Aprobación de nuevos antimicrobianos sistémicos por...
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1
Principios de FarmacocinPrincipios de Farmacocinéética (PK) y tica (PK) y Farmacodinamia (PD). IntegraciFarmacodinamia (PD). Integracióón de n de
parparáámetros PK/PD. Aplicacimetros PK/PD. Aplicacióón cln clíínicanica
Marcelo GalasMarcelo GalasJefe Dto. BacteriologJefe Dto. Bacteriologíía a INEI INEI ““Dr. C. Dr. C. MalbrMalbráánn””
Powers JH, Powers JH, ClinClin MicrobiolMicrobiol Infect. 2004;10(Suppl 4):23Infect. 2004;10(Suppl 4):23––3131
AprobaciAprobacióón de nuevos antimicrobianos n de nuevos antimicrobianos sistsistéémicos por la FDA entre 1980micos por la FDA entre 1980--20042004
El ATB o CIM predice correctamenteEl ATB o CIM predice correctamente el resultado clel resultado clíínico ?nico ?
SI en mayoría de las situaciones clínicas:
S (ó R) por ATB (ó CIM) Éxito (ó Fracaso) clínico
S (ó R) por ATB (ó CIM) Fracaso (ó Éxito) clínico
NO en ciertas circunstancias clínicas:
(FALTA DE CORRELACIÓN IN VITRO-IN VIVO)
PRUEBA DE SENSIBILIDAD
Interpretación e informe de las pruebas de sensibilidad
RESUELVE LA MAYORIA DE LAS SITUACIONES CLINICAS
TABLA DE INTERPRETACION INFORME CLINICO
E. E. colicoli
SIR
CORRELACION ENTRE RESPUESTA CLINICA Y LA CONCENTRACION DE LOS ANTIMICROBIANOS EN DIFERENTES FLUIDOS BIOLOGICOS
Fluido o tejido corporal Valor predictivo de evolución clínica favorable
Suero
LíquidoCerebroEspinal
Orina
TractoRespiratorio
Oseo
Debe considerarse unicamente las cc deDROGA LIBRE, no unida a proteinas
Las concentraciones de antimicrobiano debenSUPERAR 10 a 30 veces la CBM del microorganismo
Las concentraciones de antimicrobiano debenSUPERAR LA CIM del microorganismo
Las concentraciones de antimicrobiano debenSUPERAR LA CIM del microorganismoMayor importancia de las concentracionesfrente a patogenos INTRACELULARES
Las concentraciones de antimicrobiano debenSUPERAR LA CIM del microorganismoMayor importancia de las concentracionesbactericidas en el valle
S C3G, C4G o AZT en enterobacterias o BGN no fermentadores BLEE+
Fallas de las pruebas de sensibilidad
S FQ en enterobacterias con mecanismos de resitencia (Gyr, QNR, AAC(6’)1bcr, etc)
S C4G en Enterobacter spp. o C. freundii con derrepresión de AMP-C
S ERTA en enterobacterias con producción de BLEE (especialmente CTX-M-2)
S a Carbapenemes disociada o no en ETB o BGNNF con mecanismo enzimático de resistencia
S a QF en Haemophilus spp., meningococo o gonococo con mecanismos de resistencia
S a ATBs ß-lactámicos en cepas de Staphylococcus spp “Border line” a OXA
S a VAN en Enterococcus spp portadores de genes de resistencia VAN B, VANC
S a VAN en Staphylococcus spp intermedio a vancomicina o resistentes (automatizados)
S a CLI en aislamientos de Staph o Strepto portadores de mecanismo MLSB inducible
2
CC ATB
TPO0 8
CC ATB
EFECTO
0 8
EFECTO
TPO0 8
FarmacocinéticaConc. vs Tpo
FarmacodinamiaEfecto vs Conc.
PK/PDEfecto vs Tpo
Concepto de parConcepto de paráámetros PK/PDmetros PK/PD
Farmacocinética
Farmacocinetica de ATBs
CC ATB
TPO0 84
Absorción Distribución
Eliminación
FarmacocinFarmacocinéética de los antimicrobianostica de los antimicrobianos
CC ATB
TPO
100
50
150
100
50
150
75
175
87,5
187,5200
93,8
193,8
96,9
196,9
98,4
198,4
99,2
DosificaciDosificacióónn
Concepto de distribución de los antimicrobianos
• Comprimido de 500 mg
• Cc de ATB en la pecera (paciente)?
• Volumen de la pecera= 10 L
50 mg/L = 50µg/ml
?????
VolumenVolumen de de distribucidistribucióónnFarmacocinéticaFarmacocinFarmacocinééticatica
• Relaciona el total de droga en el cuerpo (D) con la concentración de droga en sangre (Cp)
• Da idea de la cantidad de droga distribuida a los tejidos
V = D/V = D/CCpp
3
ELIMINACIONKe: cte de Eliminacion
T1/2: tiempo de vida media
T1/2 = ln2 / Ke
VIAS DE ELIMINACION
NITRO, TMS, CIP, NOR, CTX, GLOMERULAR: AMK, GENTUBULAR: C1G, AMX, AMP
RENAL
ERY, CLI, DOXI, CMP, METROHEPAT.
BILIAR CTX (20%),CRO (45%)
COMB.Renal + Tubular + Hep: OXA, CLOXRenal + Glomer + Hep: TETRenal + Hepatica: CMP
Distribución de CTN y AZI
0
1
2
3
4
San
gre
SNC
H. a
cuos
o
Tej p
ulmon
Pró
stata
Vejiga
PMN
1.0
00 µ
g/m
l
µg/ml
Azitromicina500 mg/día
Oral
05
101520253035404550
San
gre
SNC
H. a
cuos
o
hues
o
Pró
stata
Vejiga
Glob ro
jo
700 µ
g/m
l
µg/ml
Cefalotina1 g/día
EV
Propiedades PK de los ATBs en LCR Propiedades PK de los ATBs en LCR
Compartimientos Compartimientos especialesespeciales
Líquido ascíticoLíquido pleuralLíquido sinovial
Piel y tejidos blandosBilis
Esputo y secreciones bronquialesLeche
Oido medioSecreciones paranasalesSecreciones prostáticas
LCRHumor acuoso
Musculo esqueléticoHueso
Tejido cardíacoVejiga
Tejido pulmonarTejido prostático
IntracelularUrinaria
Líquido ascíticoLíquido pleuralLíquido sinovial
Piel y tejidos blandosBilis
Esputo y secreciones bronquialesLeche
Oido medioSecreciones paranasalesSecreciones prostáticas
LCRHumor acuoso
Musculo esqueléticoHueso
Tejido cardíacoVejiga
Tejido pulmonarTejido prostático
IntracelularUrinaria
UNION A PROTEINAS (UP)
ATMPROT.ATM PROT.+
Droga Activa
A) ATB con alta UP (80-100%): OXA, ERY, CLI, CFO, CRO, TEI, ERTA
B) ATB con mod. UP (50-80%): PEN, TIC, TMS
C) ATB con baja UP (<50%): MET, AMP, AMOX, CTN, FOX, TET, GEN, AMK, VAN, CIP, NOR, METRO
4
Enterobacterias Frente a ERTAPENEMEnterobacterias Frente a ERTAPENEMCC
ATB (µg/ml)
TPO0 2412
Enterobacterias Enterobacterias CIMCIM9090=1=1µµgg/ml/ml
1a Dosis 2a Dosis
Pico séricoT = 150 µg/ml
4 8
Pico séricoL= 13 µg/ml
T1/2= 4 hs
Vd= 8 lts
Unión a π = 95%
75
19
38
150
T>CIM= 100%T>CIM= 100%T>CIM= >50%T>CIM= >50%
ALTERACIONES DE LA FARMACOCINETICA DE ANTIMICROBIANOS
ASCITIS
EDEMA
EMBARAZO
DESHIDRATACIONVómitos
Diarreas
Hemorragias
Pac. Añosos
++ Vol.de INFUSION
etc.
HIPOALBUMINEMIA
DESPLAZAMIENTO DE DROGAS
INSUFICIENCIA RENAL
MALNUTRICION
etc.
INSUFICIENCIA RENAL
PANCREATITIS
QUEMADURAS
EMBARAZO
INSUFICIENCIA CARDIACA
EDADES EXTREMAS neonatos y ancianos
VO
LU
ME
N D
E D
IST
RIB
UC
ION
UN
ION
A P
RO
TE
INA
S
VE
LO
CID
AD
DE
EL
IMIN
AC
ION
RE
NA
L
vs
ke
Variación de los parámetros farmacocinéticos de tobramicina en 470 Neonatos
Int J Antimicrob Agents19:313-322. 2002
CIM1
Probabilidad de alcanzar el blanco PK/PD Probabilidad de alcanzar el blanco PK/PD Variabilidad Variabilidad interpacientesinterpacientes
CC ATB
(µg/ml)
0 62 4
Dosis
TPO8
Siguiente Dosis
10 1612 14
PK Pac 1PK Pac 2PK Pac 3PK Pac 4PK Pac 5PK Pac 6PK Pac 7PK Pac 8PK Pac 9PK Pac 10
PTA= 100%
PTA= 70%
PTA= 10%
CC ATB
(µg/ml)
CIM2
CIM3
50%
VARIABILIDAD EN LOS PARAMETROS PK EN LA POBLACION GENERALVARIABILIDAD EN LOS PARAMETROS PK EN LA POBLACION GENERAL
Mouton, Int J Antimicrob Agents19:323-331. 2002
20% Variación en:•Absorsión•Volumen de distrib•Clearence
Servicio Antimicrobianos
FARMACODINAMIA
ATB-BACTERIA
CIM
=
5
FARMACODINAMIA: TIPO DE ACCION DE LOS ATM
BACTERIOSTATICOSBACTERIOSTATICOS
BACTERICIDASBACTERICIDAS
CLORANFENICOLMACROLIDOSSULFONAMIDASTETRACICLINAS
CONC. DEPENDIENTE
TIEMPO DEPENDIENTE
AMINOGLUCOSIDOSFLUORQUINOLONASMETRONIDAZOL
PENICILINASCEFALOSPORINASVANCOMICINA
0 2 4 8 24
1 x 106
1 x 105
1 x 103
1 x 104
1 x 109
1 x 108
1 x 107
1 x 102
1 x 101
UFC/ml
//
//
Tiempo
0 2 4 8 24
1 x 106
1 x 105
1 x 103
1 x 104
1 x 109
1 x 108
1 x 107
1 x 102
1 x 101
UFC/ml
//
Tiemp
Curvas de Muerte para Ps. Aeruginosa ATCC 27853 expuesto a Tobra, Cipro y Ticar
2
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8
2
3
4
5
6
7
8
9
2
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
Tobramicina Ciprofloxacina Ticarcilina
Tiempo (h) Tiempo (h) Tiempo (h)
Log
10 c
fu/m
L
Log
10 c
fu/m
L
Log
10 c
fu/m
L
c
0.25
1
4
1664
Parámetros PK-PD
CC ATB
TPO0 84
CIM
T>CIM
CPmax
AUC/CIM
Parámetros PK-PD
CC ATB
0 4
CIM
T>CIM
AUC
TPO8 1612
T>CIM
AUC
2420
T>CIM
AUC+ + = AUC24H/CIM
+ + = T24H>CIM
Correlación entre parámetros PK-PD y la respuesta microbiológica
ATBs CC dependiente
ATBs TPO dependiente
Andes D. Int J AntimicrobAgents 19:261-268. 2002
ANTIBIOTICOS TPO DEPENDIENTE
6
0 20 40 60 80 100
5
6
7
8
9
10
11
T > CIM (%)
Lo
g10
UF
C p
or
pu
lmó
na
24
ho
ras
R2 = 94 %
RELACION PORCENTAJE DE TIEMPO DE CONCENTRACIÓN SERICA SOBRE LA CIM VS. UFC
Número de K. pneumoniae ATCC 43816, en el pulmón de ratonesneutropénicos luego de 24 hs de tratamiento con Cefotaxima
Diag. Microbiol. Infect. Dis. 1995, 22:89-90
56
Beneficios farmacodinámicos de los carbapenems
La actividad bacteriostática y bactericida de los beta lactámicos depende del tiempo en que los niveles de droga libre superan los de la CIM1
Los carbapenems tienen el menor % de tiempo > CIM requerido comparadocon penicilinas y cefalosporinas1
1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.
% T > MIC
Bacteriostático (%) Bactericida* (%)
Cefalosporinas 35 - 40 60 - 70
Penicilinas 30 50
Carbapenems 20 40
ANTIBIOTICOS CC DEPENDIENTE
Car
acte
ríst
icas
PK/P
D
Clin Pharmacokinet 2003; 42 (9): 793-817. Current InfectionDisease Reports. 2001. 3:29-34
Antibiótico F (%)Vol de distrib (lt/kg)
T1/2 (h)
Interv dosis (h)
actividad tipo de actEfecto post ATB para
BGN
Parámetro PK PDque correlaciona
con eficacia clínica
BetalactámicosBencilpen y fenoximetilpen (oral)
15 (60) 0,29 0,5 4-6 Bactericida T N t>MIC
Cloxacilina 50 0,08-0,11 0,5 4-6 Bactericida T N t>MICAMP y AMX 40 (75) 0,18 1 4-6 Bactericida T N t>MICPIP 0,15-0,21 1,3 4-6 Bactericida T N t>MICTIC 0,17-0,25 1,2 4-6 Bactericida T N t>MICCefazolina 0,10-0,18 1,8 8 Bactericida T N t>MICCXM (axetil) 52 0,16-0,24 1,3 8 Bactericida T N t>MICCRO 0,13-0,19 8 12-24 Bactericida T N t>MICCAZ 0,21-0,25 1,8 8 Bactericida T N t>MICIMI 0,18-0,28 1 6 Bactericida T S t>MICMER 0,37-0,49 1 8 Bactericida T S t>MICAZT 0,14-0,18 2 8 Bactericida T N t>MICGlicopéptidosVAN 0,7-0,9 6-8 12 Bactericida T N AUC/MICFluoroquinolonesCIP 70-85 1,7-3,7 2,5-5,3 12 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICLEV 85-95 1,2-1,5 6,5-7,4 12-24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICGAT 95 1,5-2,2 6,5-8,4 24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICMOX 85 2,1-3,5 9,1-15,6 24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICAminoglucósidosGEN 0,21-0,41 2,5 8-24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICTOB 0,25-0,41 2,5 8-24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICAKN 0,21-0,33 2,5 8-24 Bactericida C S Cmax/MIC, AUC/MICMacrólidosERY 18-45 0,34-1,2 2-4 6 Bacteriostática T N t>MICCLA 50 2,1-3,1 5-7 12 Bacteriostática T N t>MICAZI 37 31 24 Bacteriostática T N AUC/CIMLincosamidasCLI 90 0,8-1,4 2,4 8 Bacteriostática T N t>MICEstreptograminasQuin/Dalfo 0,45/0,24 1,5 8 Bactericida C N AUC/MIC, AUC/MBCOxazolidinonasLinezolid 100 0,57-0,71 5 12 Bacteriostática T N t>MICOtrosMetronidazol 95 0,64-0,84 6-14 12 Bactericida C N Cmax/MIC, AUC/MIC
Propiedades farmacodinámicasPropiedades farmacocinéticas
0
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 12
Res
pu
esta
clín
ica
Respuesta clínica vs concentraciones en pico sobre la CIM de Gentamicina
Concentraciones en pico sobre la CIM
(%)
RELACIÓN ENTRE AUC0-24hs / CIM Y LA CURVA CLÍNICA Y MICROBIOLOGICA DE 64 PACIENTES CON INFECCIONES GRAVES, TRATADOS CON CIPRO I.V.
(Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 1073-1081)
0
20
40
60
80
100
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
AUC/MIC a 24 hs.
Porcentaje de pacientes curados
9 10
167 22
Clinico
Microbiológico
7
UTILIDADES DE LA RELACION PK/PDUTILIDADES DE LA RELACION PK/PD
1)1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTEDETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE
2)2) SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTOSELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO
3)3) CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)
4)4) CORREGIR DOSIFICACION DE CORREGIR DOSIFICACION DE ATBsATBs EN PACIENTES EN PACIENTES INDIVIDUALESINDIVIDUALES
5)5) PREDECIR RIESGO DE SELECCIPREDECIR RIESGO DE SELECCIÓÓN DE RESISTENCIAN DE RESISTENCIA
6)6) SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUALSEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL
7)7) ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICASELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Monte carlo SIM.Probabilidad de alcanzar T>CIM de >=35%
0,25 0,5 1 2 4 8
20
40
60
80
100
% de P
Dudley, ICPD, USA
MEROMERO1grq8hs1grq8hs(0,5 (0,5 hshs))
81%
54%
IMP, MER Y DOR S<=1 R>=4 ; S>=23mm R<=19mm
93%
IMP IMP 500mgr6hs500mgr6hs
1gr q8hs (0,5 1gr q8hs (0,5 hshs))
20%
16
ETPETP1gr q24hs1gr q24hs
CIM ug/ml
ETP S<=0.25 R>=1
UTILIDADES DE LA RELACION PK/PDUTILIDADES DE LA RELACION PK/PD
1)1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTEDETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE
2)2) SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTOSELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO
3)3) CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)
4)4) CORREGIR DOSIFICACION DE CORREGIR DOSIFICACION DE ATBsATBs EN PACIENTES EN PACIENTES INDIVIDUALESINDIVIDUALES
5)5) PREDECIR RIESGO DE SELECCIPREDECIR RIESGO DE SELECCIÓÓN DE RESISTENCIAN DE RESISTENCIA
6)6) SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUALSEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL
7)7) ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICASELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS
COMPARACION DE LA ACTIVIDAD DE DISTINTAS DROGAS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS
0
20
40
60
80
100
AMX Cefaclor CFX Cefprozil CXM AMP PEN CTX CRO
SPN PEN S SPN PEN I SPN PEN R
T>
CIM
1
Oral
500 tid
0,03
Vía adm.
DOSIS (mg)
CIM90(µg/ml)
Parenteral
1000 od1000 tid2 MU qid1000 qid500 bid500 bid400 od500 tid
10,5
0,06
214142820,25
820,25
3280,5
641612
Zhanel. Curr Infect Disease Reports. 2001. 3:29-34
Farmacocinética de AMX 500 mg 3 dosis dia vsneumococo de neumonía peni S, peni I y peni RCC ATB
0 4
CIM90
TPO8 1612 2420
SPN SPN penpen SS CIMCIM9090= 0,03 = 0,03 µµgg/ml /ml ►► TT24H24H>CIM= 100%>CIM= 100%
CIM90
CIM90
SPN SPN penpen II CIMCIM9090= 1 = 1 µµgg/ml /ml ►► TT24H24H>CIM= 60%>CIM= 60%
SPN SPN penpen RR CIMCIM9090= 2 = 2 µµgg/ml /ml ►► TT24H24H>CIM= 40%>CIM= 40%
PK/PD
COMPARACION DE LA ACTIVIDAD DE DISTINTAS DROGAS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS
0
20
40
60
80
100
AMX Cefaclor CFX Cefprozil CXM AMP PEN CTX CRO
SPN PEN S SPN PEN I SPN PEN R
T>
CIM
1
Oral
500 tid
0,03
Vía adm.
DOSIS (mg)
CIM90(µg/ml)
Parenteral
1000 od1000 tid2 MU qid1000 qid500 bid500 bid400 od500 tid
10,5
0,06
214142820,25
820,25
3280,5
641612
Zhanel. Curr Infect Disease Reports. 2001. 3:29-34
8
UTILIDADES DE LA RELACION PK/PDUTILIDADES DE LA RELACION PK/PD
1)1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTEDETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE
2)2) SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTOSELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO
3)3) CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)
4)4) CORREGIR DOSIFICACION DE CORREGIR DOSIFICACION DE ATBsATBs EN PACIENTES EN PACIENTES INDIVIDUALESINDIVIDUALES
5)5) PREDECIR RIESGO DE SELECCIPREDECIR RIESGO DE SELECCIÓÓN DE RESISTENCIAN DE RESISTENCIA
6)6) SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUALSEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL
7)7) ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICASELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3944-7.
Farmacocinética de DoripenemDosis 500 mg/8hs
Nueva dosisIC 1500mg/24Hs
T>CIM=56%CIM
T>CIM=50%CIM
T>CIM=44%CIM
T>CIM=30%CIM
T>CIM=53%
T>CIM=65%
T>CIM=75%
T>CIM=88%
T>CIM=25%
4 8 16 32 64 128 CIM ug/ml
20
40
60
80
100
% de P
LODISE T, CID 2007 44:357; LODISE T, AAC 2004 48:4718; TAM V, CID 2008 46:862
3.375g q4hs 3.375g q4hs (0,5 (0,5 hshs infusioninfusion))
75%
30% S R
CLSI 2010 : S<=64 y R>=128EUCAST 2010 : S<=16 y R>=32
3.375g q6hs 3.375g q6hs (0,5 (0,5 hshs infusioninfusion)) 42%
3.375g q8hs 3.375g q8hs (4 (4 hshs infusioninfusion))
42%
5%PTZ MIC 32-64(S CLSI; R EUCAST)
20
40
60
80
100
Mortalidad
a 30 dias
PTZ MIC <=16(S CLSI; S EUCAST)
TRATADOS CON PTZ
GRUPO CONTROL
Mayor mortalidad para CIM a PTZ de 32-64 ug/ml
DIFUSION PC preliminares PTZ (100/10) en BLEE/MBL: R<= 18; S>=24
Halos intermedios resolver por CIM e interpretar con PC EUCAST
Cambio del T>CIM para ≠ dosificaciones de AMX
CC ATB
0 4
CIM=0,5 µg/ml
TPO8 1612 2420
500 500 mgmg cada 6 horascada 6 horas
500 500 mgmg cada 8 horascada 8 horas
875 875 mgmg cada 8 horascada 8 horasDosificaciones
875 875 mgmg cada 12 horascada 12 horas
100 %100 %
80 %80 %
90 %90 %
60 %60 %
0
20
40
60
80
100
0,06 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32
500 mg c/ 6hs
500 mg c/ 8hs
875 mg c/ 8hs
875 mg c/ 12hs
EFICACIA CLINICA DE NUEVA DOSIFICACION DE AMXEFICACIA CLINICA DE NUEVA DOSIFICACION DE AMX
% T
>CIM
% T
>CIM
CIM (CIM (μμg/ml)g/ml)
Mouton and Punt J Antimicrob Chemother 47 (4): 500. (2001)
S
I
R
SPN Argentina 05-09No Meningitis (N=702)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<=.001 .002 .004 .008 .016 .032 .064 .125 .25 .5 1 2 4 8 16 32 64 128
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<=.001 .002 .004 .008 .016 .032 .064 .125 .25 .5 1 2 4 8 16 32
9
UTILIDADES DE LA RELACION PK/PDUTILIDADES DE LA RELACION PK/PD
1)1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTEDETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE
2)2) SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTOSELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO
3)3) CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos)
4)4) CORREGIR DOSIFICACION DE CORREGIR DOSIFICACION DE ATBsATBs EN PACIENTES EN PACIENTES INDIVIDUALESINDIVIDUALES
5)5) PREDECIR RIESGO DE SELECCIPREDECIR RIESGO DE SELECCIÓÓN DE RESISTENCIAN DE RESISTENCIA
6)6) SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUALSEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL
7)7) ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICASELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS
PK PD VAN
Recomendaciones para Ajuste de dosis Recomendaciones para Ajuste de dosis y monitoreo de y monitoreo de cccc de vancomicinade vancomicina
Dosis inicial x peso ajustada con valoraciDosis inicial x peso ajustada con valoracióón de VAN. IC=IPn de VAN. IC=IP
ValoraciValoracióón en valle antes de la cuarta dosisn en valle antes de la cuarta dosis
Valle de VAN >10ug/ml = evita resistenciaValle de VAN >10ug/ml = evita resistencia
Valle 15Valle 15--20ug/ml para 20ug/ml para infinf severas severas osteomosteom, , meningmening, , endocarendocar, , bacterbacter, , NeumNeum adqadq en en htalhtal. AUC/CIM>400 para . AUC/CIM>400 para CIMCIM≤≤1ug1ug/ml/ml
CIMCIM≥≥2ug2ug/ml y /ml y funcfunc renal renal normnorm=no alcanza =no alcanza tgttgt en dosis en dosis habhab
Dosis 15Dosis 15--20mg/20mg/kgkg 2 o 3 x d2 o 3 x díía para cepas con CIM=1ug/mla para cepas con CIM=1ug/ml
Dosis altas (1,5Dosis altas (1,5--2 g) 2 g) ≈≈ infusiinfusióón prolongada (1,5n prolongada (1,5--2 h) 2 h)
DosajeDosaje prevprev 44ªª dosis y semanal solo si dosis y semanal solo si ttotto a altas dosisa altas dosisRybak M et all. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
Liu C. et all. Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):285–292
FARMACODINAMIA DE LOS ANTIMICROBIANOSFARMACODINAMIA DE LOS ANTIMICROBIANOS
PARAMETROS PK/PD EFICACIA CLINICA DEL TRATAMIENTO
•ANTIBIOTICOS TIEMPO DEPENDIENTE
•ANTIBIOTICOS CONCENTRACION DEPENDIENTE
AUC/CIM AUC/CIM >> 125125 CCCCPICOPICO/CIM /CIM >> 1010
TIEMPOTIEMPOCC CC > CIM > CIM >> 50 %50 %
PK/PDSon infalibles los Índices PK/PD
para el tto del pac?Target ≠ según tipo de pacientes ►► Inmunocomp – inmunosup
Distribución de drogas ►► LCR – suero – orina (Penetración)
Variaciones de PK interpacientes ►► Abs, distrib, eliminación
Variaciones de PD ►► error intrínseco de la CIM + 1 dil
Disponibilidad de información de PD ►► Requieren inf local
UshuaiaUshuaia--Tierra del FuegoTierra del Fuego--ArgentinaArgentina
M U C H A S G R A C I A S !!!