Avances en la investigación de las E.R.

Ignacio Zarante MD PhDFernando Suárez, MD PhD (c)Instituto de Genética Humana. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana

Antecedentes: Medicamentos huérfanos

1973 1983

≈10 productos

The Orphan Drug Act

Ley 1392 de 2010

Compound annual growth rate (CAGR)

Adaptado de: EvaluatePharma. Orphan Drug Report 2018

Síndromes mielodisplásicos (SMD) dependientes de transfusiones, supresión del cromosoma 5q

Artritis reumatoide y vasculitis

Esclerosis múltiple

Cáncer de pulmón, riñón o melanomas

•

• Enfermedades raras: de ser desconocidas y sintratamientos a ser reconocidas (Como grupo) y(algunas), a tener tratamiento nutricional ofarmacológico.

• El mercado biotecnológico y farmacéutico seexpande en gran medida gracias a las enfermedadeshuérfanas:• Necesidad de confirmación diagnóstica (EJ:

Gold Standard)• Terapias innovadoras (EJ: Terapia de remplazo

enzimático, anticuerpos monoclonales)• Las enfermedades mendelianas cobran mayor

relevancia social, económica e incluso política• Grupos de pacientes y familias• Inclusión social

• Expande áreas del conocimiento que en el futuroserán aplicadas a las enfermedades multifactorialesy prevalentes

Innovación:• Terapia de remplazo enzimático

• Innovación terapéutica• Chaperonas

• “Empuje” a la enzima presente pero de baja actividad

• Oligonucleótidos• Terapia antisentido:

• Nuevo salto en terapias basadas en oligonucleótidos (Terapia con “genes”)

• Terapia génica• Remplazo de genes

defectuosos• Anticuerpos monoclonales

•

• Atrofia Muscular Espinal (AME)• Terapia de Oligonucleótidos

antisentido (Nusinersen)

• Intratecal• “Depende” de SMN2

Nuevas alternativas

Terapia génica: AVXS-101FASE III para AME tipo I

FASE I AME tipo IICapside Viral que trasporta

una copia funcional de SMN1

Intravenoso: traspasa barrera hematoencefálica

•

• Enfermedad de Huntington• 2017 FDA aprueba La

deutetrabenazina (Austedo): inhibidor del transportador de monoaminas vesiculares 2: tratamiento de la corea y la discinesia tardía.

• Los inhibidores VMAT2 reducen la dopamina disponible a través de

• los metabolitos alfa o beta que bloquean el secuestro en la vesícula pre-sináptica

•

Nuevas alternativas

Pepinemab (VX15/2503):Anticuerpo monoclonal con

Semaforina 4D: la cualcontribuye ala inflamaciónen HD y Esclerosis Múltiple

HD: Fase I-II

•

• Enfermedad de Huntington• 2017 FDA aprueba La

deutetrabenazina (Austedo): inhibidor del transportador de monoaminas vesiculares 2: tratamiento de la corea y la discinesia tardía.

• Los inhibidores VMAT2 reducen la dopamina disponible a través de

• los metabolitos alfa o beta que bloquean el secuestro en la vesícula pre-sináptica

•

Nuevas alternativas

Terapia antisentido: IONIS-HTTRx

Inhibe la producción de Hungtingtina (HTT)

FASE I

Distrofia Muscular de DuchenneMutaciones: “nonsense”: ATALUREN

Permite al Ribosoma “dejar pasar” el codon de parada(Codon STOP) o codon de parada prematuro

Distrofia Muscular de DuchenneDeleciones: Exon Skipping (Eteplirsen) El marco delectura puede ser restaurado artificialmenteeliminando uno o más exones del ARN mensajero,(ARNm) uno o más exones directamente antes odespués de la deleción, duplicación, o el exón quecontiene una mutación puntual

•

Glybera: (Alipogene tiparvovec): es un tratamiento de terapia génica diseñado para revertir la deficiencia de lipoproteínas lipasa

El vector viral adeno-asociadoserotipo 1 (AAV1) transmite unacopia intacta del gen de lalipoproteína lipasa humana (LPL)a las células musculares.

Única dosis: $1’000.000 dedólares el tratamiento.

Aprobado en 2001(EMA)

No se renovará su producción(2017) por varios motivos:

• Costo• Dudas sobre eficacia• Falta de demanda

EPIDEMIOLOGÍA - VIGILANCIA

Defectos congénitos

• Anomalías estructurales o funcionales 1

• Presentes desde el periodo prenatal 2

Enfermedades huérfanas3

• Enfermedades de baja prevalencia

• Colombia < 1 de 5.000 personas 4

1. ‘World Health Organization, Birth Defects’, SEARO, 2018 <http://www.searo.who.int/topics/birth_defects/en/> [accessed 2 September 2018]2. Gomez-Ruiz JC, Fernadez N, Paez P, Zarante IM. Detección de Anomalías Congénitas en 12.760 nacimientos de tres hospitales en la ciudad de Bogotá, Colombia 2004-2005,

mediante ecografía prenatal. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2007;58(3):194–201. 3. Dodge JA, Chigladze T, Donadieu J, Grossman Z, Ramos F, Serlicorni A, et al. The importance of rare diseases: From the gene to Society. Arch Dis Child. 2011;96(9):791–2. 4. Ospina Martínez ML, Martinez Duque ME, Pacheco OE, Quijada Bonilla H, Guerrero JA. Protocolo de vigilancia en salud pública - Enfermedades Huérfanas y raras. 2016.

Prevalence of Birth Defects (BD) also considered as Rare Diseases (RD)in a cohort of 9,852 patients with BD

in two birth defects surveillance programs from Colombia

RESULTADOS529.029 recién nacidos (9.852 BD)

Solo defectos congénitos: 8.512 casos

55,3%43,9%

0,6%

Prevalencia:160.9 por 10.000 nacimientos (95% CI: 183 – 189)

EF también

BD:1.340 casos

(13,6%)

Prevalencia enfermedades huérfanas: 25,3 por 10.000 births(95% CI: 24 – 26,7)

Prevalence of Birth Defects (BD) also considered as Rare Diseases (RD)in a cohort of 9,852 patients with BD

in two birth defects surveillance programs from Colombia

RESULTADOSMost Prevalent RD from SIVIGILA 2017

Prevalence (per 10.000 births)

GUILLAIN BARRÉ SYNDROME 0,06HEREDITARY FACTOR VIII DEFICIENCY DISEASE 0,05SICKLE CELL ANEMIA 0,03VON WILLEBRAND DISEASE 0,03CYSTIC FIBROSIS 0,02

CHRONIC AUTOINMUNE HEPATITIS 0,02BROCHOPULMONARY DISPLASIA 0,02MULTIPLE SCLEROSOS 0,02

MYASTHENIA GRAVIS 0,01MULTIPLE SCEROSIS - ICTHYOSIS - FACTOR VIII DEFICIENCY 0,01PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS 0,01CONGENITAL DEFICIENCY OF FACTOR IX 0,01MARINESCO-SJOGREN SYNDROME 0,01BILIARY ATRESIA 0,01GASTROSCHISIS 0,01DIFFUSE CUTANEOUS SYSTEMIC SCLEROSIS 0,01OPTIC ATROPHY 0,01CROHN'S DISEASE 0,01HYPOGAMMAGLOBULINEMIA NONSPECIFIC 0,01MICROTIA 0,01

Most Prevalent RD among BDfrom CMSP - CBDSP

Prevalence (per 10.000 births)

MICROTIA 5,6 (4,9 - 6,2)

ANOMALY OF THE AORTA (COARTATION) 2,5 (2,1 - 3,0)GASTROSCHISIS 2,3 (1,9 - 2,8)OMPHALOCELE 1,2 (0,9 - 1,6)CALLOSUM BODY AGENESIS 1,1 (0,8 - 1,4)RENAL AGENESIA AND OTHER KIDNEY DEFECTS 0,9 (0,7 - 1,2)SKELETAL DYSPLASIA 0,8 (0,6 - 1,2)ANENCEPHALY 0,7 (0,5 – 1,0)DUODENAL ATRESIA 0,6 (0,4 - 0,9)

ARTRHOGRYPOSIS 0,5 (0,3 - 0,7)ACHONDROPLASIA 0,4 (0,2 - 0,6)

CHOANAL ATRESIA 0,4 (0,2 - 0,6)

HOLOPROSENCHEPALY 0,3 (0,2 - 0,5)

ANOPHTALMIA 0,2 (0,1 - 0,4)CONGENITAL CATARACT 0,2 (0,1 - 0,4)

IMPERFECT OSTEOGENESIS 0,2 (0,1 - 0,3)PATAU 0,2 (0,1 - 0,3)ARRHINIA 0,1 (0,1 - 0,3)

APERT SYNDROME 0,1 (0,1 - 0,2)

BRACHYCEPHALY 0,1 (0,1 - 0,2)

Instituto Nacional de Salud. Grupo de Vigilancia y control de enfermedades crónicas no transmisibles, ‘Informe Del Evento - Enfermedades Huérfanas’, 2017 <https://www.ins.gov.co/buscador-

eventos/Informesdeevento/ENFERMEDADES HUÉRFANAS 2017.pdf>

Prevalence of Birth Defects (BD) also considered as Rare Diseases (RD)in a cohort of 9,852 patients with BD

in two birth defects surveillance programs from Colombia

Cuestionamientos

• Precio• Relación costo

beneficio• Eficacia cuestionada• ¿Y las

enfermedades que no tienen intervención farmacológica?

Avances en la investigación de las E.R.

Ignacio Zarante MD PhDFernando Suárez, MD PhD (c)Instituto de Genética Humana. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana