Antimicrobianos

Bases Teóricas e Uso Clínico

Soraya Rezende2011

Histórico

1941: Produção industrial (EUA)

1945: Prêmio Nobel de Medicna

Conceitos

• Antibióticos: são substâncias químicas produzidas por seres vivos, dotadas de atividade antimicrobiana.

• Quimioterápicos são substâncias produzidas em laboratórios, ou de origem vegetal, utilizadas como antiinfecciosos ou outras utilidades terapêuticas (células invasoras patogênicas)

• Antimicrobiano: efeito antiinfeccioso

Por que é tão importante aprender sobre os antimicrobianos?

• Os antimicrobianos correspondem a uma classe de fármacos que é consumida freqüentemente em hospitais e na comunidade.

• São os únicos agentes farmacológicos que não afetam somente aos pacientes que os utilizam, mas também interferem de forma significativa no ambiente hospitalar por alteração da ecologia microbiana.

• O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como das propriedades e características básicas dos antimicrobianos disponíveis, são essenciais para uma escolha terapêutica adequada.

Para determinar a atividade e espectro

CIM

Teste de sensibilidadeHalo de inibiçãoMIC

Farmacocinética e Farmacodinâmica

Farmacocinética A farmacocinética estuda a atuação do antimicrobiano no

interior do organismo (velocidade de absorção, distribuição e eliminação da droga e de seus metabólitos).Importante para adequar posologia, via de administração e intervalo entre cada dose.

Concentração sérica máxima e mínima.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica relaciona as concentrações do fármaco com sua atividade antimicrobiana.

A partir dos estudos farmacodinâmicos os antimicrobianos podem ser classificados em:

tempo-dependentes; concentração-dependentes

Outros conceitos importantes

Após alcançarem a corrente sanguínea, os antimicrobianos estabelecem ligações protéicas em proporção variável (índice de ligação protéica), mas sabe-se que só a fração livre do antimicrobiano é dotada de atividade anti-bacteriana;

Meia-vida do antimicrobiano, corresponde ao tempo necessário para que a concentração sérica máxima, alcançada com a administração de uma dose padrão, se reduza à metade.

Parede celular bacteriana

Mecanismo de Ação

ß-Lactâmicos

• O grupo de antimicrobianos classificados como ß-lactâmicos possui em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.

• Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu

espectro de ação e suas propriedades farmacológicas.

• Pertencem a este grupo: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenens Monobactans

ß-Lactâmicos – Mecanismo de Ação

Inibição da síntese da parede celular bacterianaBeta lactâmico se liga às PBPInibibe a traspeptidase (enzima que cruza os polímeros do peptidoglicano)

Penicilinas

• Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de antimicrobianos.

• São divididas em:

-Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;

- Aminopenicilinas;

- Penicilinas semi-sintéticas;

- Ureidopenicilias.

-Inibidores de beta-lactamase

Benzilpenicilias

Espectro de açãoApresentação e posologiaIndicações clínicas

Bactérias gram-positivas não produtoras de penicilinase (estreptococos)Cocos gram-neg (Neisseria)Anaeróbios Espiroquetas

Benzilpenicilias Penicilina G cristalina - EV - Boa penetração LCR - Meningites, sífilis, leptospirose, infecções estreptocócicas (erisipela, endocardites...)

Penicilina G procaína - IM - Infecções de pequena gravidade, como faringoamigdalite estreptocócica, erisipela, gonorréia

Penicilina G benzatina - IM (meia vida longa) - Faringoamigdalite estreptocócica, sífilis, profilaxia de febre reumática

Penicilina V - VO - Infecções de pequena gravidade, como faringoamigdalite estreptocócica, erisipela, gonorréia e

profilaxia de febre reumática

Benzilpenicilinas

Aminopenicilina

AmpicilinaAmoxicilina

Espectro de açãoApresentação e posologiaIndicações clínicas

Aminopenicilinas Bactérias aeróbias gram-positivas (S. pyogenes, S.

pneumoniae, S. viridans, E. faecalis, Listeria monocytogenes)

Bactérias aeróbias gram-negativas (E. coli, Proteus mirabilis, H. influenzae, Salmonella sp.)

Bactérias anaeróbias IVAS (sinusite, otite, faringoamigdalite) ITUSalmonelosesMeningites (Listeria e S. agalactiae)EV e VO

Outras PenicilinasPenicilinas resistentes às penicilinases Oxacilina (S. aureus) Celulite, furunculose, osteomielite, endocardite,

pneumoniasPenicilinas de amplo espectro

Penicilinas e Inibidores de Beta-lactamases

• Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua atividade

Indicações clínicas das penicilinas

A. PneumoniasB. Otites e sinusitesC. Faringites e epiglotitesD. Infecções cutâneasE. Meningites bacterianasF. Infecções do aparelho reprodutor G. Endocardites bacterianasH. Profilaxia

Efeitos colaterais das penicilinas

A. Reações de hipersensibilidade; B. Manifestações cutâneas;C. Toxicidade renal;D. Toxicidade hematológica;E. Neurotoxidade.

Cefalosporinas

O que são?São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo espectro.

Como são classificadas?Em gerações, que se referem à atividade antimicrobiana e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e não necessariamente à cronologia de comercialização

Cefalosporinas

Primeira geração Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefadroxila Segunda geração Cefoxitina, Cefuroxima, CefaclorTerceira geração Ceftriaxona, Ceftazidima, CefotaximaQuarta geração Cefepima

Cefalosporinas de Primeira Geração

S. aureus: abcessos, foliculite, celuliteEstreptococos: erisipelaAlguns gram-negativos, como E. coli, Proteus

mirabilis: ITUProfilaxia cirúrgicaNão ultrapassa barreira hemato-liquórica, mesmo

meninges inflamadasNão atuam sobre Pseudomonas sp., Brucella sp.,

enterococos

Cefalosporinas de Segunda Geração

Ação contra gram-positivos (semelhante à cefalosporina de 1ª geração)

Ação sobre coco gram-neg., hemófilos e enterobactérias

Não há concentraçao adequada no líquorCefuroxima ação H. influenzae, E. coliCefoxitina: ação sobre anaeróbiosCefaclor: principal indicação IVAS (Hemófilos)

Cefalosporinas de Terceira Geração

Cefotaxima: parenteral, boa penetração liquórica, atua sobre gram-pos e neg, exceto Pseudomonas.

Ceftriaxona: parenteral, boa penetração liquórica, ação sobre sobre gram-pos (pneumococo) e neg (enterobactérias), exceto Pseudomonas.

-Pneumonias, Meningoencefalites bacterianas, TGICeftazidima: parenteral, boa concentração liquórica.

Ação sobre enterobactérias, Hemófilos, Pseudomonas, baixa atividade contra pneumococos. Infecções por Pseudomonas

Fortes indutores de resistência

Cefalosporinas de quarta Geração

Gram-negativos (Pseudomonas) e Gram-positivos

Cefepime: parenteral, reservado para infecções hospitalares

Cefalosporinas de primeira Geração

Cefalosporinas de segunda geração

Cefalosporinas de Terceira Geração

Caso Clínico

• MNF, 20 anos. Há 3 dias com cefaléia e febre. Há 2 dias fotofobia, aumento a intensidade da cefaléia e vômitos em jato. Ao EF: rigidez de nuca, sem petéquias, otoscopia normal e RX seios da face normal.

• Líquor: 7020 leucócitos com 95% de neutrófilos, proteínas=250 e glicose=10

• Prováveis agentes etiológicos:

• Como confirmar a etiologia?

• Tratamento:

Efeitos adversos

Em geral, são antimicrobianos com boa tolerância. Dentre as reações adversas descritas, as mais freqüentes são:

a tromboflebite (1 a 5%); a hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com

antecedente de alergia às penicilinas, e 1 a 2,5% nos pacientes sem este antecedente).

•A anafilaxia é muito rara.

•Nos pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave às penicilinas, o uso

das cefalosporinas deve ser evitado.

•Eosinofilia e neutropenia são raramente observadas.

•São pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas

Carbapenens

Imipenem, meropenem e ertapenem

Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são

estáveis à maioria das ß–lactamases.

Carbapenens – Indicações Clínicas

infecção abdominal;

infecções do sistema nervoso central;

pneumonia;

infecção de pele e partes moles;

infecção do trato urinário;

infecção ginecológicas.

Monobactans

Têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a síntese da parede bacteriana. No Brasil, temos disponível o aztreonam.

•Não é absorvido por via oral.

•Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa.

•A ligação protéica é de 50 a 60%.

•Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos

orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema

nervoso central e trato gastrintestinal.

Quinolonas

1) Primeira geração (ácido nalidíxico e ácido pipemídico): G- aeróbios, menos pseudomonas

2) Segunda geração ( norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina) denominadas floroquinolonas: G- e G+aeróbios

3) Terceira geração( fluoroquinolonas respiratórias: levo/gati, moxifloxacina e gemifloxacina): atuam também sobre alguns anaeróbios

Quinolonas – Mecanismo de Ação

Inibição da síntese de DNA cromossômico, através da subunidade A da DNA girase, determinando ação bactericida.

Ciprofloxacina

A mais potente quinolona contra Gram-negativos

Pequena ação contra estreptococos.

Não tem ação contra anaeróbios.

Não tem ação efetiva contra clamídias e micoplasmas

Alta eficácia : gonorréia, infecções urinárias altas e baixas, prostatites,

salmoneloses, shigueloses, infecções respiratórias por hemófilos e por

pseudomonas, infecções biliares, osteomielite

Levofloxacina

Maior espectro contra Gram-positivos.

Elevada atividade contra patógenos atípicos (Chlamydia, Legionella e Mycoplasma ).

IC: - Infecções respiratórias como monoterapia.

- Pneumonia

- Otite média purulenta, sinusites bacterianas.

- Infecção Urinária

Moxifloxacina

Ação potente contra bactérias Gram-positivas e negativas.

Quinolonas respiratórias.

Ativo contra enterobactérias, hemófilos, neissérias, moraxela, estafilococos, estreptococos, pneumococos e alguns anaeróbios.

Mesmas indicações que o Levofloxacina

Caso Clínico

GB, 45 anos, feminina. Há 3 dias com disúria e polaciúria, sem febre. EAS com leucocitúria e na urocultura houve crescimento de bacilo G negativo (mais de 100 000 colônias).

Diagnóstico:Agentes etiológicos mais prováveis:Tratamento:

Aminoglicosídeos

Mecanismo de ação - ligação à subunidade 30S ribossomal, determinando a

formação de proteínas anômolasPropriedades farmacológicas

Indicações clínicas

Efeitos colaterais

Principais AminoglicosídeosEstreptomicinaBoa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis, sendo, no entanto, usada em esquemas alternativos contra tuberculose, quando há resistência a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral é necessária.

GentamicinaUtilizada no tratamento de infecções por bacilos gram-negativos, com ação contra P. aeruginosa ou S. marcescens. Também usada em esquemas combinados com ß-lactâmicos para infecções mais graves por enterococos

AmicacinaTem o maior espectro de ação do grupo e é usada em infecções por bacilos gram-negativos resistentes a gentamicina e na terapia empírica de infecções relacionadas à assistência à saúde. É também útil na terapia das micobacterioses, em casos específicos de infecções por M. tuberculosis ou no tratamento de infecções pelo M. fortuitum e M. avium.

Efeitos Colaterais

Nefrotoxicidade

Ototoxicidade

Paralisia Neuromuscular

Homens = (140-idade)x peso (Kg) 72 x creatinina sérica

Mulheres = (140-idade)x peso (Kg) x 0,85 72 x creatinina sérica

Aminoglicosídeos

Macrolídeos

Pertencem a este grupo azitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, roxitromicina, etc.

O espectro de ação é semelhante, diferindo apenas na potência contra alguns microrganismos

Sua ação ocorre através da inibição da síntese protéica dependente de RNA, através da ligação em receptores localizados na porção 50S do ribossoma, particularmente na molécula 23S do RNA, impedindo as reações de transpeptidação e translocação

MacrolídeosEritromicina Possui espectro de ação que inclui bactérias gram-positivas, além de treponemas, micoplasma e clamídias. É inativa contra enterobacteriaceas e Pseudomonas spp..

Azitromicina Difere da eritromicina e da claritromicina por ter maior atividade contra bactérias gram-negativas, em particular H. influenzae. Entretanto, a maioria das enterobactérias são intrinsecamente resistentes, porque não conseguem penetrar na membrana externa efetivamente.

Claritromicina Altamente ativa contra bactérias gram-positivas, sendo 2 a 4 vezes mais ativa do que a eritromicina contra a maioria dos estreptococos e estafilococos sensíveis à oxacilina. A atividade da claritromicina contra as bactérias gram-negativas é semelhante a da eritromicina, embora um pouco mais ativa contra a M. catarrhalis. A atividade contra anaeróbios é modesta, semelhante à eritromicina.

Macrolídeos

Os efeitos colaterais mais comuns dos macrolídeos incluem cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarréia.

Raramente ocorrem reações alérgicas graves

Lincosamidas - Clindamicina

Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica, através da ligação com a subunidade 50S ribossomal.

Espectro de ação

Indicações clínicas

Efeitos colaterais

Metronidazol

Mecanismo de ação: inativação do DNA a partir da inibição enzimática.

Espectro de ação

Indicações clínicas

Sulfonamidas

O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas principais: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior importância clínica.

Mecanismo de ação: inibição da síntese do ácido fólico, precursor das purinas, componente do material genético. Ocorre inibição da atividade da enzima diidropteroato-sintetase, com diminuição da síntese do ácido diidrofólico.

Indicações clínicas

Sulfas

Tetraciclinas

Glicopeptídeos

Vancomicina e Teicoplanina Inibe a síntese da parede celular bacteriana (interrompe a

polimerização da cadeia peptidoglicana) Bactérias aeróbias gram-positivas Indicações clínicas da vancomicina

- Usada como alternativa aos beta-lactâmicos em pacientes alérgicos.

- É uma alternativa no tratamento de infecções por estafilococos resistentes a oxacilina

Indicações clínicas da teicoplanina- São similares às da vancomicina com a vantagem do intervalo, da via de administração e da menor toxicidade.

Efeitos ColateraisVancomicina• Os mais comuns são: febre, calafrios e flebites associados ao período de infusão. • A Síndrome do pescoço vermelho é associada à velocidade de infusão, devendo-se diluir a

droga e infundir em aproximadamente 1 hora. “Rash” e eritema máculo papular podem ocorrer em 5% dos casos.

• Pode ocorrer leucopenia, reversível após a retirada da droga e ototoxicidade, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A nefrotoxicidade é um efeito potencialmente grave da vancomicina.

Teicoplanina• Os efeitos mais comuns são reações cutâneas e disfunções hepáticas transitórias (menos de 5%

dos pacientes). • Pode causar dor no local da injeção. Não costuma causar tromboflebite ou alterações

plaquetárias, ou a síndrome do pescoço vermelho. • A nefrotoxicidade atribuível à teicoplanina é rara, mesmo quando for usada junto com

aminoglicosídeos ou ciclosporina. • A ototoxicidade também é rara.

Glicopeptídeos

Oxazolidinonas A linezolida representa o único membro comercializado

dessa nova classe de antimicrobianos sintéticos conhecidos como oxazolidinonas.

Possui excelente atividade contra cocos gram-positivos. Não apresenta atividade contra bactérias gram-negativas.

A linezolida possui atividade contra uma ampla variedade de patógenos, incluindo estafilococos resistentes à oxacilina e enterococos resistentes à vancomicina

Deve ser utilizada em infecções graves por patógenos gram-positivos multiresistentes.

Polimixinas

Bons tempos...

Bactérias de Antigamente...

Ai! Que medo de antibiótico!

Bactérias do Futuro...

Quem tem medo de

antibiótico?!

Fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos:

• Características do paciente: idade, função renal e hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do paciente;

• Agentes etiológicos: que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;

• Propriedades dos antimicrobianos: como a farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos.

Antibiótico ideal

• Ação bactericida; • Espectro o mais específico possível; • Menor MIC; • Maior nível no local da infecção; • Melhor comodidade posológica; • Compatível com o estado clínico do paciente; • Menos tóxico; • Mais barato

Questões a serem respondidas antes do início da antibioticoterapia:

• O antibiótico está indicado?• Espécimes adequados foram colhidos, examinados e

cultivados?• Qual é o microorganismo mais provável?• Se vários atb estão disponíveis, qual o mais apropriado?• Está indicado uma associação de atb?• Existem fatores do hospedeiro importantes?• Qual a melhor via de administração?• Qual a dose é apropriada?• Irá a terapia inicial necessitar de mudança após resultado

de cultura?• Qual a duração ótima da terapia?

Está a antibioticoterapia indicada?

Existe uma infecção bacteriana óbvia?

Principais situações de uso desnecessário do uso de antibiótico

• Infecções virais• Infecções virais e quadros febris não infecciosos em

crianças• Influenza, hepatite A e dengue em adultos• Sinusites crônicas assintomáticas (raramente

associadas com febre) descobertas por acaso em pacientes febris

• Pacientes com febre prolongada e FOI–uma condição que tecnicamente requer diagnóstico e não terapia a priori

Se há disponibilidade de diferentes antibióticos, qual é o melhor?

• Haverá penetração adequada do antibiótico?• Há possibilidade de efeitos colaterais?• Qual o mais adequado: bactericida ou

bacteriostático? • O espectro de ação ideal é o estreito ou o amplo?• Qual o impacto do custo?

Uso Racional

• Uso do antimicrobiano compatível com o ambiente epidemiológico encontrado em dado momento.

• Princípios do uso racional: - aspectos clínicos - aspectos microbiológicos - aspectos farmacológicos