Ansiolticos Teoras de la ansiedad Aparentemente diversas estructuras del sistema lmbico, principalmente el complejo septohipocmpico (en gran parte de naturaleza colinrgica) constituyen un sistema de alarma que es activado por percepciones evaluadas (acertada o errneamente) como amenazantes sobre la base de condicionamientos cognitivos o por una alteracin primaria en el funcionamiento de dichas estructuras. Presuntamente su activacin originara ansiedad, mientras que los frmacos ansiolticos reduciran la actividad del sistema. Por otro lado la activacin del ncleo central de la amgdala originara alteraciones conductuales, somticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y miedo, dadas sus proyecciones al hipotlamo, sustancia gris central, locus coeruleus, ncleos del rafe, ncleos vagales, etc. La teora cognitiva de Aarn Beck sugiere que la ansiedad es una respuesta a la percepcin errnea de peligro, debida a una permanente distorsin en el procesamiento de la informacin La teora psicoanaltica propone que los sntomas de la ansiedad provienen de conflictos inconscientes y no resueltos entre impulsos para obtener gratificacin libidinosa o agresiva y el reconocimiento del Ego del dao externo que podra resultar de dicha gratificacin La teora gentica propone la existencia de un patrn familiar, de mayor tendencia a presentar el trastorno. Teora biolgica: Las estructuras lmbicas incluido el sistema septo-hipocmpico, son reguladas por aferencias de naturaleza noradrenrgica, serotoninrgica y dopaminrgicas procedentes de los ncleos del tronco enceflico: El sistema noradrenrgico, proveniente del locus coeruleus, proyecta ampliamente a la corteza cerebral y diversas zonas el sistema lmbico. Se presume que funciona como un sistema de alerta general y alarma cuya activacin promovera un incremento del estado de atencin y vigilia. Datos experimentales sugieren que en los estados de ansiedad y particularmente en los trastornos de pnico, existe liberacin excesiva y paroxstica de Norepinefrina a consecuencia de una disfuncin de los receptores 2 adrenrgicos inhibidores. Corroborando esta teora observamos qu 2 como Yohimbina tienen propiedades ansigenas. El sistema serotonrgico proviene de los ncleos del rafe del tronco enceflico, de donde surgen proyecciones a diversas reas neocorticales y estructuras lmbicas como el complejo septohipocmpico. As observamos que la reduccin de la transmisin serotoninrgica por maniobras farmacolgicas tales como interaccin con los receptores 5HT1A por Buspirona o inhibicin de la recaptacin de serotonina por Fluoxetina, origina acciones ansiolticas. La utilidad de la buspirona en el manejo de la ansiedad y la eficacia de los inhibidores de la recaptacin de serotonina en los trastornos obsesivos-compulsivos y en el pnico sugieren una disfuncin del sistema serotonrgico como sustrato neurobiolgico de dichas patologas. GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC y regula los sistemas adrenrgico y serotonrgico, implicados en las bases biolgicas de los trastornos de ansiedad. El sistema GABArgico parece tener un importante papel en la bbgnesis de la ansiedad dada la eficacia ansioltica de las benzodiacepinas, moduladores alostricos del receptor GABAA. Se ha propuesto que los trastornos de ansiedad podran ser consecuencia de anomalas estructurales del receptor GABAA y/o la existencia de sustancias endgenas ansigenas como el pptido inhibidor de la unin del Diazepam y la Colecistoquinina. Clasificacin de los Ansiolticos Frmaco ansioltico es aquel que alivia o suprime el sntoma ansiedad sin producir sedacin o sueo a) Benzodiacepinas.

b) Agonistas parciales de los receptores 5HT1A: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. c) Antidepresivos: Principalmente los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ISRS y Venlafaxina. d) Antiepilpticos: Tiagabina y Pregabalin. e) Otros: Antihistamnicos, neurolpticos, as como bloqueadores alfa dos y beta adrenrgicos. Benzodiacepinas Sitio de accin ansioltica: Las benzodiacepinas actan primariamente a nivel del Sistema lmbico y dentro de este, el Hipocampo y la Amgdala ms especficamente. Estas drogas incrementan el efecto inhibitorio del GABA, originndose el efecto ansioltico por accin directa sobre estas estructuras lmbicas, o indirectamente inhibiendo la actividad serotonrgica de los Ncleos del Rafe que proyectan hacia la Amgdala y el Hipocampo. Efecto ansioltico Alivian la tensin subjetiva, pero ms eficazmente los sntomas objetivos tales como sudoracin, taquicardia, molestias digestivas, etc. Por el contrario los antidepresivos y azaperonas tienen ms efectos beneficiosos sobre los componentes psquicos de la ansiedad que sobre los fsicos. Son tiles en los estados de ansiedad generalizada (Preferiblemente en tratamientos de corta duracin) siendo menos eficaces en los trastornos de pnico e ineficaces en los trastornos fbicos, as como en la ansiedad de tipo no neurtico como la presente en la esquizofrenia y la depresin. Una excepcin es el Alprazolam que tiene utilidad en el tratamiento de los trastornos de pnico y otras formas depresivas de ansiedad. Accin relajante muscular Ocurre como consecuencia del incremento de la accin inhibidora GABArgica en el SNC a varios niveles: Mdula espinal (inhibicin presinptica), formacin reticular activadora descendente del tronco enceflico, ganglios basales y cerebelo. Las dosis a las cuales se observa relajacin muscular, tambin producen sedacin, lo que puede limitar su utilidad como relajantes musculares. Accin anticonvulsiva y antiepilptica Administradas por va endovenosa (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) tienen accin anticonvulsiva general, frente a convulsiones de diversa etiologa (Epilepsia, toxinas bacterianas, sndrome de abstinencia, estimulantes del SNC como Pentilenotetrazol, etc.) Algunas benzodiacepinas como Clonazepam, Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam son eficaces en determinados tipos de epilepsia, concretamente en las ausencias (Clonazepam y Nitrazepam) y para revertir el estado epilptico (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) donde son tan eficaces como los barbitricos, pero por tener un ndice teraputico mayor, su empleo es bastante ms seguro. Induccin del sueo Aumentan el tiempo total de sueo y su eficiencia. Con relacin a las etapas del sueo, provocan una reduccin importante de las etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con incremento significativo de la latencia para la aparicin del primer perodo MOR o REM La administracin prolongada de las benzodiacepinas conduce a tolerancia al efecto hipntico despus de 1-2 meses de iniciado el tratamiento. Otras acciones Depresin respiratoria aguda y apnea, cuando se administran rpidamente por va endovenosa. A dosis hipnticas, en pacientes sanos, los cambios en el patrn respiratorio, son comparables a los que ocurren durante el sueo fisiolgico. Hipotensin y reduccin del gasto cardaco en pacientes con problemas tales como estados hipovolmicos insuficiencia cardaca congestiva. Mecanismo de accin Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor benzodiacepnico) en la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado

de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA al aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en respuesta al GABA. Caractersticas farmacocinticas Absorcin: Todas las benzodiacepinas se absorben bien por va oral, dependiendo la rapidez de absorcin de su grado de liposolubilidad. Por va oral las que se absorben ms rpidamente son Triazolam, Diazepam y Nordiazepam. Puesto que todas las benzodiacepinas son suficientemente liposolubles, atraviesan fcilmente la barrera hemato-enceflica, por lo que el comienzo del efecto y el tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima (Tmax), dependen de su velocidad de absorcin. El Clorazepato, que es una pro-droga, se descarboxila rpidamente en el jugo gstrico, por hidrlisis cida hasta N-desmetil-diazepam (Nordiazepam o Nordazepam) el cual se absorbe por completo y rpidamente siendo el responsable de las acciones farmacolgicas del Clorazepato. Diazepam y Clordiazepxido en parte se transforman tambin en dicho metabolito activo, en el estmago. Algunas benzodiacepinas como Flurazepam sufren un extenso metabolito pre-sistmico o primer paso heptico, por lo que sus acciones farmacolgicas se deben principalmente a sus metabolitos activos Existen preparados comerciales para la administracin parenteral de Clordiazepxido, Midazolam, Diazepam y Lorazepam. A partir de su administracin intramuscular, Diazepam y Clorazepato presentan una absorcin errtica y lenta. Solamente Midazolam y Lorazepam se absorben rpidamente al ser administradas por va intramuscular, porque son mucho ms hidrosolubles. Distribucin: Una vez que llegan al torrente sanguneo, se unen en elevada proporcin a las protenas plasmticas, entre un 70% para Alprazolam y un 99% para Diazepam, siendo las concentraciones en lquido cefalorraqudeo aproximadamente igual a la concentracin de droga libre en plasma. Las benzodiacepinas sufren un proceso de distribucin desde el compartimiento central hacia tejidos bien irrigados como el SNC y luego hacia compartimientos perifricos (msculo o tejido graso) siguiendo un modelo bicompartimental, o de tres compartimientos las de mayor solubilidad en lpidos, como Midazolam o Diazepam, ocurriendo una rpida captacin en el cerebro y rganos con gran perfusin despus de la administracin EV ( oral, si es un compuesto de absorcin rpida) seguida de redistribucin a los tejidos menos perfundidos, especialmente msculo y tejido adiposo, acumulndose en el tejido adiposo de donde se liberan ms lentamente. La eliminacin de las benzodiacepinas ocurre mediante metabolismo heptico que puede dividirse en dos fases: Fase I: Incluye las reacciones de oxidacin microsomal: N-desalquilacin, hidroxilacin aliftica y nitroreduccin. Muchos de los metabolitos que se originan son activos y tienen una vida media de eliminacin ms prolongada que la droga original o droga madre, lo que prolonga la duracin de sus acciones farmacolgicas. Tenemos como ejemplo el Flurazepam, utilizado comnmente como hipntico, que teniendo una vida media de 3 horas, es oxidado por enzimas hepticas a tres metabolitos activos, cuyas vidas medias de eliminacin van de 30 a 100 horas, lo que puede dar lugar a depresin residual (sedacin) durante el da y posibilidad de acumulacin con el uso continuo. Otro ejemplo es el Desmetildiazepam con una vida media de 40 horas, es un metabolito activo de Clordiazepxido, Diazepam y Clorazepato, siendo adems biotransformado a Oxazepam, el cual tambin es un metabolito activo. Sin embargo otras benzodiacepinas como Triazolam, Alprazolam y Midazolam de vida media corta -hidroxiladas, sus metabolitos activos pasan rpidamente a la fase II del metabolismo heptico, por lo que tienen una duracin de accin corta y no tienden a acumularse con el uso continuado ni a dar lugar a depresin residual.

Fase II: Comprende reacciones de conjugacin con cido glucurnico o con sulfato originando compuestos inactivos que se excretan por la orina. Se metabolizan directamente por conjugacin con cido glucurnico: Lorazepam, Oxazepam y Temazepam. Las reacciones de oxidacin (fase I) pueden ser alteradas por factores como la edad, enfermedad heptica e inhibidores metablicos tales como Cimetidina, estrgenos, Omeprazol, etc., mientras que las reacciones de conjugacin ( fase II ) son menos susceptibles de ser alteradas por dichos factores. Por lo tanto, tenemos que en pacientes con alteraciones del funcionamiento heptico, ancianos, o aquellos que reciben drogas inhibidoras del metabolismo oxidativo heptico, es preferible indicar benzodiacepinas que se eliminan por conjugacin con cido glucurnico o las que se eliminan rpidamente como Triazolam y Midazolam Clasificacin De acuerdo a la duracin de su accin se clasifican en: Benzodiacepinas de accin ultracorta y corta Menor de 6 horas Benzodiacepinas de accin intermedia Entre 6 y 24 horas Benzodiacepinas de accin prolongada Mayor de 24 horas Esta clasificacin se basa en el valor de la vida media de eliminacin de estas drogas y/o la de sus metabolitos activos. Sin embargo tambin se debe tomar en cuenta que la duracin de un efecto determinado, depende del tiempo durante el cual la concentracin del frmaco est por encima de un valor umbral y este se encuentra fuertemente condicionado por el fenmeno de redistribucin, especialmente cuando consideramos el caso de una sola dosis endovenosa de una benzodiacepina muy liposoluble. En el caso de las benzodiacepinas con elevada liposolubilidad, como Diazepam y Midazolam, especialmente al ser administradas por va endovenosa, presentan una fase inicial de distribucin muy rpida y luego de una dosis nica, las concentraciones plasmticas caen hasta 10 veces durante los primeros 30 minutos. En este caso no hay correlacin entre la semivida de eliminacin y la duracin del efecto. Por otro lado, durante los tratamientos continuados, la semivida condiciona el intervalo entre las dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener el estado estacionario. Con las benzodiacepinas de accin prolongada como el Diazepam, la actividad ansioltica ser creciente hasta que se alcance el estado estacionario luego de varios das de administracin, pero existe el peligro de acumulacin y si el incremento de los niveles plasmticos es excesivo, aparecern otros efectos como sedacin, sueo, ataxia, etc. Clasificacin qumica: Compuestos 2-ceto: En su gran mayora son oxidados a metabolitos activos y tienen vidas medias prolongadas (>20 horas). Estos incluyen a Diazepam, Clordiazepoxido, Clorazepato, Clonazepam y Prazepam. Compuestos 3-hidroxy: Oxazepam y Lorazepam, son conjugados, excretados en la orina y con medias vidas de 12 horas aproximadamente. Triazolo-benzodiacepinas: Alprazolam y Triazolam son oxidados va la enzima citocromo P4503A4, con vidas medias de 11-16 horas y 1,5-5,5 horas respectivamente. Reacciones adversas: -Depresin SNC: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin de la capacidad para conducir vehculos, son las reacciones adversas ms frecuentes. Se deben generalmente a desajustes en la dosis, en relacin con el efecto que se desea obtener, principalmente con las benzodiacepinas de accin prolongada, por acumulacin de la droga o sus metabolitos activos. -Amnesia antergrada, especialmente de lo aprendido o vivido en las primeras 3 horas luego de la ingesta, por alteracin de los procesos de consolidacin y almacenamiento. Esto ocurre especialmente con las benzodiacepinas ms potentes como Midazolam y Lorazepam. -Reacciones paradjicas: Signos y sntomas de hiper-excitabilidad, ansiedad, agitacin, confusin, amnesia antergrada, alteraciones afectivas (pnico o depresin), problemas de

conducta (agresin) y sonambulismo. Esto se presenta ms frecuentemente con las benzodiacepinas de accin corta, como Triazolam. -Posible deterioro de la capacidad de aprender nueva informacin de manera significativa, sobre todo si implica esfuerzo en el proceso cognoscitivo. -Estados de confusin en ancianos -Reacciones de desinhibicin o descontrol: Conducta agresiva u hostil, euforia, inquietud, alucinaciones, conducta hipomanaca, paranoia, depresin, ideacin suicida, etc. -Fenmenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del frmaco, especialmente con las benzodiacepinas de accin corta como Triazolam. -Hipotensin y depresin respiratoria al ser administradas rpidamente por va endovenosa. Sin embargo su capacidad de producir depresin letal del SNC es pequea si no se asocian a otros depresores del SNC como alcohol, opiodes, etc. -Exacerbacin de los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar crnica o apnea y trastornos respiratorios asociados al sueo. -Accin teratgena en forma de labio leporino, por lo que es prudente evitar su administracin los primeros tres meses de embarazo. La de mayor riesgo es alprazolam con 0,7% de incidencia contra 0.06% en la poblacin general. Tolerancia y dependencia: Se desarrolla tolerancia a los efectos ansioltico, sedante, hipntico y antiepilptico, lo que parece relacionarse con una regulacin en menos de los receptores benzodiacepnicos. El desarrollo de tolerancia se traduce en la necesidad de incrementar la dosis para seguir obteniendo el mismo efecto, siendo esta tolerancia cruzada con la del etanol y otros hipnticos-sedantes. Las benzodiacepinas son frecuentemente utilizadas compulsivamente, al igual que otros hipnticossedantes, por sus efectos considerados deseables, tales como alivio de la ansiedad, euforia e induccin del sueo, lo que conducira al desarrollo de tolerancia y dependencia fsica. La dependencia fsica se traduce en la necesidad de continua administracin del frmaco para prevenir un sndrome de supresin o abstinencia a estas drogas, el cual se caracteriza por ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC, e inclusive convulsiones, dependiendo la gravedad de los sntomas, de los frmacos especficos, la magnitud de las dosis utilizadas y de lo prolongado del uso. Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante ms de cuatro semanas, desarrollan cierto grado de dependencia fsica. Las benzodiacepinas que presentan mayor potencial de frmacodependencia son las de mayor potencia y vida media de eliminacin ms corta (Menor latencia y mayor severidad del sndrome). La prescripcin de dosis bajas en forma intermitente, minimiza el problema. Se recomienda, de todas formas, no prolongar ms all de cuatro semanas, el tratamiento en casos de insomnio. Aunque se desarrolla ms lentamente tolerancia al efecto ansioltico, parece que su eficacia como ansiolticos, desaparece tras cuatro meses de tratamiento continuo. Estudios clnicos sugieren adems que el uso prolongado de estos frmacos durante aos, puede agravar el estado ansioso. Interacciones Sinergismo con otros depresores del SNC como alcohol, barbitricos, antidepresivos, antihistamnicos, opiodes, etc. Cimetidina, Etanol, Disulfiram y anticonceptivos orales inhiben el metabolismo oxidativo de las benzodiacepinas. Fenitoina, Rifampicina y Fenobarbital inducen dicho metabolismo.

Tmax : Tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima en horas T1/ Usos teraputicos -Alivio de la ansiedad. La inmediatez de la respuesta es la principal ventaja de las benzodiacepinas en comparacin con otros ansiolticos como Buspirona o los antidepresivos. Sin embargo, para algunos autores, su uso debe limitarse a cortos perodos de tiempo, por el potencial desarrollo de frmacodependencia. Con las benzodiacepinas de accin corta o intermedia hay menos riesgo de sedacin y acumulacin, pero habra que administrarlas 2 o 3 veces al da, si se quiere mantener el efecto ansioltico y evitar el rebote. Con las de accin prolongada es suficiente una sola dosis diaria, necesitndose de 6-10 das para alcanzar el estado estacionario. -Induccin del sueo o hipnosis. Generalmente a dosis algo mas elevadas que las necesarias para obtener un efecto ansioltico, se utilizan para inducir el sueo -Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos

En el tratamiento de las convulsiones de diversa etiologa incluyendo el estado epilptico, una de las mas utilizadas es el Diazepam por va endovenosa, ya que dada su alta liposolubilidad, alcanza rpidamente altas concentraciones en el SNC; pero por la misma razn, descienden con rapidez, siendo necesario repetir las dosis (con la consiguiente acumulacin del Diazepam y/o sus metabolitos activos) o administrar otros frmacos como Fenobarbital o Fenitona. Lorazepam administrado por va endovenosa, es en la opinin de algunos autores, ms eficaz que Diazepam y adems con una duracin de accin ms prolongada. En el tratamiento del pequeo mal se utilizan Clonazepam, Clobazam, Nitrazepam y otras, limitando el desarrollo de tolerancia al efecto antiepilptico, su utilidad clnica. -Relajacin muscular. El Diazepam es la benzodiacepina con efectiva accin relajante muscular. Es de utilidad en pacientes con espasmo muscular de casi cualquier etiologa, inclusive por traumatismo muscular local. Invariablemente ocurre sedacin como efecto colateral, en las dosis requeridas para reducir el tono muscular de manera significativa. El sitio de accin del Diazepam, en la reduccin de la espasticidad, es la mdula espinal. El Diazepam es de utilidad tambin en las distonas y discinecias tanto idiopticas como iatrognicas. -Supresin o abstinencia del Etanol y otros sedantes-hipnticos. En estos casos se prefieren benzodiacepinas de accin prolongada, en dosis progresivamente decrecientes para atenuar y suprimir el sndrome de abstinencia a dichas drogas. -Terapia coadyuvante Dado que la ansiedad es causa de alteraciones autonmicas y endocrinas (con repercusiones cardiovasculares, digestivas, endocrinas y ginecolgicas) y viceversa, hay la tendencia a recurrir en forma exagerada al uso de los ansiolticos. La adicin sistemtica de ansiolticos en el tratamiento de la hipertensin, lcera gstrica y cardiopata isqumica, no se justifica y mucho menos la asociacin de psicofrmacos en un mismo preparado comercial con el anticido, antianginoso o antihipertensivo. Antagonistas de las Benzodiazepinas Flumazenil (Ro151788) (Lanexat) Antagoniza de manera competitiva la unin y los efectos alostricos de la benzodiacepinas y otros ligandos del receptor benzodiacepnico, como Zolpidem y las Beta-carbolinas. En realidad se trata de un agonista parcial, con alta afinidad por el receptor BDZ y mnima actividad intrnseca, que conduce a efectos anticonvulsivos modestos a dosis elevadas. Farmacocintica: Aunque se absorbe bien por va oral, sufre un extenso metabolismo de primer paso, por lo que la biodisponibilidad por va oral no alcanza el 25%. Se comercializa solo para administracin parenteral en ampollas de 0,5 mg/5 ml. Administrado por va endovenosa, su latencia de accin es breve con un Tmax de 5-10 minutos y una vida media de eliminacin corta, menor de 1 hora, por su rpido metabolismo heptico, por lo que la duracin de su efecto no llega a las 4 horas, persistiendo generalmente solo durante 30-60 minutos. Indicaciones teraputicas: Sobredosis de benzodiacepinas y reversin de los efectos sedantes de dichos frmacos, cuando se administran durante la anestesia general o procedimientos diagnsticos o teraputicos. Como las benzodiacepinas tienen mayor duracin de accin, es comn que la sedacin recurra, lo cual hace necesaria la administracin repetida del Flumazenil. La falta de respuesta a la administracin de 3mg de Flumazenil, sugiere con firmeza que la causa principal de la sedacin no es una benzodiacepina. Generalmente 1mg de Flumazenil por va endovenosa, es suficiente para abolir los efectos de dosis teraputicas de las benzodiacepinas. Ha demostrado utilidad en el tratamiento de la encefalopata en pacientes con insuficiencia heptica. Efectos adversos Agitacin, confusin, mareos y nuseas. Sndrome de abstinencia intenso en pacientes que han desarrollado dependencia a las benzodiacepinas. Convulsiones y arritmias cardacas en pacientes que han ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricclicos.

Azapironas: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. La Buspirona (Buscar, Dalpas) alivia la ansiedad o disforia de intensidad moderada, sin las propiedades hipnticas, anticonvulsivas o relajantes musculares de las benzodiacepinas y sin inducir el desarrollo de tolerancia y dependencia fsica, adems de no presentar tolerancia cruzada con las benzodiacepinas u otros hipnticos-sedantes. Produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, no afectando la ejecucin de destrezas como el conducir vehculos y no potencia los efectos depresores sobre el SNC de los hipnticos-sedantes, etanol o antidepresivos. Tampoco altera la memoria, ni provoca trastornos cognoscitivos. En contraste con las benzodiacepinas, los efectos de la buspirona tardan hasta 2 semanas en instaurarse, lo cual es valorado como un inconveniente por algunos pacientes, y sin embargo permite que este frmaco sea adecuado para estados de ansiedad indiferenciados. Tanto Buspirona como los antidepresivos (ISRS y Venlafaxina) permiten un mejor resultado, principalmente a largo plazo en el manejo de los pacientes con desorden de ansiedad generalizada e inclusive a corto plazo, en comparacin con las benzodiacepinas. La respuesta a la Buspirona se reduce en aquellos pacientes que han sido tratados recientemente con benzodiacepinas, debido a los efectos colaterales del retiro de las benzodiacepinas. Mecanismo de accin Creada originalmente como un neurolptico con dbil actividad antidopaminrgica, en vivo, el bloqueo dopaminrgico es muy limitado. Aunque el mecanismo de la accin ansioltica de estos frmacos no est aclarado, la hiptesis ms aceptada sugiere que la actividad farmacolgica de estos compuestos se debe a su interaccin con los receptores serotoninrgicos 5-HT1A. Funcionalmente la Buspirona y sus derivados se comportan como agonistas parciales del receptor 5-HT1A, pero su efecto final sobre la transmisin serotoninrgica no est aclarado por completo. Son agonistas de los autorreceptores 5-HT1A y su interaccin con estos receptores disminuyen la actividad de las neuronas serotoninrgicas del rafe dorsal y de la sntesis y liberacin de serotonina. Estos frmacos tambin interactan con los receptores 5-HT1A postsinpticos, tanto como agonistas, como antagonistas. El balance global entre efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmisin de 5-HT, podra variar en las diferentes reas cerebrales. La Buspirona, por su accin presinptica, disminuye la influencia de las neuronas 5-HT del rafe sobre el sistema septo-hipocmpico y amgdala. Tambin inhibe directamente la actividad del hipocampo, debido a su interaccin con receptores 5-HT1A postsinpticos. Sin embargo como el efecto ansioltico de los agonistas parciales 5-HT1A, se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas, parece que se requiere de una modulacin crnica de los receptores 5-HT, para que se manifieste la actividad teraputica. Se ha propuesto que el antagonismo sostenido de la accin serotoninrgica permitira la adaptacin (regulacin hacia arriba) del nmero de receptores presinpticos y regulacin hacia abajo de los receptores 5-HT2 en la corteza cerebral. Igualmente se propone que el tratamiento a largo plazo regula en menos los receptores betaadrenrgicos-1 de manera similar a lo que ocurre con los antidepresivos. Las azapironas tienen tambin interacciones moderadas con los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico cerebrales, con tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acciones en los autorreceptores. Un metabolito activo de Buspirona y Gepirona es la 1-(2pirimidil)-piperazina (1pmayores que el frmaco precursor en el SNC. Farmacocintica

La Buspirona se absorbe rpidamente cuando se administra por va oral (Tmax: 30-60 minutos) con un importante metabolismo de primer paso que reduce su biodisponibilidad (5%). Tiene una alta unin a protenas plasmticas (95%). La vida media de eliminacin es de 2-4 horas. Reacciones adversas e interacciones Mareos, vrtigo, cefalea, sudoracin, taquicardia, etc. Miosis dependiente de la dosis. Por encima de 20 mg diarios pueden aparecer sntomas disfricos que pueden llevar a abandono del tratamiento. Reacciones hipertensivas cuando se asocia a inhibidores de la MAO. Pueden agravar el sndrome de abstinencia a benzodiacepinas, probablemente por las acciones facilitadoras adrenrgicas. Incrementa los niveles plasmticos de haloperidol. Indicaciones teraputicas Ansiedad generalizada de gravedad limitada. Buspirona debe indicarse en pacientes con historia de frmacodependencia, o en quienes los antidepresivos no son efectivos o estn contraindicados. Carece de eficacia en casos de ansiedad graves con ataques de pnico. Algunos autores sostienen que a dosis menores de 30mg/da, buspirona no es ms efectiva que un placebo. Los pacientes tratados con benzodiacepinas tienen el doble de recurrencia de los sntomas de ansiedad o necesitan ms tratamiento ansioltico que los tratados con Buspirona o Venlafaxina. Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados exitosamente con benzodiacepinas o Buspirona recaern al suspender la terapia a los 6 meses. Antidepresivos Actualmente se consideran de eleccin en el tratamiento de los trastornos de ansiedad tanto cuando el paciente presenta, depresin como comorbilidad, como cuando no la presentan, siendo las benzodiacepinas de ayuda durante la fase aguda, al inicio del tratamiento con estos frmacos. Se consideran drogas de primera lnea en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizada, trastornos de pnico, desorden de ansiedad social o fobias sociales, trastornos obsesivoscompulsivos, trastornos de estrs post-traumtico, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa y trastornos del control de los impulsos (cleptomana, ludopata, tricotilomana) Estn aprobados por la FDA para el tratamiento del sndrome de ansiedad generalizada los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) Sertralina, Paroxetina y Escitalopram as como el inhibidor dual de captacin de serotonina y norepinefrina Venlafaxina, en vista de su eficacia establecida, la alta co-morbilidad de depresin con dicho desorden, la carencia de potencial de abuso y frmacodependencia, as como el presentar efectos colaterales ms tolerables. Ventajas de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: Alivian los sntomas de ansiedad y tienen efectos benficos en la depresin mayor, con mnimo riesgo cardiovascular. Mayor eficacia teraputica a medio y largo plazo. Ausencia de potencial adictivo. Ausencia de efecto sedante para la mayora de ellos. Desventajas: Prolongada latencia de accin, alto costo, efectos sexuales adversos e interacciones medicamentosas. Ventajas de las benzodiacepinas: Alivian los sntomas de ansiedad, rpido comienzo de accin, bajos costos, alta aceptacin por los pacientes y pueden ser utilizadas para tratar exacerbaciones agudas de los sntomas de ansiedad. Desventajas: No son recomendables para tratamientos prolongados, no alivian los sntomas depresivos, pudiendo inclusive exacerbarlos, provocan deterioro psicomotor y cognitivo, potencial de abuso y desarrollo de tolerancia, alivio primordialmente de los sntomas somticos y finalmente se requieren mltiples dosis diariamente. Venlafaxina (Efexor ), agente de vida media corta, es eficaz en el tratamiento de los trastornos de ansiedad a largo plazo (6 meses), con mayor eficacia sobre los sntomas psquicos de la ansiedad.

Provoca nauseas, cefalea, trastornos del sueo, vrtigo, disfuncin sexual y elevacin de la presin sangunea diastlica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes. Otros antidepresivos: Nefazodona (ISRS y antagonista de receptores 5HT2A) y Mirtazapina (Incrementa la transmisin NA y 5HT por bloqueo de receptores presinpticos 5HT2A y 2, as como importante bloqueo de receptores H1) tambin son utilizados en los desordenes de ansiedad. Los antidepresivos tricclicos (Doxapina, Imipramina) estn asociados con mltiples efectos adversos: Hipotensin ortosttica, efectos anticolinrgicos, sedacin, disminucin de la velocidad de conduccin cardaca, aumento de peso y toxicidad en sobredosis. Con los inhibidores de la MAO, se imponen mltiples restricciones de alimentos e interacciones medicamentosas. En los trastornos de pnico el antidepresivo tricclico Imipramina ha sido de eleccin hasta que recientemente han demostrado una similar eficacia los ISRS (En dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresin) con un mejor perfil de seguridad y efectos colaterales. Aprobados por la FDA los ISRS Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina. Pendiente para aprobacin Citalopram Tanto con los antidepresivos tricclicos como con los ISRS, dado que tienen 3-8 semanas de latencia de accin, es posible que al comienzo incrementen la ansiedad, por lo que es conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas de Imipramina y asociarla (Los ISRS tambin) con las benzodiacepinas Alprazolam Clonazepam o Lorazepam. Por otro lado no se ha descrito desarrollo de tolerancia al efecto ansioltico de los antidepresivos tricclicos o de los ISRS tras tratamientos prolongados; aunque si se describe un cuadro de abstinencia cuando se suspende bruscamente el tratamiento con ISRS que desaparece espontneamente en semanas. En los trastornos obsesivos-compulsivos las mejores respuestas se obtienen con Clorimipramina y con los ISRS a dosis mayores que las antidepresivas. ISRS aprobados por la FDA: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Fluvoxamina. Los inhibidores de la MAO estn siendo desplazados como drogas de eleccin en el tratamiento de la fobia social por los ISRS a dosis elevadas, debido a sus ventajas en cuanto a seguridad y tolerabilidad. ISRS aprobados por la FDA: Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina. Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica: Tiagabina inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA es til como ansioltico en dosis muchos menores que las utilizadas en el tratamiento de la epilepsia. As mismo ha demostrado ser una promesa en el tratamiento del sndrome de ansiedad generalizada, desorden de estrs posttraumtico, trastorno de pnico Pregabalin estructuralmente relacionado con Gabapentin, aparentemente es un modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios, uniendose selectivamente a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio, voltaje dependientes. Bloqueadores beta y alfa dos adrenrgicos Propranolol y Atenolol, as como Clonidina, pueden modificar la expresin autonmica de las fobias situacionales, como la ansiedad por las presentaciones en pblico. No obstante no han demostrado ser eficaces para controlar trastornos severos de ansiedad. Antihistamnicos como Hidroxicina, tienen efecto ansioltico pero a dosis elevadas producen intensa sedacin. Neurolpticos: A dosis bajas tienen efecto ansioltico; pero dados sus importantes efectos secundarios (Trastornos extrapiramidales, discinesias tardas, trastornos endocrinos, etc.) deben restringirse a pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrnico, o que no respondan a otra medicacin. 3

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS En esta unidad se revisarn los efectos teraputicos y secundarios de los antidepresivos, las familias qumicas de los psicofrmacos antidepresivos y su utilidad clnica. OBJETIVOS: El estudiante al finalizar la unidad debe: 1) Elaborar un concepto de psicofrmaco antidepresivo. 2) Analizar los efectos teraputicos de los antidepresivos. 3) Interpretar los efectos secundarios de los antidepresivos. 4) Identificar los diferentes grupos de antidepresivos de acuerdo a su clasificacin qumica. 5) Esquematizar la utilidad e indicacin teraputica de los antidepresivos, marca de fbrica, modo de administracin y dosis. BREVE DESCRIPCIN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos estn caracterizados por cambios anormales del humor. Pueden llegar afectar alrededor del 10 % de la poblacin en el transcurso de la vida. Existen dos grandes grupos; 1) el humor bajo o DEPRESION, y 2) el humor aumentado o MANIA. La depresin es trmino que abarca mltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos distintos. La depresin patolgica debe ser distinguida de la tristeza como reaccin normal a una situacin. La discusin de estos aspectos diagnsticos esta fuera de los objetivos del curso, solo mencionaremos las caractersticas de la depresin mayor: 1) Humor depresivo (o irritabilidad en nios y adolescentes), 2) marcad disminucin del inters o placer, 3) perdida o ganancia de peso, 4) insomnio o hipersomnia, 5) agitacin o retardo psicomotor, 6) fatiga o prdida de energa, 7) sentimiento de minusvala o culpa, 8) disminucin de la habilidad para pensar o concentrarse y 9) pensamientos recurrentes de muerte. La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos: 1)Trastornos neurolgicos como: epilepsia, demencias, enfermedad de Huntington, esclerosis mltiple, neoplasias, enfermedad de Parkinson, ACVA, traumas, migraas, infecciones, etc.. 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA, mononucleosis, artritis reumatoidea, tuberculosis, etc.. 3)Trastornos endocrinos: Hipo- o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addisson, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo. 4) Neoplasias: Cncer de la cabeza de pncreas, cncer diseminado. 5)Drogas: AINES, opioides algunos antibiticos/antimicrobianos (ampicilina, sulfonamidas, metronidazol, tetraciclinas), antihipertensivos (alfametildopa, clonidina), antineoplsicos (vincristina, bleomicina), neurofrmacos (bromocriptina, baclofen, levodopa, neurolepticos, sedativos/hipnticos), esteroides (corticoesteroides, anticonceptivos orales) y muchas otras drogas, antagonistas betaadrenrgicos (propranolol, pindolol,etc) . En algunos casos la depresin podra ser causada por los mismos mecanismos etiopatognicos de la enfermedad primaria, por ejemplo la disminucin de la actividad dopaminrgica y noradrenrgica en la Enfermedad de Parkinson; por lo cual se requiere tratar esencialmente la enfermedad primaria. En otros casos la depresin se produce porque el individuo se deprime al saber que tiene una enfermedad crnica incurable, por ejemplo en el cncer, en este caso se requiere adicionar medicacin antidepresiva al tratamiento especifico. En muchos casos, la depresin se produce por una combinacin de ambas situaciones. Adems la depresin puede ser un sntoma presente en otras enfermedades psiquitricas esquizofrenia, adiccin a drogas, alcoholismo, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de ansiedad. En algunas depresiones " secundarias ", el primer objetivo es tratar la enfermedad primaria o suspender la administracin del medicamento cuando esto sea posible, siendo los antidepresivos usados como complemento. Por ejemplo, si se trata de una depresin por medicamentos, pudiera cambiarse a otro medicamento de efectos teraputicos similares o reducir la dosis del frmaco en cuestin adicionando un medicamento coadyuvante. La depresin " primaria " o que no tiene causa orgnica o farmacolgica establecida se trata con drogas antidepresivas: ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO

OXIDASA. Adicionalmente se usan ansiolticos (en depresiones con altos niveles de ansiedad) y neurolpticos (en depresiones con alucinaciones y otros sntomas psicticos). MARCADORES BIOLOGICOS DE DEPRESION Adems de sntomas psiquitricos la depresin esta asociada a una serie de alteraciones bioqumicas y electrofisiolgicas cuya normalizacin por las drogas antidepresivas puede incluso preceder al mejoramiento del humor. La hiptesis mas aceptada afirma que la depresin es producida por una reduccin de la transmisin neuronal mediada por los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, y quizs dopamina. A esta disminucin de la transmisin serotoninrgica y noradrenrgica a nivel del sistema nervioso central se asocian las siguientes alteraciones: 1.- Reduccin de la latencia del sueo movimientos oculares rpidos (MOR): el tiempo que transcurrido entre el comienzo del sueo y la primera aparicin del sueo MOR en el EEG, tiene un promedio normal de 90 min y en los deprimidos esta reducida. 2.- Altos niveles plasmticos de cortisol (mayor de 4 mg/dl) que no son suprimidos por dexametasona, en el 50 % de los deprimidos mayores; esta es la llamada prueba de dexametasona positiva. 3.- Una incremento reducido de los niveles plasmticos de TSH (menor de 5 microU/ml) a la estimulacin con TRH i.v.. 4.- Bajos niveles de cido 5-hidroxi-indol-actico (5HIIA) en lquido cefalorraqudeo, el principal metabolito de la serotonina. 5.- Disminucin del nmero de bombas de recaptacin de serotonina en las plaquetas, y como resultado, de la recaptacin de serotonina. Estudios clnicos en humanos han llegado hasta ahora a la conclusin de que durante la depresin existe un aumento de la actividad beta-adrenrgica y una disminucin de la actividad alfaadrenrgica tanto central como perifrica. Adems, se ha observado una disminucin de los receptores 5HT1 y un aumento de los receptores 5HT2. Finalmente, en muchos pacientes parece existir un descenso de la actividad dopaminrgica, especialmente aquellos el los cuales el retardo psicomotor es un sntoma predominante. El tratamiento de la depresin no solo farmacoterapia, sino psicoterapia y choque electroconvulsivo. La farmacoterapia se basa fundamentalmente en el uso de: 1) DROGAS ANTIDEPRESIVAS: Antidepresivos cclicos e inhibidores de la MAO. 2) Ansiolticos. 3) Neurolpticos. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA Historia: El primer antidepresivo cclico (ADC) sintetizada fue la IMIPRAMINA (1958), como un anlogo de la fenotiazinas, pero que en pruebas clnicas no demostr propiedades antipsicticas sino antidepresivas. El primer inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), IPRONIAZIDA, fue un sintetizado en 1951 como un anlogo de la droga antituberculosa, Isoniacida. Sorprendentemente, la iproniazida mejor el humor en pacientes tuberculosos. Estructura Qumica: Los primeros ADC tenan un ncleo de dibenzazepina, parecido a las fenotiazidas (antipsicticos) pero sin un tomo de sulfuro en el anillo central de 7 tomos. Por tener 3 anillos se les llama ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Los nuevos ADC no tiene tres anillos. Los IMAO son derivados de la hidrazina. Clasificacin qumica: Los ANTIDEPRESIVOS CICLICOS se clasifican en: 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanolR) CLOMIPRAMINA (anafranilR) DOXEPIN (sinequanR)

IMIPRAMINA (tofranilR) TRIMIPRAMINA (surmontilR) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedinR) DESIPRAMINA (norpraminR) MAPROTILINA (ludiomilR) NORTRIPTILINA (pamelorR) PROTRIPTILINA (vivactilR) 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generacin de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozacR) FLUVOXAMINE (luvoxR) PAROXETINA (paxilR) SERTRALINA (zoloftR) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrinR) NEFAZODONE (serzoneR) TRAZODONE (tritticoR) MIANSERINA (athimilR) AMINEPTINA (provectorR) MIRTAZEPINA (remeron R) 3.3. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA VENLAFAXINA (efexorR) MILNACIPRAM DULOXETINA La importancia clnica de esta clasificacin es que, por lo general, las trciclicos animas terciarias tienen efectos secundarios o colaterales mas acentuados que las aminas secundarias y a su vez las aminas secundarias tienen mas efectos secundarios que los antidepresivos triciclicos. Ninguna de estas drogas a probado claramente tener una eficacia antidepresiva superior a la imipramina. Los INHIBIDORES DE LA MAO se clasifican en: 1) IRREVERSIBLES: 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) A) MOCLOBEMINA (aurorixR) B) BROFAROMINA EFECTOS FARMACOLGICOS: Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales, dosis teraputicas de antidepresivos produce somnolencia, sensacin de " cabeza ligera ", leve cada de la presin arterial, ciertos efectos anticolinrgicos (Ej. boca seca, visin borrosa), sensacin de cansancio, dificultad de pensar y concentrarse, en fin, todos estos efectos son percibidos como desagradables. Por lo contrario en un deprimido ocurre una elevacin del

humor, pero solo despus de 2-3 semanas de tratamiento continuo por va oral. Un tratamiento agresivo, altas dosis por va parenteral (i.v., i.m.) suele acortar este efecto sobre el humor a una semana. Casi siempre ocurre una desaparicin de la sensacin de fatiga y aumento de la energa antes de que aumente el humor o desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvala, de muerte. Por lo tanto, en este perodo de transicin (comienzo del tratamiento) el paciente debe ser vigilado por que aumenta el riesgo de suicidio. Efectos sobre el sueo: 1) Disminucin del nmero de despertares. 2) Aumento del sueo no-MOR profundo (FASE 4). 3) Aumento de la latencia de sueo MOR a mas de 90 min. Esto es un signo temprano a los 2-3 das de tratamiento que nos predice que el antidepresivo mejorar el humor del paciente. 4) Efectos sedativos, facilitando la induccin del sueo, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) y trazodone. Por esto se dan preferentemente de noche. Las aminas secundarias tienen menos efectos sedativos o incluso los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la fluoxetina, estimulan la vigilia, administrndose de maana. Efectos sobre la conducta animal: 1) Disminuye la actividad motora espontnea en roedores. 2) Aumenta la agresividad producida por lesiones hipotalmicas. 3) Aumenta el tiempo de lucha para escapar de situaciones estresantes. Efectos neuroqumicos: 1) Los triciclicos inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de norepinefrina. Sin embargo, las aminas terciarias (Ej. Clomipramina) tienden a inhibir mas la recaptacon de serotonina, mientras que las aminas secundarias (Ej. Desipramina) tienden a inhibir mas la recaptacin de norepinefrina. 2) Algunos antidepresivos atpicos tienen mecanismos distintos. a) Nefazodone y Trazodone, que inhibiden dbilmente de la recaptacin de 5HT, y su metabolito comn activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP), son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinpticos de serotonina tipo 5HT1 (por lo que aumentan la liberacin de 5HT) y agonistas parciales de receptores 5HT post-sinpticos y antagonistas de los receptores 5HT2 . b) Mianserina, no es anticolinrgica, es un antagonista 5HT1c 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenrgico, y dada crnicamente aumenta la transmisin serotoninrgica. c) Bupropion es un inhibidor leve de la recaptacin de dopamina. d) Los triciclicos aminas secundarias y terciarias antagonizan competitivamente los receptores de histamina H1 y H2, colinrgicos muscarnicos, y alfa1-adrenrgicos. e) Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio. f) Otros efectos bioquimicos diversos: Disminuye la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP cclico que fosforila el citoesqueleto. Disminuyen el crecimiento y arborizacin neuronal. Aumenta el nmero de receptores a glucorticoides en las neuronas. Aumenta la transcripcin de ciertos genes que son regulados por AMP cclico (llamados genes regulados por CREB). Aumenta los niveles del Factor Neurotrfico Derivado del Cerebro (conocido como BDNF brain derived neurotropic factor), el cual esta reducido en pacientes deprimidos. Efectos electrofisiolgicos: 1) Efectos agudos: disminuye la actividad elctrica de las neuronas noradrenergicas en el locus ceruleus y serotoninergicas del ncleo del rafe magnus, y como resultado, disminuye la liberacin de noradrenalina (NE) y serotonina (5HT) en el cerebro y tallo cerebral. Esto es debido a que al bloquearse la recaptacin, aumentan los niveles sinpticos de NE y 5HT, estimulando autoreceptores presinpticos inhibitorios, alfa2-adrenrgicos y 5HT1A/1D, cuya funcin es actuar como retroalimentacin negativa para evitar el exceso de secrecin de los neurotransmisores . 2) Efecto crnico (1-3 semanas de administracin continua): La constante estimulacin de los autoreceptores presinpticos inhibitorios produce la disminucin del nmero de receptores alfa2adrenrgicos y 5HT1A/1D (regulacin hacia abajo), desinhibiendose las neuronas. Esto ocasiona el incremento de la actividad de las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas con aumento de la

liberacin de NE y SER. Esto ocasiona a su vez una disminucin de los receptores postsinapticos beta-adrenergicos. Por lo contrario, los receptores postsinpticos alfa1-adrenrgicos aumentan cuando se administran ADC (aminas secundarias y terciarias) que son antagonistas de dichos receptores. Acciones autonmicas: Pueden producir efectos anticolinrgicos por bloqueo de los receptores muscarnicoas como: retencin urinaria, constipacin, boca seca y visin borrosa. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos. Acciones cardiovasculares: Los antidepresivos triciclicos son antagonistas de los receptores alfa1 adrenrgicos. De esta manera, el efecto secundario cardiovascular ms comn de estas drogas, administradas a dosis teraputicas, es la hipotensin orstostatica. En casos de sobredosis e intoxicacin, los antidepresivos producen efectos cardiovasculares peligrosos que pueden poner en peligro la vida. Estos efectos son: Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarnico y aumento de la liberacin de NE de las fibras simpticas, as como, e ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el msculo cardaco (en parte por bloqueo de canales de sodio). Se observan alteraciones en ECG: aplanamiento de la onda T y bloqueo A-V especialmente a concentraciones plasmticas de triciclicos sobre los 200 ng/ml. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos, y por ello, estas ultimas deben usarse en individuos con problemas cardacos, especialmente ancianos.

FARMACOCINETICA A. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorcin: oral buena, un 40 % a nivel intestinal. Vas I.M. e I.V. pueden ser usadas en casos de depresin severa, especialmente la clomipramina y amiptritilina estn disponibles en presentacin parenteral. 2) Son drogas lipoflicas y atraviesan la barrera hemato-enceflica 3) Volumen de distribucin: Muy alto, 10-50 lt/kg, 10-50 veces mayor que el agua corporal, evidenciando una alta afinidad y acumulacin en los tejidos. 4) Concentraciones plasmticas teraputicas: Triciclicos: 50-250 ng/ml. Para los otros vara segn la droga. 5) Metabolismo: Heptico. Los triciclicos aminas secundarias, primero son oxidados por enzimas microsomales formando preferentemente derivados activos (con actividad antiderpresiva) hidroxilados en posicin 2 (tambin en 7 y 10), que por lo general tienen una vida media mas larga que las drogas originales. Luego son conjugados con cido glucurnico para producir metabolitos inactivos. Los triciclicos aminas terciarias son N-desmetilados a aminas secundarias activas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de SER son N-desmetilados a metabolitos activos con vidas medias 2-3 veces mas largas que las drogas madres, y que son eliminados lentamente. 6) Vidas medias: Varan desde 5 hrs para trazadone hasta 126 hrs para protriptilina, pero la mayora esta alrededor de las 24 hrs. B. INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorcin: oral buena. 2) Mxima inhibicin de la MAO: 5-10 das. En el caso de los inhibidores irreversibles, recuperar la actividad enzimatica por sntesis de novo tarda 1-2 semanas. 3) Vida media plasmtica: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: acetilacin heptica, por lo tanto acetiladores lentos pueden tener una respuesta exagerada. Tolerancia y abstinencia: Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonmicos tiende a desarrollarse con el uso de la imipramina. No debe suspenderse abruptamente la administracin de antidepresivos, ya que puede producir un " sndrome de abstinencia " caracterizado por: escalofros, malestar, dolores musculares, coriza. Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cclicos: 1) Conversin de depresin a mana: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresin y una mana (especialmente, venlafaxina). 2) Disminucin de la memoria y confusin: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situacin. 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Ereccin peniana (trazodone). 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tnicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaucin en los nios. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminucin de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgsmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculacin en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfuncin sexual previa. Intoxicacin Aguda con antidepresivos cclicos: Fase de excitacin: Agitacin, convulsiones tonico-clnicas, distonas. Con antidepresivos muy anticolinrgicos: midriasis, piel enrojecida, mucosas secas, taquicardia, retencin urinaria, ausencia de ruidos intestinales. Fase de coma: Depresin respiratoria, hipoxia, disminucin de los reflejos, hipotermia, hipotensin. Medidas: Lavado gstrico, fisostigmina (antagoniza efectos anticolinrgicos), fenitoina y diazepam (para convulsiones), lidocana (para las arritmias), etc..

Efectos Txicos de los inhibidores de la MAO: 1) Excesiva estimulacin central: temblor, insomnio, hiperhidrosis, agitacin. 2) Neuropata perifrica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6). Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos: 1) Potenciacin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Desplazamiento de su unin a la albmina por drogas tales como: fenitoina, salicilados, fenotiazinas. - Inhibicin de su metabolismo heptico por: neurolpticos, algunos esteroides (incluyendo contraceptivos orales), fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (menos sertralina). 2) Inhibicin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Induccin de su metabolismo heptico por: barbitricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciacin de sus efectos sedativos de los antidepresivos mediante: - Alcohol y otros sedativos 4) Potenciacin de sus efectos anticolinrgico mediante: antiparkinsonianos (trihexifenidil -ArtaneR-, biperiden -AkinetonR-, y neurolepticos (tioridazina -MelarilR-, clozapina) con fuerte actividad anticolinrgica. 5) Sndrome Serotoninrgico. Ocurre por la combinacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonia, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) con: inhibidores de la MAO, antidepresivos tricclicos, o analgsicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -DemerolR-, fentanil, droperidol, pentazocina). Consiste en: acatisia, contracturas musculares y mioclonus, escalofros, temblor, sudoracin, ereccin peniana, convulsiones, coma. 6) Combinacin de antidepresivos tricclicos y inhibidores de la MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada. Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma. 7) Combinacin de inhibidores no selectivos de la MAO con alimentos que contienen Tiramina( queso, yogurt, vino, cerveza, aguacate, sardinas, hgado, pasitas, chocolate, caf, salsa de soya, entre otros): La tiramina es una amina simpaticomimetica de accin indirecta porque ella no produce hipertensin por si misma si no que entra a los terminales simpticos vasculares y desplaza la NE y produce una hipertensin. En condiciones normales, la tiramina que viene en los quesos, vinos y otros alimentos aejados, se absorbe por el intestino pero no alcanza la circulacin sistmica y produce hipertensin, porque es degradada por un metabolismo heptico de primer paso, por las grandes cantidades de MAO en el hgado. Pero en pacientes que han estado tomando inhibidores de la MAO, la MAO heptica esta inhibida y se pierde esta lnea de defensa, as que la tiramina de absorbe, pasa sin degradarse a la circulacin sistmica y produce una crisis hipertensiva. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (moclobemida) y MAO-B (selegilina) no presenta este problema por dejar cierta cantidad de MAO heptica sin inhibir. 4) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensin arterial: estimulantes centrales (anfetaminas, cocana), simpatomimticos (medicamentos para el resfriado comn, SudafecR, ContacR, DimetappR, etc). Usos teraputicos: El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y nios, especialmente en la depresin mayor del adulto. Sin embargo, los antidepresivos parecen tener eficacia clnica en otros trastornos como (entre parntesis las drogas usadas y los posibles mecanismos): 1) Enuresis en nios (imipramina) 2) Trastornos de deficit de atencin e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 3) Prevencin de ataques de pnico tipo agorofobia (especialmente, inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina) 4) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 5) Trastornos de estrs post-traumtico 6) Anorexia y bulimia nerviosa

7) Ciertos dolores crnicos de origen neuroptico (Ej. en diabetes), migraa y fibromialgia (triciclicos parecen superiores a la nueva generacin de antidepresivos) 8) Ulcera pptica y colon irritable (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2 y muscarnicos) 9) Dermatitis alrgicas con prurito (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1) 10) Hipersomnia idioptica y apnea del sueo (protriptilina a.m.) 11) Narcolepsia con catalepsia (imipramina) 12) Dependencia a la cocana (desipramina) Algunos frmacos con una aparente actividad antidepresiva: Algunos estudios clnicos han demostrado que algunos frmacos de uso no psiquatrico parecen tener actividad antidepresivas. Estos frmacos no estn indicados para tratar la depresin, solo se mencionan para entender porque los pacientes tratados con estos frmacos mejoran su nivel de humor. s) y agonistas (L-DOPA, Bromocriptina) de los receptores dopaminrgicos. -B. -adrenrgicos: Clonidina (muy bajas dosis, porque dosis altas tienden a producir depresin) Captopril: Un antihipertensivo inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. o, especialmente tiene efectos antidepresivos en las depresiones con altos niveles de cortisol. ketamina (anestsico). ista alfa2-adrenrgico usado con litio para trastorno bipolar. -adrenrgico usado con antidepresivos tricclicos. tacin de 5HT in vivo por aumento de la capacidad mxima de transporte (Vmax). No afecta receptores de 5HT y NE. DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Breve descripcin del episodio maniaco: Segn el DSM-IVTR, incluye: A. Un perodo diferenciado de un estado de nimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier duracin si es necesaria la hospitalizacin). B. Durante el perodo de alteracin del estado de nimo han persistido tres (o ms) de los siguientes sntomas (cuatro si el estado de nimo es slo irritable) y ha habido en un grado significativo: Autoestima exagerada o grandiosidad Disminucin de la necesidad de dormir (p. ej., se siente descansado tras slo 3 horas de sueo) ms hablador de lo habitual o verborreico Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento est acelerado distraibilidad (p. ej., la atencin se desva demasiado fcilmente hacia estmulos externos banales o irrelevantes) Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitacin psicomotora Implicacin excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (p. ej., enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones econmicas alocadas) C. Los sntomas no cumplen los criterios para el episodio mixto.

D. La alteracin del estado de nimo es suficientemente grave como para provocar deterioro laboral o de las actividades sociales habituales o de las relaciones con los dems, o para necesitar hospitalizacin con el fin de prevenir los daos a uno mismo o a los dems, o hay sntomas psicticos. E. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una sustancia (p.ej. una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a una enfermedadmedica (p. ej., hipertiroidismo). Las drogas comnmente usadas para el tratamiento de la mana y de la enfermedad bipolar en fase mana son: 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes: Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos 4) Benzodiazepinas sedativas: Lorazepam Clonazepam Solo las sales de litio son discutidas en esta gua. SALES DE LITIO El litio (Li+) es un metal cuyos efectos sedativos fue encontrado accidentalmente en cobayos y que luego se demostr tambin sedaba a pacientes psiquitricos agitados y maniacos en forma especifica. Es decir, el litio no produca efectos sedantes, euforizantes o depresivos en personas normales. Mecanismo de Accin: 1) Dismininuye la despolarizacin y la liberacin de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberacin de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptacin y almacenaje pre-sinptico para aumentar la inactivacin de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilizacin del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formacin fosfatidil-inositol trifosfato. Esto interfiere con los receptores que usan la activacin de la fosfolipasa C para inducir produccin inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la protena cinasa C y diacilglicerol y aumentar los niveles intracelulares de calcio. Farmacocintica: 1) Absorcin: Oral, con picos plasmaticos mximos 2-4 hrs. 2) Concentraciones plasmticas teraputicas: 0,75-1,25 mEq/Lt., medidas usualmente 10-12 horas despus de la ltima dosis. 3) Indice teraputico bajo = 2 - 3. Concentraciones txicas en tratamientos crnicos estn sobre los 1,5 mEq/Lt. Las oscilaciones diarias (distancia de los niveles ms bajos a los niveles pico) de las concentraciones plasmticas de litio son 2 o 3 veces, por lo cual aun a dosis terapeuticas, puede presentarse algunos sntomas de toxicidad. 4) Volumen de distribucin: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal. 5) No se une a protenas plasmticas. Pasa lentamente barrera hematoenceflica, L.C.R. tiene 40-50 % de los niveles plasmticos. 6) Eliminacin: Por filtracin renal, pero un 80 % es reabsorbido principalmente el tbulo proximal. Deplecin de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de lquidos, induce retencin de litio y favorece su toxicidad. 6) Vida media: 20-24 hrs 7) Presentacin: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscpicas, aunque las sales de cloruro son menos irritantes al tracto G.I.. 8) Interacciones con drogas: 1) Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona aumentan la reabsorcin del Litio en el tbulo prximal, facilitando una intoxicacin.

2) Diurticos como las tiazidas, al aumentar la excrecin de sodio, aumentan la reabsorcin de litio, aumentando la probabilidad de intoxicacin. 3) Diurticos de asa (furosemida), osmticos (manitol), acetazolamina incrementa la excrecin de litio. Efectos Txicos Agudos: Ocurren a dosis altas (usualmente, 2 3 veces las teraputicas). Intoxicacin Severa: vmito, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma, y convulsiones. Intoxicacin Moderada: nusea, vmito, dolor abdominal, diarrea, sedacin, temblor fino. Tambin, arritmias cardacas, hipotensin y albuminuria. Efectos Secundarios: Estos ocurren a dosis teraputicas, e incluyen: 1) Nausea y vomito, 2) Diarrea, 3) Letrgia,4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis), 5) temblor fino, 6) Edema pretibial, 7) Aumento de peso, 8) Incremento de la sed (polidipsia) al inicio aunque despus usualmente desaparece (precaucin con la co-administracin de antidepresivos muy anticolinrgico que producen retencin urinaria), 9) Incremento del volumen de orina (poliuria), por interferencia con la accin de la hormona antidiurtica (HAD) sobre la adenilato ciclasa de las clulas de los tubos colectores, 10) Agrandamiento de la tiroides, por interferencia con la iodinacin de la tiroxina (T4), disminucin ligera de la tiroxina (T4) srica asociado a un incremento de la TSH plasmtica, 11) Vrtigo, confusin, coreoatetosis, 12) aumento de los polimorfo-nucleares, 13) aplanamiento de la onda T en el ECG, 14) Dermatitis y vasculititis, 15) convulsiones aun en sujetos no epilpticos. Usos teraputicos: 1) Trastornos manacos-depresivos. Su principal uso. Usado en pacientes estabilizados desde es punto de vista de conducta y metablico-hidro-electroltico. No se recomienda para crisis agudas. 2) Esquizofrenia ? 3) Hipertiroidismo 4) Sndrome de secrecin inapropiada de HAD (diabetes inspida) 5) Leucopnias inducidas por medicamentos 6) Neuropata diabtica ? Principios generales en la psicofarmacologa clnica. El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un diagnstico adecuado del paciente. 2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico. 3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente. Drogas antiepilpticas La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus de los eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la poblacin mundial padece epilepsia. El tratamiento estndar permite el control de las convulsiones en un 80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad de vida en una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable. El tratamiento de la epilepsia es sintomtico, ya que las drogas disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente efectiva. Slo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es secundaria a una causa tratable.

La epilepsia es un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado por convulsiones recurrentes. Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva, sensorial, psquica, autonmica) debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales. Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizada y cuando se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia generalizada. Se considera que un paciente es epilptico cuando ha presentado dos o ms crisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y que padece de epilepsia activa cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos cinco aos. Clasificacin de las epilepsias: Convulsiones parciales: Parcial simple, donde el paciente caractersticamente permanece consciente y las manifestaciones conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en donde se origina la convulsin (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psquicas autonmicas). Duracin aproximada: 20-60 segundos. Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente con movimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos. Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica, caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el cuerpo, seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin (clonos). Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos. Convulsiones generalizadas: Crisis de ausencia (Pequeo mal), con sbita alteracin de la conciencia, asociado con mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de 30 segundos. Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular, que puede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada. Convulsin tnico-clnica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamente generalizada, pero no est precedida de una crisis parcial. Clasificacin de las drogas antiepilpticas Los antiepilpticos pueden clasificarse en: Antiepilpticos clsicos o convencionales de primera generacin: Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida. Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas. Nuevos antiepilpticos: Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo de efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas. Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y Levetiracetam, Pregabalina y Zonisamida. Otros antiepilpticos: Acetazolamida, ACTH y corticoides. Tambin pueden agruparse de acuerdo a su utilidad teraputica (clasificacin de mayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis epilpticas contra la cual son eficaces: Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas): Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitona, Fosfenitona, Fenobarbital, Primidona, Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial: Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina. Frmacos utilizados en convulsiones generalizadas Ausencias, Mioclonicas, Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles: Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.

Convulsiones tnico-clnicas generalizadas Fenobarbital Fenitona, Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino mas bien impidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructuras normales vecinas. Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsiones epilpticas, parciales y tnico-clnicas generalizadas parecen operar por uno de tres mecanismos de accin: 1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de Fenitona, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida. 2) Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA por : -Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato) -Incrementando la sntesis de GABA (Valproato) -Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) -Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol) -Promover la liberacin de GABA de la terminacin presinptica, probable mecanismo de accin de Gabapentina. 3) Inhibicin de la transmisin glutamatrgica: -Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilptico de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona. -Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y Topiramato. -Por bloqueo del receptor NMDA. -Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato) Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activacin de los canales de calcio (Ca2+) con activacin dependiente de voltaje, inhibiendo por tanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o corrientes T, principal mecanismo de accin de Etosuximida, Trimetadiona y Valproato. Frmacos Fenitona Principales usos teraputicos: Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales. MECANISMO DE ACCIN. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+. FARMACOCINTICA Casi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su efecto mximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que inclusive incrementan su absorcin. Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorcin de las diferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo al tamao de las partculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va intramuscular, es errtica, ya que precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis tisular Por va endovenosa tambin puede precipitar, adems de provocar irritacin venosa local, debido a lo alcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por lo que deben extremarse las precauciones.

La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y Etanol, ajustada a un PH 12 que no debe diluirse en soluciones glucosadas. Se une en elevada proporcin (90%) a las protenas plasmticas, principalmente albmina, correspondiendo su concentracin en LCR con la concentracin plasmtica libre (10%), por lo que pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina, afectan dramticamente la cantidad de droga libre (activa). Es evidente un incremento de la proporcin de droga libre en neonatos, pacientes urmicos o con hipoalbuminemia. Se elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450, isoforma CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitos inactivos. Este metabolismo es saturable a dependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosis muy bajas y de cero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda ms tiempo en alcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4 semanas) y se prolonga la vida media de eliminacin de la droga que de 12-36 horas aumenta a 72 horas o mas EFECTOS ADVERSOS AGUDOS: Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis administrada. Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y Fosfenitona) pueden provocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensin y/o depresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una severa reaccin tisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va oral o endovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopa, ataxia, etc.) EFECTOS ADVERSOS CRNICOS: CerebelosoCambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia gingival (20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejido conjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblstica. Incremento del metabolismo de la vitamina k. Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se consideran reacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms serias y ameritan el retiro del frmaco. Tenemos por ejemplo: Erupcin morbiliforme (2-5%) Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis heptica, Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas, linfadenopatas, etc. EFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICO Concentraciones plasmticas: Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona y sus efectos clnicos. El control de las convulsiones s INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Anticidos y calcio reducen su absorcin. La fenitona puede inducir la velocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por el sistema microsomal heptico (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales como otros antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc. Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su concentracin en plasma. Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el metabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital o viceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de su sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la concentracin de Fenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina, altera las pruebas de funcin tiroidea OTROS USOS CLNICOS: Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino y mioclonas.

FENOBARBITAL QUMICA La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace del Fenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto margen de dosis. USO TERAPUTICO: Epilepsia generalizada tnico-clnica, crisis parciales y algunas mioclonas. Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todava una de las drogas antiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da lugar a dficit cognitivos y en pacientes predispuestos, a depresin, el surgimiento de drogas como Lamotrigina que mejora el estado de nimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocar sedacin o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazado en su uso como droga de eleccin en el tratamiento del Gran mal y epilepsias parciales o focalizadas. Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico, se considera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios efectos adversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como hipotensin por vasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca. MECANISMO DE ACCIN Es un modulador alostrico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijacin distinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) pero adems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo de cloro, dando lugar a una inhibicin central potencialmente mayor que las benzodiacepinas. Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a nivel de los receptores AMPA Caractersticas cinticas de importancia: Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oral Existen preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. An despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar el nivel pico cerebral y actividad antiepilptica. Se une en un 40%-60% a las protenas plasmticas. Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un 25% de la dosis administrada, por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminacin. El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH) (Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1) Efectos adversos: Sedacin es el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del tratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto. En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para concentrarse. En nios produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, as como agitacin y confusin en ancianos. An cuando aparentemente se tolere bastante bien, crnicamente produce efectos secundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos. Efectos adversos ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia. Durante el tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin del metabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo del calcio y la vitamina K, como con Fenitona. Incrementa el riesgo de osteoporosis. Concentraciones plasmticas: Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y los resultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes que han desarrollado

Interacciones medicamentosas: Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminucin de las concentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas, como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. La administracin concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmticas de Fenobarbital, ya que compite con l por las enzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona. Primidona : Luego de su administracin oral, es convertida en dos metabolitos activos: Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida). La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la T1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden a acumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbital responsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sin embargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente. Carbamazepina : Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas. Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ haciendo ms lenta la recuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de accin repetitivos. Bloqueo de receptor NMDA Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorcin lenta y errtica despus de su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico, solo al cabo de 4-8 horas. Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un metabolito activo el 10,11epxido de carbamazepina. Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar la dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado estacionario en 3 das. Efectos adversos: Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Efectos adversos a largo plazo: Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones. Se desarrolla tolerancia a estos efectos. Gastrointestinales: Nauseas y vmitos. Trastornos pancreticos y hepticos con elevacin transitoria de las enzimas hepticas en un 5% a 10% de los pacientes. Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente no sintomtica y que responde a restriccin hdrica. Toxicidad hematolgica: Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se resuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo. Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco. Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo del tratamiento. Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000 pacientes. Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia. Interacciones medicamentosas:

Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as como la UDPglucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogas degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales, Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos de Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato. Por otro lado, frmacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos, antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su metabolismo, aumentando los niveles sricos de Carbamazepina. Oxcarbazepina : Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menos potente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina y adems no induce las enzimas hepticas como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas. Muy bien tolerada. Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina. Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios y adultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria. La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial. Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual que Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitante de alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con otros antiepilpticos Funciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformada en su principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente es conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de 8-10horas. Efectos colaterales: Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa. Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en 3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de Steven Jhonson y necrosis epidrmica txica) Valproato sdico y cido valproico : Principales usos teraputicos: Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas, ausencias y mioclonas. Es considerado droga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico, como una opcin en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleran bien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se administra por va endovenosa, aunque la va rectal es una alternativa cuando no existe una va venosa disponible. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ y reduccin de las corrientes T. Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cido glutmico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasa y deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si este incremento de los niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepilptica. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se logran concentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demorado muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las comidas. Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque solo minoritariamente por el sistema microsomal heptico. Cintica lineal con vida media de aproximadamente 15 horas

Efectos adversos: Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos, dolor abdominal, pirosis. Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as como cada del cabello. Toxicidad idiosincrsica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentro de los primeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosa de la funcin heptica ya que la toxicidad heptica puede ser reversible al suspender el tratamiento. Se presenta especialmente en nios con politerapia. Trombocitopenia Embarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin. Interacciones medicamentosas: Inhibe el metabolismo de diversos frmacos tales como Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas. Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica, incrementando la concentracin de Fenitona libre. Etosuximida : Principales usos teraputicos: Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de eleccin porque Etosuximida puede desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes. Principal mecanismo de accin propuesto: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talmicas. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con concentraciones plasmticas pico dentro de las 3 primeras horas. Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo heptico. Vida media plasmtica de 40-50 horas. Efectos adversos: Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia, e hipo) y somnolencia. Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, as como toxicidad hematolgica. Interacciones medicamentosas: Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmticas. Valproato incrementa sus niveles sricos. Etanol potencia sus efectos sedantes. Benzodiacepinas: En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico se utilizan por va endovenosa Diacepam ) Lorazepam Midazolam (Doricum) La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmente efectiva. Diacepam tiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa de su alta liposolubilidad, es redistribuido rpidamente a los depsitos grasos perifricos, lo que limita su efectividad clnica a 20-30 minutos y explica la alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones. Por esta razn si utilizamos Diacepam en el tratamiento del Estado epilptico, su administracin debe ir seguida de un segundo agente antiepilptico como Fenitona o Fenobarbital. Lorazepam tiene una duracin de accin ms prolongada luego de su administracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores mayor efectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensin del grupo. A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administracin intramuscular, porque es ms hidrosoluble. Se absorbe bien tambin por va sublingual y rectal.

Midazolam tiene unas caractersticas nicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tiene un anillo abierto, que la hace soluble en agua y por lo tanto apta para su administracin por va intramuscular, oral y endovenosa. Al PH fisiolgico de 7,4 el anillo se cierra, hacindola extremadamente liposoluble, lo que permite una rpida penetracin cerebral. Midazolam tiene una muy corta duracin de accin, con una consiguiente alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de ser administrado efectivamente por rutas