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Universidad de Costa Rica

Escuela de Medicina

Farmacología Básica II

Dr. Nien Weng

Antibióticos I

Aunque se esté muy acostumbrado a usar los términos antibacterianos y antibióticos (AB)

indistintamente, se debe tener claro que son dos conceptos distintos, no son sinónimos. Por

ejemplo los antineoplásicos tienen un subgrupo, los derivados de la vinca como vincristina y

vinblastina y son AB. Esto porque la finalidad de un antitumoral es afectar o lesionar una célula

viva que, en este caso, se está reproduciendo de una manera anómala. Es decir, antibiótico no

significa necesariamente antibacteriano. El inconveniente es que tanto en los hospitales como en

la LOM bajo la categoría de AB se comete ese error. Desde el punto de vista académico y

formativo se debe hacer la corrección aunque algunas veces para hablar con los pacientes y que se

entienda el mensaje, se pueden utilizar estos términos.

Históricamente se destacan los aportes de Koch y Pasteur. La teoría de la enfermedad

basada en gérmenes o patógenos (como cuando se deja un plato de comida o comida no

preparada y aparece vida). Antes se decía que en algunas patologías aparecía vida por generación

espontánea y con los aportes de ellos se pudieron identificar que existen microorganismos y a su

vez que estos podían ser los causales de las enfermedades.

Ejemplo ilustrativo: en un hipertenso, en más del 90% de los casos no se conoce la causa y

en el otro restante hay un sinnúmero de alteraciones. Dentro de los protocolos se busca reducir

ingesta del NaCl. Con la teoría de que los microorganismos (así como el NaCl aumentado puede

causar la patología) pueden causar la enfermedad, se puede buscar disminuir la exposición de la

persona a los microorganismos. Una posible forma puede ser aislando al paciente, esto no es

aplicable. Entonces quedan dos opciones, se elimina el microorganismo causal o se evita que se

reproduzca. Desde luego esto va ligado a las características inmunológicas de la persona, si es

inmunocompetente o no porque de esto depende la carga necesaria del patógeno para causar la

enfermedad.

¿Cuál es el objetivo de la administración del antibacteriano? Ayuda al sistema

inmunológico a cumplir su función protectora. Hace que haya una cantidad limitada del patógeno

y así volver al equilibrio a favor del sistema inmunológico.

Los AB son muy heterogéneos, esto debido a la cantidad de patógenos que pueden causar

una enfermedad, no es como los antihipertensivos que se cuentan como con 5 categorías o con

hipolipemiantes que también son pocos grupos. Los antiinfecciosos por su parte abarcan 10

capítulos del G&G, se pueden agrupar como antivirales, antibacterianos, antiparasitarios,

antifúngicos o antimicóticos, según cómo o dónde actúen y a su vez se subdividen en grupos cada

uno.

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La curva dosis respuesta de los antibacterianos nos muestra

un trazo diferente al de otros fármacos, el Emax está en el punto más

bajo porque lo que se encuentra en el eje “y” es carga de

microorganismos y el propósito es que haya menor número de

microorganismos

Principios generales

Antibiótico es diferente a antibacteriano: esto ya se abarcó antes.

Son los fármacos más utilizados y más mal utilizados: la mala utilización se da porque se

prescriben AB para faringitis virales (como ejemplo) y como a los 3 días la persona se siente

bien descontinúa el uso y se puede generar resistencia a AB. Si algunas de las bacterias fueron

expuestas y no se murieron crean resistencia porque le pasa la información a otras bacterias,

pueden ser las mismas bacterias (sucesoras) o puede ser a otras por medio de la replicación.

Patógenos emergentes: realmente no son patógenos emergentes sino los ya conocidos pero

multirresistentes como: clostridium, micobacterias, pseudomonas… que en realidad no son

nuevos pero los AB no les hacen nada.

El desarrollo de los nuevos antibacterianos es “lento”.

Costa Rica no está exento a esas situaciones, por ejemplo una ITU por E. coli que antes se

curaba con trimetropín sulfametoxazol ya es resistente a muchos antibacterianos. Una

faringoamigdalitis se curaba con amoxicilina pero ahora ya esto no es suficiente y se debe

administrar con clavulonato para que tal vez funcione.

El antibiótico por definición tiene que tener un origen o una fuente natural. La era AB inició

con las penicilinas en 30-40’s y tuvo su mayor auge en los 50-60’s, las sulfas aparecieron porque se

querían teñir unas bacterias y utilizaron un derivado sulfa y casualmente el crecimiento bacteriano

fue menor, se desaceleró. Con los estudios se vio que hay diferentes tipos de sulfas como

sulfametoxazol, sulfasalacina, sulfadiacina, sulfadiacina de plata, entre otros. Entonces el derivado

sulfa al ser sintético, es un tinte, NO es un antibiótico, es un antibacteriano.

Recordar que el hecho de que se dé la infección depende del sistema inmune de la persona,

un ejemplo clásico es el Herpes simple, cuando hay examen y aumenta el estrés este virus puede

afectar con mayor facilidad y causar la lesión aunque en la teoría el individuo sea competente. Se

tiene un escenario con un individuo con un nivel de inmunidad bueno, un patógeno y un

antiinfeccioso que trata de equilibrar eso.

Terminología:

Eficacia: provee un resultado, en un AB se mide si es sensible o no. Como en los

informes de laboratorio que se ve la “S” de sensible y la “R” de resistente. Se escoge

según el caso, por lo general se usan los sensibles. Se puede usar un antibacterial

resistente porque puede ayudar al combinarse con algún otro fármaco.

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Efecto: El concepto de efecto hace referencia al mecanismo por el cual el fármaco

actúa, una vez que se ha demostrado su eficacia. Esto permite clasificar a los

antibióticos (ATB), a grandes rasgos, en dos grandes grupos:

Bactericida: aquellos que destruyen a la bacteria

Bacteriostática: aquellos que impiden su reproducción y crecimiento.

Sin embargo, si contamos con bactericidas, cuya eficacia reduce la carga de

microorganismos, ¿por qué hacemos uso de bacteriostáticos?

Para responder a esta pregunta, debemos recordar que, en ocasiones, se presentan

efectos adversos al eliminar súbitamente a las bacterias, que en lugar de mejorar la condición

clínica del paciente, más bien, pueden complicarla. Por ejemplo, la liberación del lipopolisacárido

(LPS) por parte de microorganismos Gram negativos. También debe considerarse cada caso en

particular: puede ser que en cierta condición clínica, el cuadro no sea tan grave, y baste disminuir

la población bacteriana para resolverla.

Agentes Bactericidas Agentes Bacteriostáticos

Aminoglucósidos β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas) Bacitracina Metronidazol Polimixinas Quinolonas Vancomicina (un glucopéptido)

Cloranfenicol (actualmente en desuso) Clindamicina Macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) Oxazolidinonas Sulfonamidas (trimetoprim) Tetraciclinas (en la CCSS se tiene disponible la doxiciclina)

Se cuenta con al menos 20-30 ATB en la CCSS.

Métodos de demostración de eficacia de ATB

Debemos recordar que el método del disco, de inhibición del crecimiento bacteriano,

mediante la colocación de un disco de ATB en una caja de petri, y observando el crecimiento de la

colonia bacteriana en dicho medio, es un método utilizado para valorar la eficacia del fármaco. Se

mide el halo de inhibición que rodea al disco, una zona que carece de crecimiento bacteriano.

Entre mayor sea el halo de inhibición, esto correlaciona con una mayor eficacia, es decir, que

interfiere sobre el crecimiento bacteriano en mayor medida (disminuye la carga bacteriana). Por el

contrario, la ausencia del halo indica resistencia del microorganismo ante ese fármaco.

Se recurre, sin embargo, actualmente, a los métodos dilucionales. Es con este método, que

surge el concepto de MIC (Concentración Mínima Inhibitoria). Siempre se buscan ATB cuya MIC

sea menor. Si se compara con el método anterior, se observa que las medidas obtenidas

correlacionan de manera contraria con la eficacia del fármaco: mientras que con el método del

disco se buscan fármacos que produzcan un mayor diámetro del halo inhibitorio, lo cual

correlaciona con alta eficacia, en el método dilucional se buscan bajas MIC, que correlacionan,

también, con eficacias mayores.

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Ilustremos lo anterior con un ejemplo. Se dice que un ATB determinado produce un halo

inhibitorio entre 16-23 mm. Mientras que el mismo ATB tiene una MIC entre 18-64 mg/dl. Para

que una bacteria sea sensible al ATB, el diámetro del halo (Ø) debe superar los 23 mm, y para que

sea resistente, debe ser menor a 16 mm. Así mismo, si se habla en términos de MIC, para que la

misma bacteria sea sensible, esta debe ser menor a 18 mg/dl, mientras que para que sea

resistente, la MIC debe superar los 64 mg/dl. Es por ello que en la literatura, se reporta la MIC

como el valor mínimo dentro de un rango establecido mediante estudios de sensibilidad

antibiótica.

Aspectos sobre los mecanismos de acción de ATB En primer lugar, debe tenerse claro que las bacterias son organismos procariotas. Esto

quiere decir que carecen de una estructura nuclear que contenga su genoma. Los ATB actúan

sobre sus estructuras externas (pared celular y membrana celular) o internas (síntesis del ADN,

ARN, proteínas, actividad ribosomal, etcétera), sea con actividad predominantemente

bacteriostática o bactericida.

Figura 1. Se observa una célula bacteriana, y se ilustran los distintos sitios de acción de diversos

ejemplos de ATB. En color celeste se observan agentes bactericidas, mientras que en verde claro,

agentes bacteriostáticos).

Acción sobre estructuras bacterianas internas

1. Inhibidores de la síntesis de proteínas: Incluye a la tetraciclinas, aminoglucósidos,

cloranfenicol, macrólidos (eritromicina) y lincosamidas (clindamicina). En este punto, es conveniente destacar el hecho de que, a pesar de que todos estos fármacos inhiben la síntesis de proteínas, algunos tiene propiedades bactericidas, y otros, bacteriostáticas (como se puede observar en la imagen). ¿A qué obedece este hecho? Esto se debe al tipo de proteína que se está viendo afectada. Sin embargo, se desconoce a qué se debe la selectividad de estos fármacos por un tipo o tipos de proteínas en especial, en una bacteria dada, o los mecanismos que explican completamente su acción.

Tomemos el ejemplo de los aminoglucósidos. Se sabe que estos actúan por medio de tres mecanismos distintos, en comparación con los otros agentes mencionados, que lo hacen solo por

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un mecanismo descrito. Evidentemente, el efecto de los aminoglucósidos será mucho mayor, y no necesariamente correlaciona por la inhibición de una u otra proteína, si no de varias a la vez.

2. Alteración de la síntesis de ARN: Por ejemplo, rifampicina. 3. Lesión del ADN: Nitroimidazoles (como el metronidazol), inhibidores de girasas

(recordemos que el ADN bacteriano se halla super-enrrollado. Las girasas permiten que el ADN adquiera una conformación específica que facilita la transcripción y síntesis del ADN).

4. Inhibidores de la síntesis de tetrahidrofolato: Entre ellos, el Trimetoprim, una sulfonamida. Los folatos son materia prima de algunas bacterias para la síntesis de ADN. Esto explica por qué uno de los efectos adversos del tratamiento con trimetoprim/sulfametoxazol, es la anemia megaloblástica.

Acción sobre estructuras bacterianas externas

1. Acción sobre la Pared Bacteriana: Incluye a los β-lactámicos y a vancomicina. Estos

afectan procesos finales de la síntesis de la pared bacteriana, es decir, en la síntesis de las capas de peptidoglicanos (mureína). Debemos recordar que las bacterias Gram negativas, al poseer menos capas de mureína, son las que más afectadas se ven cuando el fármaco utilizado es un ATB que interfiere con la síntesis o ensamblaje del peptidoglicano. (Esta sustancia, además, es la que da las características tintoriales con la tinción de Gram, según el número de capas del peptidoglicano bacteriano, para cada espécimen bacteriano).

2. Acción sobre la membrana celular: Se sabe que también existen diferencias entre las bacterias, debido a la existencia de una membrana externa en algunas de ellas (y, por supuesto, poseen también una membrana interna. Caso de las bacterias Gram negativas). Otras bacterias carecen de membrana externa (bacterias Gram positivas). En el primer caso, el peptidoglicano se halla en medio de ambas membranas, y eso correlaciona con la menor cantidad del mismo que poseen estas bacterias. Un ejemplo, las polimixinas, las cuales poseen un efecto detergente.

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Figura 2. En esta imagen, puede observarse cómo penetran los ATB en las bacterias, para ejercer

su efecto. En el caso de las bacterias Gram positivas, el agente antibacteriano tan solo difunde a

través de la membrana celular. Para el caso de las bacterias Gram negativas, el ATB puede ingresar

solo mediante porinas que se encuentran en la membrana bacteriana externa, pues esta es muy

impermeable al paso de las moléculas. En la imagen, PBP representa a la Proteína de Fijación de

Penicilinas. Todos los β-lactámicos, por ejemplo, actúan evitando la polimerización adecuada del

peptidoglicano.

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Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Figura 3. Se ilustran diversos mecanismos de resistencia bacteriana. Una bacteria Gram negativa,

por ejemplo, puede disminuir la densidad de porinas en su membrana externa. Otro mecanismo

descrito consiste en la presencia de bombas de eflujo que permiten la salida del ATB de la célula

bacteriana. En el caso de los ATB β-lactámicos, un mecanismo de resistencia adicional y específica

consiste en la presencia de β-lactamasas, que degradan el anillo β-lactámico, que da la eficacia

antibacteriana a estos fármacos.

Elección del antibacteriano Los siguientes son los criterios que deben guiarnos en la elección de una agente antibacteriano:

1. Identificación etiológica: Esto determina la eficacia del agente ATB. El tratamiento se orienta de acuerdo al agente aislado, sea este un virus, bacteria, hongo o parásito. Evidentemente, para el caso de las bacterias, la elección más sensata será utilizar un agente antibacteriano… Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, en ocasiones, la

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identificación puede tardar hasta días. Por lo que deben tomarse las muestras necesarias e iniciarse el tratamiento empírico, de acuerdo a la epidemiología.

2. Sitio de infección: Tómese por ejemplo, el caso del SNC. Este presenta la BHE. Por lo que una infección del SNC (por ejemplo, meningitis) debe ser tratada mediante fármacos que sean permeables a la BHE. Otros sitios de difícil acceso incluyen testículos y ovarios, ojos y articulaciones. Existen fármacos que pueden ser administrados directamente al sitio infectado.

3. Características Individuales: Por ejemplo, la edad del paciente, pacientes embarazadas y lactancia materna (debe notarse que todos atraviesan placenta y a la leche materna) (ver tabla 1), enfermedad renal o hepática, resección intestinal (eventualmente, puede afectar la absorción y la biodisponibilidad del medicamento)… Todos estos aspectos influyen sobre la elección de la mejor opción ATB.

4. Embarazo y lactancia: Debe rescatarse que no existen antibacterianos clase A, por lo que se utilizan aquellos clasificados como de riesgo B o C. La elección depende de la clínica y se ajusta a cada caso en particular, según el balance riesgo-beneficio.

Tabla 1. Clasificación de la FDA del riesgo de uso de los fármacos en embarazo y lactancia.

Clasificación FDA Descripción

A Cuando los estudios en el hombre han

demostrado que no hay riesgo.

B y C Cuando todavía faltan estudios para poder decir

que no hay ningún riesgo (B indica que los

estudios no han demostrado riesgo fetal. C

indica que los estudios han demostrado algún

riesgo fetal).

D Cuando los estudios en el hombre han

demostrado que hay riesgo pero su uso puede

estar justificado en ciertos casos.

X Cuando el fármaco no debería ser consumido

nunca durante el embarazo ya que los riesgos

superan cualquier beneficio

5. Idiosincrasia: reacciones individuales, propias de cada individuo. Un ejemplo claro es anemia hemolítica en la presencia de TMS, solamente exponiendo a cada individuo se puede saber si le va a dar o no, inclusive en grupos de individuos con muy poca variabilidad genética unos desarrollan la reacción otros no. Se puede predecir, ya que se ha visto que el mecanismo es la deficiencia de una enzima; la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que está en la superficie de células sanguíneas, éstas al estar desprovistas de esta enzima pierden flexibilidad y se rompen con más facilidad, dando la anemia hemolítica, es muy diferente a una reacción alérgica.

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6. Características del Antibacteriano: que sean más Eficaces, el tipo de efecto o los efectos adversos, el precio no importa tanto, eso es para la administración pública no medicina. Aunque se que no debe quedar ninguna bacteria viva, la única forma de que eso pase es que estemos muertos. En cuanto al tipo de efecto, si tenemos una bacteria productora de toxinas y esas son más estables en comparación con otras, qué pasa si únicamente detenemos crecimiento? Todavía se pueden producir toxinas o las que ya estaban ser causantes de enfermedad. Otro factor esencial es la farmacocinética y farmacodinamia. Por ejemplo, los aminoglicósidos son nefrotóxicos, su vía de salida es renal entonces se acumulan y eso es señal que hay algo mal, no se está depurando y se vuelve un círculo vicioso. Es importante también que se adapte a las características del paciente, si le funcionan los riñones por ejemplo. Además la vía de administración y que permita monitorización es importante, por lo mencionado de la nefrotoxicidad.

7. Monitorización: Podemos ver los efectos adversos, por ejemplo los aminoglucósidos usando pruebas de función renal antes (ver si hay que hacer ajuste de dosis o si del todo no se puede usar el fármaco) y también durante el período de tratamiento para valorar como está el paciente en el momento y después para ver si hace efectos adversos. Se puede monitorizar por niveles sanguíneos con niveles picos (Cmáx y valles Cmin). Cmáx se mide 30-60 minutos después de la administración parenteral no de una vez por que hay que esperar a que se dé la distribución.

8. Asociaciones e interacciones: importante ver si pueden ser inducidos o inhibidos, y por cuál citocromo se metabolizan. Además pueden haber casos de potenciación y sinergismo, el ejemplo clásico de sinergismo es trimetropín con sulfametoxazol, los dos tienen efecto antibacteriano, pero solos serían bacteriostáticos y juntos son bactericidas. Se dice que amoxacilina + ácido clavulánico es potenciación porque clavulonato no es AB.

Ruta de salida principal de los AB

Precaución en los de eliminación renal si hay falla renal.

Si desconocemos qué tan severa es la falla renal de un paciente, siempre que tengamos un antibacteriano que usa la vía renal, aunque sea renal-biliar hay que tener mucha precaución. Por ejemplo se tiene la azitromicina que tiene una vía de excreción mayoritariamente biliar por lo que no va a necesitar ajuste de dosis en presencia de falla renal. Por el contrario, ceftriaxona tiene una ruta de salida mayormente renal y va a necesitar ajuste de dosis.

Categoría Riesgo de Embarazo

A Pueden ser prescritos durante el embarazo

B Generalmente su uso se acepta durante el embarazo

C Pueden ser administrados solamente si el posible beneficio deseado justifica el riesgo potencial

D El beneficio de su uso se puede aceptar a pesar del riesgo

X Su utilización sobrepasa cualquier posible beneficio, no se pueden utilizar en el embarazo

La mayoría de los antibióticos son riesgo C o D, dependiendo del trimestre en que se vayan

a administrar. Pocos son categoría B, y de muchos de los nuevos, incluyendo la vancomicina se desconoce el riesgo.

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Ejemplos de Antibacterianos en Embarazo

Cloranfenicol: Se debe usar con precaución al término del embarazo ya que dosis altas de este fármaco puede producir el cuadro denominado síndrome del Niño Gris en los neonatos. En la actualidad ya no se utiliza, ya que existen otras opciones con un riesgo menor.

Sulfamidas: Se debe usar con precaución y está contraindicada al término del embarazo ya que se asocia a:

Hemólisis del recién nacido con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Kernicterus en el recién nacido

Tetraciclinas: Está contraindicado ya que produce: Decoloración de los dientes Inhibición del crecimiento óseo en el feto, este efecto es de gran importancia

porque produce malformaciones y dimorfismo en el feto. Hepatotoxicidad

Otros ejemplos de antibacterianos y embarazo se muestran en la siguiente tabla:

Parámetro Cinético-Dinámico

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En la actualidad se prefiere combinar características cinéticas y dinámicas para determinar si va a tener una buena evolución o no. Existen 3 categorías dependiendo del comportamiento que tengan los antibacterianos. Las dos categorías principales son:

1. Tiempo dependientes 2. Concentración dependientes 3. Híbridos (no es totalmente dependiente del tiempo ni de la concentración), es

entonces el AUC debe estar sobre la MIC para que sea eficaz. Tiempo Dependiente

Esto quiere decir que la eficacia de un fármaco depende del tiempo que transcurre la concentración sanguínea del fármaco por encima de la MIC. Los fármacos que son tiempo dependiente son básicamente los β-lactámicos, algunos fármacos tiempo dependiente son:

Penicilinas

Cefalosporinas

Carbapenemas

Aztreonam La vida media promedio (tiempo que toma en llegar a la mitad de la concentración

plasmática) de una penicilina es alrededor de un par de horas, sin embargo esta se prescribe cada 6-8 horas. ¿Por qué? Esto es debido a que es tiempo dependiente y tras de eso tiene efecto bactericida, es decir que en un par de horas logra matar la suficiente cantidad de bacterias para que se restablezca el equilibrio y el sistema inmune las pueda eliminar. Concentración Dependiente

Esto quiere decir que la eficacia del antibacteriana depende de su concentración, es decir si no se alcanza cierta concentración el efecto no va a ser el adecuado y más bien puede ser propenso a procesos de resistencia. En el caso de los que son concentración dependiente, el requisito es que la Cmax sea varias veces la MIC. Dos ejemplos de fármacos concentración dependiente son:

Aminoglicósidos

Fluoroquinolonas

¿Qué pasaría si la MIC para una cepa bacteriana “X” es de 0,5mg/L y la concentración sanguínea de un fármaco supera 5 veces esa MIC? Esto quiere decir que la concentración del fármaco es 5 veces mayor a la mínima requerida, y por ejemplo los aminoglicósidos al ser concentración dependiente y poseer efecto bactericida, este fármaco no solamente extermina la cepa bacteriana “X”, sino que exterminará muchas otras cepas.

Entonces, esto es lo que se maneja desde varias décadas atrás, no se toma en cuenta

solamente el efecto del antibacteriano, sino que se busca combinar con sus características cinéticas y así determinar qué tan eficaces van a ser.

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Medicamentos Aprobados

Clase de Medicamento Año de Aprobación

Sulfonamidas 1935

Penicilinas 1941

Aminoglicósidos 1944

Cefalosporinas 1945

Cloranfenicol 1949

Tetraciclinas 1950

Macrólidos 1952

Licosamidas 1952

Estreptograminas 1952

Glicopéptidos 1956

Rifamicinas 1957

Nitroimidazoles 1959

Quinolonas 1962

Trimetoprima 1968

Oxazolidinonas 2000

En el cuadro anterior se evidencia evolutivamente el descubrimiento de los

antibacterianos. En la actualidad no hay muchos antibacterianos con mecanismos, es decir que las bacterias que existen ya los conocen, por lo que se ha dado un estancamiento en el desarrollo de antibacterianos. En los últimos 10 años, solamente dos medicamentos de varios que han sido aprobados, tenían un mecanismo de acción novedoso (Linezolid y Daptomicina)

Antimicrobiano Ideal No existe un antimicrobiano ideal, debido a:

Toxicidad selectiva contra agente microbiano: No hay porque si así fuera no es rentable ya que existen muchos otros agentes microbianos. Además el comportamiento habitual con la terapéutica antimicrobiana es que muchos esquemas son empíricos.

Toxicidad mínima hacia hospedero: No se da

Actividad “cida” (que elimine): No se presenta necesariamente

Vida media plasmática prolongada: Tiene el problema de que hay toxicidad el tiempo para revertirla va a ser muchos mayor.

Adecuada distribución hacia tejidos: No es útil, porque en algunos casos no se tendría donde se necesita.

Baja unión a proteínas plasmáticas: Se iría a diferentes lados a actuar

Preparación orales y parenterales: Es la opción más factible

No interacciones adversas con otras drogas: Es prácticamente imposible

NO EXISTE un antibacteriano ideal, por lo que para cada individuo hay que ver cual es mejor dependiendo de la situación, el lugar y el contexto. El criterio para seleccionar el medicamente debe ser a favor de la persona que lo va a recibir en ese momento.