ANTIMICOTICO El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped. El término micosis se utiliza en las infecciones causadas por hongos microscópicos; algunas micosis causadas por hongos saprofitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patógenas cuando la resistencia del huésped es baja o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo. (1,14) Las micosis se dividen en: superficiales, cutáneas, subcutáneas y profundas o sistémicas (viscerales o diseminadas); están limitadas a ciertas regiones geográficas donde muchas personas las adquieren, pero la mayoría solo desarrollan síntomas menores, pueden llegar a ser crónicas y son muy resistentes al tratamiento. Las micosis profundas son causadas por hongos patógenos u oportunistas que afectan a personas inmunodeprimidas en forma grave y pueden llegar a ser mortales, estos microorganismos viven libres en la naturaleza, en el suelo y en material orgánico o en putrefacción. (1,2) Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la población mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10% de las consultas dermatológicas.(1)

HISTORIA. (1,11)

Los primeros antifúngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro potásico; entre 1940 y 1950 surgieron los tratamientos tópicos con acción fundamentalmente exfoliante y queratolítica y un débil poder antifúngico; en los años siguientes se desarrollaron los antifúngicos de uso tópico y sistémico (tolnaftato, haloprogina, griseofulvina, imidazoles, inhibidores de la síntesis de pirimidinas y polienos). En la década de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el primer antifúngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. En pleno siglo XXI las investigaciones continúan y periódicamente aparecen nuevos agentes como el voriconazol, la caspofungina entre otros.

FARMACOS ANTIMICOTICOS EN FASE DE INVESTIGACIÓN. (1) • Nikkomicina Z • Sordarinas • Pradimicinas • Dicationes aromáticos • Congéneres de anfotericina B (SPK-843)

• Anfotericina B cocleato

• Péptidos • Anticuerpos monoclonales

CLASIFICACIÓN. (1,2,10,12,13,14)

Los antimicóticos pueden clasificarse según a su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros; de acuerdo con su origen en sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química; de acuerdo con su espectro de acción en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de acción.

POLIENOS. (1,2,10,12,13,14)

Estos alteran la permeabilidad de la membrana o que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular. Anfotericina B. Es el agente más conocido de esta familia, es extraído de la bacteria Streptomyces nododud. Indicaciones: Micosis sistémicas graves como histoplasmosis, coccidiodomicosis y las causada por otras especies: Blastomyces dermatitidis, Aspergillus fumigatus y algunas especies de candidas. Mecanismo de acción: Fungiostática y fungicida depende la concentración obtenida en líquidos corporales y susceptibilidad de hongos. La droga actúa por unión de esteroles en membrana celular de hongos susceptibles. Efectos secundarios: Dolor en el sitio de la aplicación, flebitis, tromboflebitis, mialgias, artralgias, reacciones a la administración: fiebre, escalofríos, náuseas, vómito, cefalea, hipotensión; nefrotoxicidad; anemia. Vía de administración: Todas las formulaciones se administran por

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS POR SU ESTRUCTURA (1)

POLIENOS Nistatina, natamicina, anfotericina B AZOLES Imidazol: miconazol, clotrimazol,

ketoconazol. Triazoles: Fluconazol, itraconazol,(ketoconazol). Triazoles de 2a. Generación: voriconazol, ravuconazol, posaconazol.

ALILAMINAS Terbinafina, naftifina. LIPOPÉPTIDOS Papulacandinas

Triterrpenos glicosilados Equinocandinas: casponfugina, anidulofungina, micafungina.

PIRIMIDINAS Flucitosina OTROS Ioduro de potasio, ciclopirox,

tolnaftato, griseofulvin.

ANTIFÚNGICOS, CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN (1)

ANTIFÚNGICO QUE ACTÚAN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA:

• Polienos. • Azoles. • Alilaminas. • Tiocarbamatos.

ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED:

• Lipopéptidos. ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL NÚCLEO:

• Pirimidinas fluoradas. • Misceláneos.

infusión intravenosa (solución glucosa 5%), por vía venosa central preferentemente, en forma lenta durante 2 a 6 h aproximadamente. La dosis administrada y la duración del tratamiento dependerán del tipo de anfotericina B que se utilice y la indicación clínica. La dosis diaria de anfotericina B oscila entre 0.3 a 1 mg/kg/día con una dosis acumulada recomendada máxima de 4 g. La dosis diaria del complejo lipídico es de 5 mg/kg y de la liposomal y la anfotericina B en dispersión coloidal son de 1 a 5 mg/kg. Nistatina. (9)

• Indicaciones: Candidiasis bucal, intestinal, vulvovaginal y cutánea. • Mecanismo de acción: Unión a los esteroles de la membrana celular micótica. • Efectos secundarios: Náuseas, vómito, diarrea, vaginitis, dermatitis de contacto. • Vía de administración y dosis: Adultos, candidiasis bucal e intestinal 400 000 a 600

000 U c/6 h (grageas o polvo p/susp). Tópica: aplicar 2 ó 3/día. Intravaginal: 1 tab vaginal de 100 000 U ó 4 g de crema vaginal 1 ó 2/día, 2 semanas. Niños VO: candidiasis bucal o intestinal: 100 000 a 200 000 U c/ 6 h (gotas pediátricas).

AZOLES (1,2,10,12,13,14)

Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromáticos. La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades fisicoquímicas, efecto terapéutico, toxicidad etc. En función del número de nitrógenos que posee el anillo se dividen en imidazoles: miconazol y ketoconazol y triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol. Tienen actividad fungistática por inhibición de la demetilación del lanosterol de la membrana citoplasmática fúngica al unirse a una de las enzimas del citocromo P-450, ello lleva a la acumulación de metil esteroles y a la reducción de la concentración de ergosterol, un esterol esencial para la integridad de la membrana citoplasmática fúngica.

TRIAZOLES Los triazoles se sintetizaron mediante el agregado de un N más al anillo anterior, con la consecuente ampliación del espectro y disminución de su actividad sobre las células humanas. Fluconazol.

• Indicaciones: Micosis superficiales y profundas: candidiasis orofaringea, esofágica, sistémica; meningitis criptococócica.

• Mecanismo de acción: Inhibición de enzimas que bloquean la síntesis de ergosterol. • Efectos secundarios: Flebitis, náuseas y vómito a dosis mayor de 200 mg/día. Por

más de 7 días, náuseas, cefalea, erupciones cutáneas. • Vía de administración y dosis.: Adultos VO: candidiasis sistémica 400 mg el 1° día,

después 200 mg/día/4 semanas; candida esofágica y orofaringea 200 mg 1° día, después 100 mg/día/2 semanas. Vulvovaginal 150 mg DU. IV 400 mg 1° día,

después 200 mg/día/4 semanas. Niños: 3-6 mg/ kg/día. IMIDAZOLES Ketoconazol.

• Indicaciones: Dermatofitosis superficiales crónicas y micosis sistémicas: histoplasmosis coccidioidomicosis, candidiasis.

• Mecanismo de acción: Inhibe biosíntesis del ergosterol u otros esteroles en organismos sensibles.

• Efectos secundarios: Diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, ginecomastia y con menos frecuencia cefalea, mareos, somnolencia.

• Vía de administración y dosis: Adultos, VO: micosis sistémicas 200 mg/día. En caso de micosis graves 400 mg/día, la dosis máx no exceder 1 g en 24 h. Vía tópica: 1/día. Niños mayores de 2 años, micosis sistémicas 2.5 a 7.5 mg/kg/día.

Itraconazol.

• Indicaciones: Micosis sistémicas: blastomicosis, histoplasmosis, aspergilosis. También micosis superficiales.

• Mecanismo de acción: Inhibición de la esterol 14 alfa que disminuye la biosíntesis de ergosterol Efectos secundarios: Somnolencia, cefalea, reacciones de hipersensibilidad como fiebre, prurito y erupción cutánea.

• Vía de administración y dosis: Adultos VO: blastomicosis, histoplamosis no meníngea 200 mg/día o hasta 400 mg/día c/8-12 h; aspergilosis 200 a 400 mg/ día en dosis divididas c/8-12 h. Para micosis superficiales, sistémicas, micosis subcutáneas de 50 a 200 mg/día. La dosis y duración del tratamiento dependen del padecimiento y respuesta. (10)

ALILAMINAS. (1,2,10,12,13,14)

Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa y disminuyen la concentración de ergosterol, aumentando los niveles de escualeno. Como consecuencia, aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática, se altera la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo. Terbinafina.

• Indicaciones: Tratamiento de las dermatofitosis causadas por distintas especies de Trichophiton, Epidermophiton y Microsporum. Son menos eficaces, pero útiles, para el tratamiento de candidiasis cutáneas y la pitiriasis versicolor.

• Mecanismo de acción: se basa en la inhibición de la escualeno 2,3-epoxidasa, inhiben por lo tanto la síntesis de ergosterol, pero se diferencia de los azoles por actuar en paso previo dentro de la cadena de síntesis del mismo y por tener escasa afinidad por el citocromo P450.

• Efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales, rash, prurito y cefalea. Otros

más raros con hepato y hematotoxicidad, alopecia y vértigo. • Vía de administración y dosis: Onicomicosis VO 250mg/d x 2-4 meses, T. capitis VO

3-6mg/Kg/d x 4-6semanas; T. corporis / cruris 250mg / d x 7 días. (10)

PIRIMIDINAS FLUORADAS. Las pirimidinas fluoradas actúan como antimetabolitos son antifúngicos que actúan sobre el núcleo de la célula. La más conocida de este grupo es la fluocitosina o 5-fluorocitosina. Griseofulvina.

• Indicaciones: Tiña de cuero cabelludo, cuerpo, región palmar y plantar, uñas de manos y pies.

• Mecanismo de acción: Fungiostático interfiere la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos e inhibe mitosis celular. Se deposita en células formadoras de queratina.

• Efectos secundarios: Cefalea, resequedad de boca, erupción cutánea, alteración en el gusto, náuseas, diarrea.

• Vía de administración y dosis: Tiñas: corporal, inguinal y cabeza 500 mg DU o c/6 h VO, 2 a 6 semanas. Tiña del pie y onicomicosis 1 g DU o c/6 h, 8 semanas a 9 meses. Niños mayores de 2años, 10 mg/k VO c/6 h. (9)

LIPOPÉPTIDOS Estos actúan inhibiendo la síntesis de glucanos a través de la inactivación de la enzima 1,3-betaglucano sintetasa, enzima responsable de formar este polímero de la glucosa que es esencial para la estructura de la pared de la célula fúngica. La pared se debilita y se torna incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que la célula muere. Pertenecen a este grupo las papula candinas, equinocandinas y los triterpenos glicosilados, productos naturales derivados de los hongos, cuyo efecto es fungicida.

OTROS ANTIFÚNGICOS.

Ácidos benzoico y salicílico. Conocida como pomada de Whitfield, que combina la acción fungistática del ácido benzoico con la queratolítica del ácido salicílico. Se utiliza para el tratamiento de la tiña de pies, tratamiento de la tiña capitis. (1,4)

Soluciones de superoxidación con pH neutro. Son soluciones con efecto desinfectante, esterilizante y antiséptico que han demostrado ser efectivas en el manejo de diversas heridas, así como en la desinfección de áreas o instrumental quirúrgico, tiene un espectro antimicrobiano amplio, con capacidad micobactericida, viricida y bactericida en menos de 5 minutos y esporicida en 10 minutos.(15)

MECANISMO DE ACCIÓN DE ANTIMICÓTICOS. (13)

REFERENCIAS. 1.- Allevato MA, Negroni R. Antifúngicos; ayer, hoy y mañana. Act terap dermatol. 2007.30(8): 8-19. 2.-Grijalva MG. Medicamentos antimicóticos. Aten Fam. 2006. 13 (5):115-117. 3.-Groll AH, Stergiopoulou T, Roilides E, et al. Micafungin: pharmacology,experimental therapeutics and clinical applications. Expert. Opin. Investig. Drugs 2005. 14: 489-509. 4.-Silva LE. Antifúngicos del futuro. Medicina Cutánea. 2004. 32(6). 5.-Mould QJF, et al. Tratamiento antimicótico empírico de pacientes inmunocomprometidos con neutropenia y fiebre persistente con sospecha de aspergilosis sistémica: análisis de costo efectividad en México. Bol Med Hosp Inf Mex. 2009.66:241-253. 6.-Rodríguez TR, et al. Cuadro básico de medicamentos genéricos del ISSET. Instituto de seguridad social del estado de Tabasco. 2006. 7.-Llambrich A, Lecha M. Tratamiento actual de las onicomicosis. Rev Iberoam Micol. 2002. 19: 127-129. 8.-Hernández BC, Fernández VG. Manual para el tratamiento y disposición final de medicamentos y fármacos caducos.1a ed. CENAPRED. México.1995. 9.- OMS. Formulario Modelo de la OMS 2004. Anti-infecciosos: Antifúngicos. P. 134 – 137. 2004. 10.- Valdes MP. Nuevos antimicóticos orales: alternativas en el tratamiento de las micosis superficiales. Rev Chil Infect. 2000. 17 (2): 161-166. 11.- Clerihew L, McGuire W. antimicóticos sistémicos para la micosis invasiva en recién nacidos prematuros. UK: John Wiley & Sons, Ltd. 2008.2. 12.-Capila LJ. Estudios in vivo e in vitro sobre la actividad de nuevos antifúngicos frete a hongos filamentosos oportunistas. Universidad de Rovira i Virgili. 2003. 13.- Vives EA. Et al. Drogas antimicóticas. Farmacología II. 2004:1-18. 14.-Gregori VB. Estructura y actividad de los antifúngicos. Rev Cubana Far. 2005. 39(2). 15.- Cabello C, et al. Efecto de una solución electrolizada de superoxidación con pH neutro sobre la infección del virus de influenza A en células MDCK. Revista instituto nacional de enfermedades respiratorias Mex. 2009. 22(4): 280-287