.890
Liver only Metastasis
P=0.090
PriorHypertension
P=0.131
P-values of Interaction
Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
EVALUABLE POPULATION* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)
BEST OVERALL RESPONSE
Complete response 0.4 0
Partial response 10.8 19.8
Stable disease 64.9 65.9
Progressive disease 21.5 10.4
Not evaluable 2.5 4.0
OVERALL RESPONSE RATE
CR or PR 11.1 19.8
95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2
P-value** 0.0001
VELOUR: Response RateIndependent Review Committee
17
*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review.**Stratified, Cochran Mantel test.
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506
Seguridad del estudio VELOUR: AEs más frecuentes con ≥5% de diferencia en incidencia entre ambos brazos del estudio *
18
*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.
POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611)
TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6
Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8Estomatitis y ulceracin (´TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 ;
7.829.52.9
10.65
19.336.75.7
16.813.8
Seguridad VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-VEGF
19
POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611)
Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2
Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2
Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7
Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0
Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0Anomalías de laboratorio
Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 ;
20
VELOUR: La toxicidad con Aflibercept se da sobre todo en los 4 primeros ciclos
- Ruff P et al. EJC, 2014
VELOUR Safety: Anti-VEGF Associated Events: Prior Treatment with Bevacizumab
21
SAFETY POPULATION (%) NO PRIOR BEVACIZUMAB (N=424) PRIOR BEVACIZUMAB (N=187)
Grouped Term, PT All Grades Grade 3–4 All Grades Grade 3–4Proteinuria* 62.5 7.5 61.5 8.6
Hypertension 42.2 20.5 39.6 16.6
Hemorrhage 37.3 2.8 39.0 3.2
Epistaxis 26.4 0.2 30.5 0
GI origin 9.9 1.7 10.2 2.7
Dysphonia (PT) 27.8 0.5 19.8 0.5
Headache (PT) 23.1 1.9 20.3 1.1
Venous thromboembolic event 9.0 7.8 10.2 8.0
Pulmonary embolism 5.7 5.7 2.7 2.7
Arterial thromboembolic event 2.4 1.7 3.2 2.1
Fistula (GI origin) 1.9 0.5 0.5 0
Compromised wound healing 0.2 0.2 1.1 0.5
GI perforation 0.7 0.7 0 0
Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
*Systematic pre-dosing urine spot urinalysis.
22
VELOUR: Toxicidad según edad
Ruff P et al, ESMO 2014
16,7 %
7,8 %2,4 %
24,4 %
16,1%10,4 %
ZALTRAP® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas-irinotecan (FOLFIRI)
está indicado en el tratamiento de adultos con cáncer colorectal metastásico (CCRm) que hayan progresado durante o tras un régimen previo de
tratamiento que contenga oxaliplatino
Aflibercept:
- Aprobado por FDA (Ago-2012) y EMA (Nov 2012)
- Aprobado por AEMPS Sept-2013:
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
Análisis de biomarcadores en VELOUR
- Previo al tratamiento: Plasma, tejido tumoral y peritumoral
- Seriado durante el tratamiento: Plasma
BIOMARCADORES
Sims TN et al. ASCO-GI 2015
- ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE PROTEÍNAS CIRCULANTES EN PLASMA BASAL
- 553 PACIENTES (45% DE LOS PTS DEL VELOUR)
- 98 PROTÉINAS- ANGIOGÉNESIS, INFLAMACION, INMUNIDAD
- ENSAYOS MULTIPLEX Y ELISA (MYRIAD RBM TEST METHODOLOGY)
- MEDIANA PUNTO DE CORTE (BAJA EXPRESIÓN/ALTA EXPRESIÓN)
VELOUR: Biomarcadores en plasma basal
VELOUR: Biomarcadores en plasma basal predictivos de Sv
VEGF-AIL-8 MIF
Macrophage Migration Inhibitory Factor
VEGFR-2 VEGFR-3 SPDSurfactant Protein D
Hight
Hight
HightHight
Hight Low
VELOUR: Biomarcadores en plasma basal
- Ampliar número de muestras en VELOUR
- Validación en otros E. Randomizados con aflibercept ¿otros
antiangiogénicos?
- ¿Corte en mediana? ¿Otros métodos para establecer el
corte como el “Best-fit cutoff method “o el “ROC curve
method”?
- ¿Elaboración de un “score” que integre los 6 biomarcadores?
- En espera de Biomarcadores en plasma durante el Tto y en
tejido basal del VELOUR
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
Estudio Uso Expandido: AFLIBC06097 (ASQoP/AFEQT)
Ensayo clínico abierto, multicéntrico, de un único brazo, para evaluar la seguridad y calidad de vida relacionada con la salud de aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) previamente tratados con un régimen conteniendo oxaliplatino
~1100 CRCm pts de ~180 sitios. Cerrado en España en Sept-2013
Tto: aflibercept (4 mg/kg) + FOLFIRI / 2 sem, hasta progresión, toxicidad inaceptable, muerte o decisión del pte/investigador
Sólo ECOG 0-1
La dosis de FOLFIRI (inicial y ajustes) a criterio del investigador.
Objetivo principal: seguridad; Objetivo 2º: Calidad de vida
30
Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOUR
Frassineti L et al. ASCO-2014
Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOURPrior Bevacizumab treatment
Sobrero a, et al. ASCO-GI 2015
Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014)
Age
Bordonaro R et al. ASCO-GI 2015
24,4 %VELOUR en ≥65 a
12,7 %VELOUR en ≥65 a
ASQoP/AFEQT: ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA (4 ºANÁLISIS INTERMEDIO , enero 2014)
Taieb J, et al. ASCO-2014
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
Antecedentes Personales• Varón de 60 años• Fumador 50 paquetes.año; bebedor ocasional• HTA en tratamiento farmacológico
Diagnóstico inicial (Agosto 2012)• En Feb-12 comienza estreñimiento, lumbalgia• En Agosto-12:
– Colonoscopia : neoformación en ciego→ biopsia: adenocarcinoma; K-Ras Ex 2: Mutado
– TAC : Neo en ciego con Mts hepáticas y retroperitoneales– CEA: 50,9 ng/ml– ECOG 1
1ª línea (Ago 2012 Mayo 2013)
• XELOX-Beva, hasta Feb 2013 (8 ciclos): neurotox G2
→ TAC: RP, CEA 11,3 ng/ml (inicio 50,9)→ asintomático, ECOG 0
• Mantenimiento con Xeloda-Beva hasta Mayo 2013→ TAC: Prog, CEA 45,7 → dolor lumbar, ECOG 1
SLP 1ª línea: 9 m
6 m
3 m
Agosto 12 (Pre 1ª línea) TACs 1ª línea
Feb 2013 (RP tras XELOX-B x 8)
Mayo 2013 (Prog a 1ª línea)
2ª línea (Junio-2013 Julio 2014)• FOLFIRI (100%)-Aflibercept, (ASQoP) (x 24 ciclos):
• Tras 3º ciclo ajuste 20% FOLFIRI por Neutropenia G3
Otras tox: diarrea G2, astenia G1, alopecia G2
→ TACs (Sep 2013, Dic 2013, Mar 2013): EE→ CEA (pre 2ªlin: 45,7): 46,9 27,3 32 → asintomático, ECOG 0
• Julio 2014: Progresión→ TAC (Julio 2014): Prog hep y retroperitoneal → CEA: 203 → ECOG 2
SLP 2ª línea: 13 m
Manejo sólo sintomático EXITUS Sept 2014
Mayo 2013 (Pre 2ª línea) TACs 2ª línea
Dic 2013 (EE tras FOLFIRI-Aflib x 13)
Julio 2014 (Prog a 2ª línea)
Growth Modulation Index (GMI)SLP 2ª línea / SLP 1ª línea
(GMI ≥ 1.33 sugiere un beneficio significativo del tto de 2ª línea)
GMI en nuestro caso 13m / 9 m = 1,44
Sv Desde 1ª línea: 25 mDesde 2ª línea: 15 m
SLP 1ª línea: 9 m
SLP 2ª línea: 13 m
Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico
Mecanismo de acción y E. Preclínicos
Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores
Estudio de uso expandido,: ASQoP
Caso clínico
Conclusiones
Aflibercept: - Inhibe VEGFA y también PlGF y
VEGFB. - Potente actividad en modelos
preclínicosF. III VELOUR:Afli-FOLFIRIbeneficio en 2ªL tras Oxali (+/-Beva)- Aumento sostenido en Sv (obj 1º) y también en SLP y Rta- Beneficio en Sv/SLP independiente de Beva previo, ECOG y
edad- Toxicidad moderada, asumible en >65 a- Indicación de Afli-FOLFIRI tras Oxali en CCRm
ASQoP: Tox en población general moderada y mantenimiento en calidad de vida
Análisis de biomarcadores en plasma basal del VELOUR: 6 posibles BM (IL-8, MIF, VEGF.A, VEGFR-2, VEGFR-3, SPC) predictivos de más Sv con Aflibercept, pendientes de estandarización y validación
El GMI podría ser un parámetro útil para valorar el beneficio con segundas líneas en CCRm GMI
Gracias