SEMINARIO DE AMILOIDOSIS ANATOMÍA PATOLÓGICA GENERAL CURSO 3º- 2010.
Amiloidosis Sistémica AA
Transcript of Amiloidosis Sistémica AA
Amiloidosis Sistémica AA
Alejandro Olivé Reumatólogo
Doctor en Medicina HUGTIP
Barcelona 2014- Reuma-Topics
Conflicto intereses
• Ensayos: Merck, Schering-Plough, Roche, Pfizer, Amgen,Neurogen, Abbot
• Ponente: Roche, MSD,Pfizer, Schering-Plough, Aventis,Lilly GSK,Wyeth,Abbot,Abbie,BMS
• Asesoría: Almirall,BMS,Lilly • Acepto : Lápices, libros, y
revistas científicas • Viajo a congresos gracias a la
industria.
Objetivos
• Conocer – La importancia actual
de la amiloidosis sistémica AA en las artropatías inflamatorias
– Métodos diagnósticos – Pronóstico – Tratamiento
Guión
• Concepto • Epidemiología • Clasificación • Diagnóstico • Tratamiento • Conclusiones
Amiloidosis
• Rudolf Virchow 1853 – Observó la infiltración lardácea de diversos órganos y acuñó el
término de amiloidosis por sus propiedades tintoriales semejantes al almidón
– RAE: amiloideo: semejante al almidón
• Glenner G 1980: β Fibrilosis – “ An untreatable, usually lethal disease complex of unknown
nature, cause and pathogenesis”
Concepto de Amiloidosis
• Término genérico que define el depósito en el tejido extracelular de fibrillas de PM (75-25 kD) de una variedad de proteínas, muchas de ellas constituyentes del plasma
• Estas proteínas se derivan de precursores solubles, que sufren cambios conformocionales que les llevan a adoptar un configuración anti-paralela β plegada
• Conformacional= configuración= estructural • Se conocen mas de 30 proteínas precursoras humanas
Amiloidosis
• La conversión de proteínas solubles en agregados fibrilares altera la estructura del órgano y produce su mal funcionamiento
• Enfermedad antaño catalogado como de depósito (tesaurismosis) hoy día, se denomina “conformacional”
• “Una molecula suele ser flexible y dinámica. Puede cambiar su forma debido a cambios en el medio u otros factores. Cada forma posible se llama “conformacional”
Tena X,Olive A. Amiloidosis : tesaurismosis proteica. Med Clin 1994;103:348-56
Amiloidosis AA:concepto y sinonimia
• Es la 2ª a enfermedades inflamatorias o infecciosas. La proteína precursora es SSA
• Sinonimia – Amiloidosis tipo II – Amiloidosis AA – Amiloidosis reactiva – Amiloidosis 2ª – Amiloidosis sistémica
AA
Epidemiología • Países occidentales: 0´5/0´86% • EEUU < Europa
– Genética – Dieta y medio ambiente – Poder amiloidegénico
• Los 2 tipos de amiloidosis mas frecuentes son : – Amiloidosis AL – Amiloidosis AA
• En países desarrollados :AL>AA • En países en desarrollo: AA>AL • Centros referencia: Systemic amyloid AL>>AA 10/1 • EMECAR: 0´6% (0´1-1´2) • Tendencia a la disminución de casos amiloidosis AA?
Where has secondary amyloid gone?
• Declive verdadero – Erradicación de infecciones crónicas – Estrategias en el tratamiento de la AR
• Tratamiento temprano • Control tirante • Fármacos
– MTX – Biológicos
– Artroplastias – Disminución de la comorbilidad de la AR
• Teoría de los impulsos inflamatorios
Where has secondary amyloid gone?
• Declive aparente
– Los nuevos tratamiento enlentecen la aparición de la amiloidosis clínica. Probablemente el periodo subclínico es mucho mas largo
• No hay declive – Falta sospecha clínica
Clasificación amiloidosis (II) • Causal
– Primaria (Tipo I) – Asociada a mieloma – Secundaria (Tipo II) – Localizada – Familiar – Senil
• Genética – Hereditarias – Adquiridas
• Localización – Sistémicas – Localizadas
• Clase de proteínas – AL – AA
Sipe JD et al.Amyloid fibril protein nomenclature Amyloid 2012:19:167
Estímulo inflamatorio
TNFα, IL-1
IL-6
Reactantes de fase aguda, SAA
SAA unido a HDL
Unión a Membrana celular
Rotura enzimática SAA
AA
Ensamblaje extracelular, configuración β plegada
RAGE* Daño tisular
*Receptors for advanced glycation end products
Hígado, bazo, vasos, riñón
SAP GAGs (HS) ApoE
Amyloid enhancing factor
Amiloidosis AA: patogenia
Procesamiento anómalo SAA y AA
Teoría del embudo
Martínez-Vázquez JM et al. Med Clin 1985;85:350-55
Enfermedad asociada N de casos Tuberculosis 22 Bronquiectasias 14 Artritis Reumatoide 13 FFM 9 Otras infecciones crónicas 4 Osteomielitis 4 Tumores 3 Lepra 3 EII 2 Behçet 2 Artritis psoriásica 1 Fibrosis retroperitoneal 1 Total 79
Retrospectivo 14 años:1970-83
66 pacientes 37♂
Edad media:49 a
New Engl J Med 2007;356:2361
Manifestaciones clínicas
• AA subclínica • AA clínica
– Anemia – Proteinuria – Síndrome nefrótico – Dolor abdominal – Hipertensión
Es posible que las manifestaciones clínicas de la amiloidosis AA estén cambiando Gómez Casanova E. A&R 2001 ;44:66-72.
“Raccon (USA) or Panda (UK) eyes
Amiloidosis y afectación renal • Amiloidosis AA:70-90%
de pacientes tienen afectación renal
• Proteinuria/Sde nefrótico ± afectación del FG
• El depósito de amiloide es mas Fr en mesangio
• El deterioro rápido de la función renal puede ser atribuído a : – Trombosis vena renales – Glomerulonefritis con
proliferación extracapilar – Depósitos vasculares y
fibrosis intersticial Virchows Archiv A Pathol Anat Histopathol 1988;412:197;
Med Clin 1990;95:130
Diagnóstico de Amiloide • Amiloide: material amorfo extracelular rosado con la
coloracion de Hematoxilina & eosina – Localización: No puede diferenciar tipo de amiloide (AA vs AL) – Histoquímica
• Rojo Congo (coloración meta cromática). En el m. óptico luz polarizada→ birrefrigencia verde manzana (específico)
• Tinción Tioflavina • Tinción permanganato
– AA se disuelve (permanganato sensible) – AL permanece (permanganato resistente)
– Inmunohistoquímica: sueros con anti-AL, anti-AA… – Microscopio electrónico: fibrillas de 80-100Å en disposición
paralela β plegada + sustancia P (rosquillas) – Secuenciación aminoácidos – La sospecha debe confimarse siempre con biopsia
Rosello MR .Med Clin 1985;84.323-36
Biopsias • 1) Incomodidad
– Endoscopias – Preparación
• Ayuno • Enemas
• 2) Riesgo hemorragia – Fragibilidad capilar – Interacción factor X
• 3) Coste económico
Rosello Procedimientos para el diagnóstico de amiloidosis.Med Clin 1985;84.323-36
Sensibilidad de la biopsia de órganos para el diag. amiloidosis
Órgano Sensibilidad % Piel Encía Lengua Glándulas salivales Estomago I delgado Recto Hígado Bazo Riñón Próstata Músculo Grasa subcutánea Endomiocardio Pulmón
40-50 50-60 50-60 50-60 90 90 70-90 75-90 100 90-95 70-80 60-80 66-95 100 70-100
Aspiración grasa abdominal • A new method for the
diagnosis of systemic amyloidosis
• Use of abdominal fat tissue in the diagnosis of Systemic Amyloid
• The overall positive yield was 88% (28/32)
• Abdominal fat tissue aspiration is proposed a a simple, rapid and effective technique for the diagnosis of amyloidosis
Arch Intern Med 1973;132;522 Arch Inter Med 1983;143:1549
Grasa abdominal vs mucosa rectal Grasa abdominal Submucosa rectal
Reumatólogo Interconsulta
Inmediato Lento
Coste menor Coste mayor
En la cabecera paciente Sala endoscopias
No necesita preparación Precisa preparación
Cómodo para paciente Incómodo
Escasas complicaciones Mas complicaciones
¿Amiloidosis?
Biopsia grasa abdominal
Biopsia grasa abdominal
Negativo
Biopsia rectal
Biopsia renal o hepática
Negativo
Negativo
Imagen • Gammagrafía con I123 que
marca el componente sérico P (SAP)
• Identifica la distribución de la sustancia amiloide y estima la carga amiloidea
• Sensibilidad del 90 % • Inconvenientes:
– Se obtiene de donantes – Coste alto – No detecta amiloidosis
localizadas ni afectación cardiaca
– Centros especializados
Hawkins PN et al Lancet 1988;i:1413-18
Evolución: “la carga amilodea”
• La concentración sérica de la proteína SSA refleja la actividad de la enfermedad crónica inflamatoria
• SSA:10mg/L→1000 mg/L • Enzimoinmunoensayo • El pronóstico es bueno
en el caso que la proteína SSA<10 mg/L
Lancet 2001;358:24
Evolución amiloidosis AA
Amiloidosis clínica
Insuficiencia renal
Diálisis
Óbito
Amiloidosis subclinica
La diálisis es efectiva pero el pronóstico
no es bueno
La supervivencia del injerto es similar, no así la del paciente
Tratamiento
• Suprimir la respuesta inflamatoria eliminando la proteína precursora (SAA)
• Fármacos que faciliten la degradación o separación de las fibras amiloideas
Tratamiento Amiloidosis AA
Colquicina Biológicos Inmunosupresores
Colquicina
• Fármaco de elección en el tratamiento de la amiloidosis AA asociada a FFM – Prevención: dosis 0´6 mg a 1´2 mg/24h – Tratamiento de proteinuria o síndrome nefrótico:
dosis1´5-2 mg/24 horas – Si no se controla o empeora pueden utilizarse
anakinra o antagonistas del TNFα • Muchos clínicos también la utilizan en el
tratamiento de la amiloidosis sistémica AA asociada a otras enfermedades inflamatorias
Inmunosupresores
Metotrexato Ciclofosfamida Clorambucilo
Inmunosupresores (I)
• MTX – Amiloidosis 2ª a AR:estudio clínico de una serie de 29 casos
• Retro:1986-96:19 tratados con MTX (5-7´5 mg/7d),stop en 11, continúan 7. 11 (38%) fallecidos
– Secondary systemic amyloidosis :response and survival in 64 patients • Retro: centro referencia.
– Colquicina y glucocorticoides no son útiles – 4 pacientes con artropatía tratados con inmunosupresores (CFM y MTX) – VIP iniciar tratamiento con función renal normal
• Ciclofosfamida – Renal type AA amyloidosis associated with RA: a cohort study showing
improved survival on treatment with pulse CFM – Efficacy of CFM combined wth prednisone in patients with AA amyloid
secondary to RA
Ann Med Intern 1999;16;615; Medicine (Balt) 1991;70:246;Brit J Rheumatol 2001;40:821; Clin Rheumathol 2003;22:371
Inmunosupresores (II)
• Clorambucilo – Ansell B Amyloid in JCA – Alkylating cytostatic treatment in renal amyloidosis secondary to
rheumatic diseases – Results, principles and pitfalls in the management of renal AA
amyloidosis: a 10-21 year follow-up of 16 patients with rheumatic diseases treated with alkylating cytostatics
– Chlorambucil in severe JCA : longterm follow up with special reference to amyloidosis
– Treatment of AA amyloid with chlorambucil
A&Rheumatism 1977;20:158; Ann Rheum Dis 1987;46.757; JRheumatol 1993;20:2051,JRheumatol 1999;18:122-3, Rheumatol 2002;41:833
Lecciones de los inmunosupresores
• Sin estudios aleatorizados y controlados • Sin estudios “head to head” • Se puede utilizar cualquiera de ellos • Comodidad del facultativo con el fármaco • Mejor respuesta si no existe Insuficiencia renal • No exentos de efectos secundarios • Teoría sueca de la Tolerancia CERO con cualquier tipo
de inflamación
Biológicos
Antagonistas TNFα Rituximab Tozilimumab Abatecept
Biológicos • La mayoría de la experiencia en el tratamiento de la
Amiloidosis AA con biológicos resta en : – Etarnecept – Infliximab
• Hay menos información con: – Golimumab – Adalimumab – Certolizumab
• TZM puede ser mas eficaz que los antagonistas del TNF alfa al normalizar los niveles de SAA
• Casos anecdóticos de : – Rituximab – Abatecept
La inhibición del TNF α • TNFα induce la producción de
la proteína SSA en los hepatocitos así como IL-6 /IL-1
• TNFα recombinante aumenta el depósito de amiloide en el hámster sirio
• TNF favorece la expresión de productos finales glicados cuya interacción con la sustancia amiloide es responsable de la citotoxicidad y daño celular
Enlentece depósito
Atenúa interacción entre AA y receptores
Reduce síntesis precursores
TNFα
Amiloidosis,anti-TNFα: AR y EA • Etanercept treatment of renal amyloidosis complicating RA • Response to anti-TNFα treatment for 2ª renal amyloidosis in a
patient with ASp. • Anti-TNFα therapy in renal amyloidosis in refractory RA: a new
therapeutic perspective • Effective anti-TNFα therapy can induce rapid resolution and
sustained decrease of gastroduodenal mucosal amyloid deposits in reactive amylodosis associated with RA
• Long-term efficacy of infliximab treatment for AA-amyloidosis secondary to chronic inflammatory arthritis.
• A case of AA amyloidosis associated with AS effectively treated with infliximab.
• Complete reversal of neprhotic syndrome 2ª to amyloidosis in a patients with IBD and Ankylosing spondydilitis.
Inter Med J 2004 34:570-2; .Reumatismo. 2007;59:240-3; Rev Bras Reumatol. 2010 ;50:205-10; J Rheumatol. 2009 36:2409-15 Ann Rheum Dis 2009;68:759-761
Rheumatol Int. 2008;28:1155-9; Ren Fail. 2011;33:531-3.
Amiloidosis,anti-TNFα: AR y EA • Etanercept can induce resolution of renal deterioration in patients
with amyloid AA amyloidosis 2ª to RA. • A case with RA and systemic reactive AA amyloidosis showing rapid
regression of amyloid deposition on gastroduodenal mucosa after combined therapy of corticosteroid and atanercept
• Effect of etanercept on serum amyloid A protein (SSA levels) in patients with AA amyloidosis complicating inflammatory arthritis
• Efficacy of etanercept in patients with AA amyloidosis 2ª to RA. • Turkish experience in RA patients with clinical apparent amyloid
deposition. • Effectiveness of etanercept vs CFM as treatment for patients with
amyloid AA 2ª to RA • Abatacept may be effective and safe in patients with amyloid AA
amyloidosis 2ª to RA
Clin Rheumatol. 2010 ;29:1395-401; Rheumatol Int. 2011;31:247-50; . Clin Rheumatol. 2008 ;27:923-5. Clin Exp Rheumatol. 2007 25:518-22
; Amyloid 2013;20:245-50 ; Rheumatology (Oxford). 2012; Clin Exp Rheumatol 2014 32:501-8
Amiloidosis,anti-TNFα y EII • Infliximab as a treatment for systemic amyloidosis associated with
Cröhn's disease • Anti-TNF-α therapy for renal amyloid as a complication of Cröhn's
disease. • Effect of infliximab induction therapy on 2º systemic amyloidosis
associated with Cröhn's disease: case report and review of the literature.
• Successful use of maintenance infliximab for nephropathy in a patient with 2º amyloidosis complicating Cröhn's disease
• Infliximab in the treatment of amyloidosis 2ª to Cröhn´s disease • Secondary Amyloidosis in a patient with long duration Cröhn´s
disease treated with infliximab. • Renal amyloidosis associated with extracapillary glomerulonephritis
and vasculitis in a patient with IBD treated with infliximab
Gut 2006 55:744-5;QJM 2014;107:57-9; J Gastroenterol Liver Dis. 2013 ;22:333-6 ; Inter Med 2013;52:1899-902; Nefrologia. 2012 14;32:385-8; BioDrugs. 2010 241:15-7 Clin Nephrol. 2008;70:240-4;
Anti-αTNF y Amiloidosis AA • Anti-TNF α therapy in 15 patients with AA amyloidosis
secondary to inflammatory arthritides – 10 ♂,edad media 49´5 (29-70) – AA diagnosticada 3 años antes, todos con
confirmación histológica • Proteinuria 24 h 4´5 ± 3´4 gr/24 h • Crea: 178´4 ± 74 µmol/l • FG: 46 ± 23 ml/m
– 10 infliximab , 4 etarnecept , 1 ambos – AA progreso en 7, estable en 5, 3 mejoraron
Ottenberg Arthritis Rheum 2003;48:2019-2024
• Prospectivo, multicéntrico, 25 pacientes – Enfermedad de base 16±7 años (3-40,7) resistente
• 16 AR, 5 EA, 4 APs – Amiloidosis: 42±39 meses (1-148)
• Afectación renal 24 (96%) – Proteinuria 23, insuf. renal 19, ambas 18
• Tratamiento: • Infliximab 22, Etanercept 3
• Seguimiento 18±11 meses (1-50)
•Am J Med 2005;118:552-6.
N Baseline
mean + SD (range) End of follow-up
mean + SD (range)
C-reactive protein (mg/dl) 24 4.2±3 (0.6–11.1) 1.6±2 (0–10.2) <0.001
Erythrocyte sedimentation rate (mm) 24 75±28 (22–123) 52±30 (7–112) <0.001
Proteinuria (g/24 hours) 24 2.5±4.2 (0–14.5) 1±1.5 (0.3–4.9) 0.037
Serum creatinine (mg/dl) 25 1.8±1.2 (0.6–5.9) 1.7±0.9 (0.9–4.6) 0.085
Table 3. Biochemical outcomes after anti-tumor necrosis factor therapy
• Tres muertes • Mediana de Supervivencia desde diagnostico amiloidosis
141 meses (95% CI: 109 - 173)
• Mejoría o estabilización función renal en 80% • Disminución ≥50% proteinuria en 50%
• Prospectivo, multicéntrico, 36 pacientes – Enfermedad de base 14´3±10´3 años, resistente
• 21 AR, 8 EA, 4 APs, 1AIJ, 1 Still adulto, 1 SAPL – Amiloidosis: 2,7±3,4 años (0-13).
• 35 controles pareados sin amiloidosis: BIOBADASER • Tratamiento:
• Infliximab 29, Etanercept 7 • 17 (47%) (MTX, LF, CL), 14 (39%) GC
• Seguimiento 2,9± 1,7 años: 103 pac*año
Am J Med 2010 ;123:454-61
PCR
• Mediana supervivencia desde el diagnóstico AA: 12,2 años [9,1-15,2]
• Supervivencia acumulada: – a 5 años 90,6% – a 10 años 78,5%
• El grado de proteinuria al inicio aumentaba el riesgo de muerte en 10% por cada g prot/24 h
• La supervivencia del tratamiento con anti-TNFα fue similar en casos y controles: 4,1 años [3,4] vs 4,8 [4,1-5,4]
Tozilimumab y amiloidosis AA
• Actuación directa sobre IL6 • En común : la mayoría de
pacientes eran resistentes a anti-TNFα (etanercept)
• Tocilizumab puede ser efectivo en amiloidosis sistémica AA secundaria a AR, incluso en pacientes resistentes a anti-TNF-α
Ann Rheum Dis 2009;68:1235–1236;; J Clin Rheumatol. 2013;19:211-3 ; Amyloid. 2012 19:37-40; Ann Rheum Dis. 2013 ;72:464-5.; Modern Rheumatology,2014; 24: : 405-409
; Amyloid. 2011 18:235-9
Tozilimumab versus anti-TNFα
• Retro • N:42 pacientes • Dosis :8mg/4S • Numero anti-TNFα
previos: – 31→1 – 10→2 – 1→ 3
Comparison of the clinical utility of tocilizumab and anti-TNF therapy in AA amyloidosis
complicating rheumatic diseases. Oyuda Yl. Mod Rheumatol. 2014 ; 24:137-43
Nuevos fármacos
Eprodisato • 42% de reducción en el
empeoramiento renal, independiente de la función renal basal y de las concentraciones de SAA
• EMEA Resolución negativa (2008)
• No está comercializado actualmente en ningún país
Futuro • Búsqueda de ligandos que
estabilicen la conformación nativa de las subunidades proteicas
• Desarrollo de fármacos que interfieran con la unión de cofactores
• Desarrollo de fármacos que inhiban la adopción de la configuración β plegada
• Uso de chaperones para revertir la agregación
• Alteraciones del medio responsable de las vías de agregación
• Resorción del amiloide
Conclusiones • La amiloidosis es una enfermedad “conformacional” • La frecuencia de la amiloidosis AA disminuye • El espectro de la amiloidosis AA oscila de una fase
subclínica a otra clínica • La proteinuria es la manifestación princeps • El método diagnostico de elección es la biopsia de grasa
abdominal • Los factores de buen pronóstico son:
– Tener una función renal normal y escasa proteinuria – Carga amiloidea SSA <10 mg/L
• Es fundamental iniciar el tratamiento de forma precoz,si es posible con fármacos biológicos y si hubiese alguna contraindicación con inmunosupresores
–“ A treatable, not usually lethal disease complex of known nature, cause and pathogenesis”
Referencias del autor
• Rodríguez et al. Amiloidosis en las Espondiloartropatias. Med Clin (in press)
• Tejera et al. Amiloidosis en la enfermedad de Still Adulto.Med Clin 2014;143.92 • Fernández-Nebro A et al.Long term TNF α blockade in patients with amyloid A
amyloidosis complicating rheumatic disease. Am J Med 2010 ;123:454-61 • Fernández-Nebro A et al. Treatment of rheumatic inflammatory disease in 25 patients
with 2ª amyloidosis using tumor necrosis factor α antagonist .Am J Med 2005;118:552-6.
• Sallés M et al. Secondary amyloidosis induced by hydatid cyst. Med Clin 2004 16;123:519
• Ortiz-Santamaría et al. Treatment of AA amyloid with chlorambucil. Rheumatology. 2002 ;41:833
• Ortiz Santamaria et al. Anti-TNF treatment in secondary amyloidosis. Rheumathology 2003;42:1425-6
• Ortiz-Santamaría V et aL .Chlorambucil in the treament of secondary amyloidosis Med Clin 2000;114:679
• Gumá et al.Gout and secondary amyloid. Clin Rheumatol 1999;18:54-5. • Casado et al. Giant cell arteritis and 2ªamyloid: a matter of disease duration?J
Rheumatol. 1998 25:822 • Tena X. Pseudotumoral articular amyloidosis.Clin Exp Rheumatol 1994;12:317-20 • Tena X et al. Amiloidosis : tesaurismosis proteica.Med Clin 1994;103:348-56. • Borrás et al. Rapidly progressive kidney failure and amyloidosis AA. Med Clin 1991
;97:557
Referencias • Medicina basada en la evidencia
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1985;84.323-36 – Hazenberg Where has secondary amyloid gone?Ann Rheum Dis
2000;59:577-79 – Dhillon. Amyloidosis in the rheumatic diseases Ann Rheum
Dis1989;48:696 -701 – Glenner . Amyloid deposits and amyloidosis New Engl J
Med1980;302;1333-43 – Gertz Secondary systemic amyloidosis Medicine (Balt) 1991;70:246 – Falk RH The systemic amyloidosis. New Engl J Med 1997;337:898 – Merlini. Molecular mechanism of amyloidosis. New Engl J Med
2003;349:583 – Lachman HL. The natural history and outcome in systemic AA amyloid.
New Engl J Med 2007;356:2361-71 – UpToDate 2014 Gorevic PD