ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

?Isabel Coll y Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Espases.

8 de Mayo 2012

Tipos de medida de la respuesta al tratamiento en los EECC de Oncología

• Respuesta “inmediata” al tratamiento– Remisión completa, Remisión parcial….– Precisan ensayos de corta duración

• Respuesta a “largo plazo”: Miden la duración del efecto del tratamiento– SLE, SLP, TTP, SG– Precisan ensayos de mayor duración

• Otras: Toxicidad, Calidad de vida

Tipos de variables

Las variables en Oncología

– Cualitativas*: hacen referencia a la escala nominal• % de pacientes con respuesta total o parcial• Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años

– Cuantitativas/Continuas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades

• Tiempo mediano de supervivencia• Cambio en el volumen o diámetro tumoral

– Time-to-event: “Análisis de supervivencia”

Nociones Básicas

• Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event)

• Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace

• El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosas

• La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

Nociones Básicas

• Eventos de interés

– Muerte, progresión de la enfermedad, fracaso del tratamiento, …

• Variable: Tiempo hasta el evento

– Tiempo de supervivencia global– Tiempo hasta progresión de la enfermedad– Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

Nociones Básicas

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia

• Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales:

– Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo

– Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios

– Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student)

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia

•La existencia de información truncada o individuos censurados (censored)

– Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento

– Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

Desarrollo del estudio en el tiempo

inicio final

abandono

suceso

suceso

suceso

Posibilidades

• Datos exactos: Situación ideal– Pacientes que presentan el evento antes de terminar el

estudio

• Datos “censurados”: Situación real– Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no

han presentado el evento al final del estudio

• En estos casos, el tiempo hasta el evento es , al menos , desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia

• Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos:– Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv.– Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia– Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento

controlando el efecto de otras variables pronósticas• Se asumen dos supuestos básicos:

– Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los que han sido seguidos hasta el final

– Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad

Ejemplo: Tiempo hasta la progresión

• Sin datos censurados– Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6

pacientes: 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses– ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin

progresión más de 24 meses? 0/6

• Con datos censurados (+)– Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6

pacientes: 14, 13, 12, 23+, 23+ y 24 meses– ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin

progresión más de 24 meses? ¿?/6 No lo podemos calcular

Supervivencia y riesgo• Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de

probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo• Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”)

– Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t

– Se centra en la “no ocurrencia del evento”• Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)

– Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento

– Se centra en la “ocurrencia del evento”

MesesGráfica por Kaplan-Meier

SUPERVIVENCIA GLOBAL

Mediana de supervivencia = 22 meses

IC95% = [20 – 24]

1. ¿Qué significado tiene esta curva?

2. ¿Qué significan las caídas?

3. ¿Qué son las cruces?

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

Estimación de la Función de Supervivencia: El método de Kaplan-Meier

• Aprovecha la información “censurada”

• Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento

• Se basa en el concepto de probabilidad condicional

K-M: Representación gráfica

1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”?3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto

Evento

Censurado

En la ordenada (eje Y) está laprobabilidad del evento y en laabscisa (eje X) está el tiempo

¿Cómo construir la curva de K-M?Tiempo (meses)

Estatus Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de sobrevivir

1 F

2 F

2,5 C

3 F

4 C

¿Cómo construir la curva de K-M?Tiempo (meses)

Estatus Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de sobrevivir

1 F

2 F

3 F

¿Cómo construir la curva de K-M?Tiempo (meses)

Estatus Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de sobrevivir

1 F 1 3 2/3 2/3=0,67

2 F 1 3 1/3 1/3=0,37

3 F 1 3 0/3 0

¿Cómo construir la curva de K-M?Tiempo (meses)

Estatus Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de sobrevivir

1 F

2 F

2,5 C

3 F

4 C

¿Cómo construir la curva de K-M?Tiempo (meses)

Estatus Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de sobrevivir

1 F 1 5 4/5 4/5 = 0,8

2 F 1 4 3/4 0,8 x 3/4 =0,6

2,5 C

3 F 1 2 1/2 0,6 x 1/2 =0,3

4 C

Supervivencia libre de progresión: DIFERENCIAS1

0,8

0,6

0,4

0,2

0,01 432

+

+

+

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0,01 432

++

+ +

Mediana: 3 meses Mediana: 2 meses

¿Cómo afecta la inclusión de los censurados?

+

1- La gráfica de K-M nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial.

2-No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento deltiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonadoel estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento.

3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estima-ciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o “escalón” más alto.

¿Cómo resumir la curva?

• El problema está en cómo resumir en un solo dato la información contenida en una curva de supervivencia

• Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

1-Tiempo mediano o mediana del evento

2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado*Ejemplos:

-% SG o SLP 1, 3 ó 5 años

“Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos”

“Cuando los datos no siguen una distribución gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las características de una población que la media”

ANALISIS PUNTUALES

Tiempo mediano de supervivencia

Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico

Es aquel instante en el que la probabilidad acumulada de tener el evento es de un 50%

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Cum

ulat

ive

Prob

abili

ty

87%

81%

Survival Time (months)

Análisis puntual de una curva de supervivenciaProbabilidad acumulada de Supervivencia global a 5 años

¡No es el % de pacientes que permanece sin fallecer sobre el total inicial!

Tiempo hasta el evento (7 pacientes) 6,10,12,18,20,20,170 meses

Mediana 18 mesesMedia 37 meses

Críticas a los análisis puntuales

• En cualquiera de los dos casos no deja de ser un resumen puntual de todo el contenido de una curva

• Puede darnos una idea equivocada

• Puede ser útil a nivel práctico pero tiene el problema de la posible arbitrariedad del punto elegido

Arbitrariedad del punto elegido Mediana de supervivencia

Años 1 2 3 4 5 6

50

RAR y NNT ¿Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia?

– En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento.

– RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento

• RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier.

RAR =St- Sc

NNT=100/ St- Sc

US Oncology 9735Seguimiento medio 66 meses

ASCO 2003

SABCS 2005

RAR=3%NNT=33 RAR=6%

NNT=17

Algunos autores han propuesto utilizar curvas de NNT calculadas a partir de la curva de supervivenciade K-M, pero son poco utilizadas

¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales!

• Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempo

• Pero esto es básicamente incorrecto

• Este procedimiento desprecia el resto de la información

• Además, la elección de ese punto en el tiempo puede ser controvertida

• La curva hay que interpretarla en su aspecto general

Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

50%

Conclusión errónea:El pronóstico de los dos grupos es idéntico

¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales!

¿Cómo magnificar las diferencias?

• La escala debería ser de 0 a 100• En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio

de escala puede pasar desapercibido

Log-Rank Test

Comparación de dos o más curvas de supervivencia

Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la mismaH1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente

Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo kel número de grupos (nº de curvas que se comparan)

La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal

Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

100

80

60

40

20

0

Perc

enta

ge O

S

0 6 12 18 24 30

ErlotinibPlacebo

Time (months)

H0= Erlotinib no modifica la supervivencia global en relación a placeboH1= Erlotinib modifica la supervivencia global en relación a placebo

A simple vista, las dos curvas difieren pero, ¿es eso suficiente para concluir que la SG es mayor en los pacientes tratados con erlotinib?

Log-Rank Test

• Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia

• Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de seguimiento

• También se le denomina Test de Mantel-Haenszel• Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas

son aproximadamente paralelas (no se cruzan)

Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Log-Rank Test

• Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias

• En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones

• Nos da el valor de la p

• Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica

Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Log-rank p < 0.001100

80

60

40

20

0

Perc

enta

ge

0 6 12 18 24 30

ErlotinibPlacebo

Time (months)

Problemas del log-rank

• No valora o cuantifica esa diferencia• No estudia el posible efecto de otras covariables

(variables pronósticas o predictoras)– Variables de confusión

• Su presencia produce sesgos entre la variable dependiente y la independiente. Solución: Ajustes estadísticos realizados con análisis estratificado o con técnicas de análisis multivariable

– Variables de interacción o modificadoras del efecto• Sus valores cambian la intensidad o el sentido de la relación entre el

factor de estudio (exposición) y la variable dependiente (respuesta)

Comparación ajustada

• Hazard Rate, Hazard Ratio• Modelo de riesgos proporcionales

(Regresión de Cox)

Análisis multivariableRegresión múltiple

y= a + bx1 + cx2…

Regresión logística

Odds Ratio

Regresión de COX (proportional hazards model)

Hazard Ratio

La variable dependiente es cuantitativa

La variable dependiente es dicotómica

La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento”Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos

expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparaciónde interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

Regresión de Cox (proportional hazards model)

• A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse

• No se trata de valorar el efecto a un tiempo determinado (p.e SG a los 5 años), sino de valorar el efecto sobre la función supervivencia (a lo largo del todo el período, sea cual sea el punto temporal elegido)

• Si sólo interesase estudiar el efecto sobre un tiempo determinado, bastaría con un análisis de regresión logística, porque la variable de respuesta sería dicotómica

• El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio)

• HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

Entonces...¿qué ... es el “Hazard Ratio”?

EL HAZARD RATIO ES EL HAZARD RATIO

¡¡y no le des más vueltas!!

Función de riesgo (hazard rate)

• Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad

• Es una tasa más que una probabilidad

• El término hazard corresponde a una tasa instantánea, que conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimal

• Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante

• Se calcula simplemente dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos en riesgo

Conceptos de hazard y hazard ratio

Probabilidad (P)

Δt (Intervalo de tiempo)

Hazard

1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)

2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)

Hazard: Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante (tiempo = 2 años) entreel total de sujetos en riesgo

La Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dosfunciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La “velocidad” con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)

• La estimación final de la HR global que produce el análisis de regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales

• Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global

• La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model)– Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían excesivamente a lo

largo de los diversos tiempos de seguimiento

Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante

Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las fluctuaciones del muestreo.

Hazard A Hazard B

Pero el HR no es siempre constante....

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qué ser siempre correcta, y es obligación del investigador y del estadístico analizar hasta qué punto los datos permiten seguir empleándola. Hay métodos para verificar esta suposición (modelos de Cox con covariables dependientes en el tiempo) y también hay técnicas que permiten trabajar con modelos de riesgo no proporcionales

En esta situación no sería correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se anularían mútuamente. La razón de riesgos ó HR cambia de una parte a la otra del seguimiento

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

Las curvas se cruzan

HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)

Función de riesgo

Pero el HR no es siempre constante....

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

En estas situaciones en que los HR difieren con el tiempo y los riesgos no son proporcionales en el tiempo no procede hacer una estimación única para el HR

La interpretación práctica es que el tratamiento A es más efectivo que el tratamiento B sólo a corto plazo, pero a partir de un determinado momento el riesgo de fallecer es superior en los pacientes asignados al tratamiento A que a B. Una forma alternativa más sencilla de interpretar es segmentar el evento, haciendo distintas estimaciones de HR para los eventos precoces o tardíos

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

Las curvas se cruzan

HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)

Función de riesgoA

B

Aplicación y Ventajas de la Regresión de Cox

Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultadoEso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc.. )

Comprueba que a igualdad de edad, sexo, estadío tumoral, etc..,los pacientes que fueron tratados con el fármaco A sobrevivieron más que los tratados con B en cualquier punto posible dentro del seguimiento del estudio

Permite valorar si una de las variables independientes interacciona con otra y modifica su efecto.

BCIRG 001

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicin 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R

Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14

Every 3 weeks x 6 cycles

Stratification:• Nodes:

1-3 4+

• Center

Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+ tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Cum

ulat

ive

Prob

abili

ty

Survival Time (months)

HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Cum

ulat

ive

Prob

abili

ty

Survival Time (months)

HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008HR: 0.68 (0.52-0.89) p = 0.005 (*)(*) ajustado según siguientes variables: nº N+, edad, tamaño tumoral, grado histológico, Receptores hormonales y HER2

La regresión de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables

Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin ajustar y ajustados no deberían diferir mucho

Interpretación del Hazard Ratio

• TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

• HR* = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%)

– A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

– B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

– C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer del 30% con respecto a FAC

– D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

HR* del grupo tratado con TAC con respecto al grupo tratado con FAC

Interpretación del Hazard Ratio

• TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

• HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%)

– A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

– B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

– C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer del 30% con respecto a FAC

– D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

“No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle que si se trata con TAC en lugar de FAC su riesgo (instantáneo) de fallecer queda reducido entre un 9 y un 47%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%)”

Interpretación del Hazard Ratio

• FAC vs TAC

– En este caso tomamos a TAC como referencia (en el denominador)

• HR = 1/0,7 = 1,428

– FAC produce un aumento relativo del riesgo instantáneo de fallecer del 42,8 % (IC 95%.....) con respecto a TAC

– El resultado del HR depende del grupo que hayamos escogido como referencia, es decir, del grupo que se coloque en el denominador

El aumento de mediana de supervivencia no siempre guarda relación con el HR

% su

perv

iven

cia

tiempo

Tto estándarFármaco A

Fármaco B

HR = 0,73 (IC95% 0,56-0,95)p=0,018

↑ mediana = 19,7 meses

Bonner et al. N Eng J Med 2006;354(6):567-78Bonner et al. Lancet Oncol 2010;11(1):21-8

↑ mediana = 19,7 meses

En este caso el HR sería muy inferior a 0,73

Problemas del HR

Hazard Ratio associated with the experimental therapy (by increase in median PFS or OS)

Median PFS or OS with standard therapy

0.9 0.7

3 months 10 days 39 days6 months 20 days 9 weeks1 year 6 weeks 22 weeks1.5 years 9 weeks 33 weeks2 years 12 weeks (~ 2.8

months)44 weeks (~ 10.5 months)

Es una medida relativa, y por tanto, su interpretación práctica es más compleja que el de una medida absoluta

Adaptado de Sobrero A and Bruzzi P. J Clin Oncol 2009;27(35):5868-73

¿Beneficio grande o pequeño?

Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como valor de significación estadística del HR

• Como estamos ante una medida relativa del tipo RR ó OR, debemos comprobar si el IC (95%) del HR incluye o no el valor 1

• Si el IC (95%) del HR incluye el valor 1 diremos que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos

• Si el IC (95%) del HR no incluye el valor 1 diremos que existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos

Interpretación del HR

Ensayos de superioridadEnsayos de no inferioridad

Interpretación del Hazard Ratio

• Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro

• Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta con respecto a otra

• Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la muestra sino también en el análisis estadístico

• La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad

Ensayo de superioridad: AVAIL

No. at risk Placebo +

CG347 228 122 36 12 3 0

Bev 7.5 + CG

345 251 150 52 18 3 0

1.0

Poss

ibili

ty o

f PFS

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

Poss

ibili

ty o

f PFS

Time (months)

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 183 9 15

Bev 7.5mg/kg + CGPlacebo + CG

Placebo+ CG

n = 347

Bev 7.5 + CG

n = 345HR

[95% CI]

- - - 0.75 [0.62, 0.91]

p-value

- - - 0.0026

Reck M. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-34

HR

AVAIL

Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como valor de significación estadística del HR

• Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1)

• Este es el valor que debemos contrastar con nuestro IC

• Ensayo AVAIL: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91)Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas es significativa, p<0,05 (exactamente p=0,0026), demostrándose la hipótesis de superioridad del estudio

Ensayos de no inferioridad

• El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo, denominado Límite de no inferioridad (LNI)= δ

• La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo, requiere consenso clínico

• LNI (δ): Máxima diferencia entre los tratamientos a comparar que vamos a considerar como clínicamente irrelevante

HIPÓTESIS NULA H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)

SUPERIORIDAD C=ENo hay diferencia

E≠CSon diferentes

HIPÓTESIS NULA H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)

NO-INFERIORIDAD

C - E > δLa diferencia es mayor de

lo aceptado

C - E ≤ δLa diferencia está en el margen

de NI

Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51

Chemotherapy-Naive Patients with Advanced NSCLC

Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51

• Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho)

• Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte > 15% con respecto a Cis-Pem HR > 1/0,85 > 1,176

• Margen superior de HR: 1,176 (LNI=δ)

Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-Gemcitabina Diseño de no inferioridad

0,84 0,94 1,05 1,176

Global

Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) no supera el LNI (1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad de Cisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina

Análisis de supervivencia Conclusiones

• Debe basarse en el estudio de las funciones de supervivencia y riesgo

• El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite disponer al investigador de un estimador del efecto de un tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianza

• La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar tanto la significación estadística como la relevancia clínica

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancerStudy TAX-327

Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12

Utilización del análisis de regresión de Cox con finalidades pronósticas y predictivas

TAX 327: overall survival

Mediansurvival Hazard

(months) ratio p-value D q3w: 18.9 0.76 0.009D weekly: 17.3 0.91 0.36M: 16.4 — —

Time (months)0 6 12 18 24 30

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Docetaxel q3wDocetaxel weeklyMitoxantrone

Pro

babi

lity

of s

urvi

ving

Análisis multivariable TAX327 Variables pronósticas independientes

Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res 2007;13(21):6396-403

Aplicaciones• ¿Cúal es el HR de un paciente sin metástasis hepáticas (MH)

tratado con docetaxel cada 3 sem en relación a otro paciente con MH tratado con mitoxantrona?

– HR Docetaxel c/3 sem vs Mitoxantrona 1/1,43 = 0,70– HR no MH vs MH 1/1,66 = 0,6– 0,7 x 0,6 = 0,42

• Permite predecir la probabilidad de supervivencia (o en general de permanencia libre del evento) para un determinado sujeto a partir del patrón de valores que presentan sus variables pronósticas (nomograma pronóstico)

CONFUSION E INTERACCION

Variables o factores que pueden enmascarar el efecto objeto del estudio: Variables predictoras

Pemetrexed + BSC vs Placebo + BSCOverall Survival

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed 13.4 months

Placebo 10.6 m

Surv

ival

Pro

babi

lity

Time (months)

HR=0.79 (95% CI: 0.65–0.95) P =0.012

Ciuleanu T et al. Lancet 2009;374:1432-40

Overall Survival by Histology

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed 15.5 months Pemetrexed 9.9 months

Placebo 10.3 months

Placebo 10.8 months

Non-squamous (n=481)Non-squamous (n=481) Squamous (n=182)Squamous (n=182)

HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002

HR=1.07 (95% CI: 0.77–1.50) P =0.678

Surv

ival

Pro

babi

lity

Time (months) Time (months)

Ciuleanu T et al. Lancet 2009;374:1432-40

Test de interacción

“En los análisis de subgrupos correctamente realizados, la presentación de los resultados no debe basarse en los valores de la p de las comparaciones intragrupo, sino en el test de interacción estadístico entre grupos”

Maintenance pemetrexed vs placeboSquamous Non-squamous

Pemetrexed Placebo Pemetrexed Placebo

n 116 66 325 156

mPFS(months)

2.4 2.5 4.4 1.8

HR (95% CI)

1.03 (0.71-1.49)p=0.896

0.47 (0.37-0.60)p < 0,0001

Interaction between treatment and histology p = 0.036

mOS(months)

9.9 10.8 15.5 10.3

HR (95% CI)

1.07 (0.77-1.50)p=0.678

0.70 (0.56-0.88)p =0.002

Interaction between treatment and histology p = 0.033

¿Cómo se comporta la variable “histología” en este ensayo?

Existe interacción, la variable “histología” actúa como variable modificadora del efecto. (Factor predictivo de respuesta).

SG. El HR global (0,79), sin estratificar, representa un valor promedio de los HR obtenidos en ambos estratos (0,70 no-escamosos y 1,07 escamosos).

Cuando hay interacción, el HR global tiene poco interés práctico ya que no informa de manera precisa sobre la relación objeto del estudio

Detectar la interacción, enriquece la información

¿Equivale HR a RR?• Se interpreta como un riesgo relativo pero….

• Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR)

• Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos.

• Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente decisivo.

– ¡No significa que la mortalidad se reduce un 50% en el global del estudio!

¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

¿Equivale HR a RR?

• Ambos estimadores pueden tener resultados diferentes de manera análoga, pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR

• Habrá mayor divergencia entre RR y HR:– Cuanto más largo sea el seguimiento– Cuanto mayor sea la incidencia de eventos– Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial cuando

el RR sea > 2,5)

La paradoja de los intervalos

1º día 2º día 3º día Muertes totales

Población A

1000 600 v400 m

360 v240 m

216 v144 m

784

Población B

1000 800 v200 m

640 v160 m

512 v128 m

488

HR=0,5 RR=0,62

Supuesto: Tenemos 2 poblaciones distintas (A y B). En la población A fallecen el 40% de pacientes cada día, mientras que en la B, lo hacen el 20%. El HR sería 20% / 40% = 0,5 (que se mantiene a lo largo del estudio)

v vivosm muertos

No es lo mismo reducir la mortalidad un 50% al cabo de 3 días que reducirla un 50% el primer día, un 50% el 2º día y un 50% el 3º día

La paradoja de los intervalos

1º día 2º día 3º día Muertes totales

Población A

1000 960 v40 m

921 v39 m

884 v37 m

116

Población B

1000 980 v20 m

960 v20 m

941 v19 m

59

HR=0,5 RR=0,508

Supuesto: Tenemos 2 poblaciones distintas (A y B). En la población A fallecen el 4% de pacientes cada día, mientras que en la B, lo hacen el 2%. El HR sería 2% / 4% = 0,5 (que se mantiene a lo largo del estudio)

v vivosm muertos

Cuando la mortalidad es muy baja y el tiempo de seguimiento es muy corto, el HR se asemeja al RR

SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA