1

BENZODIAZEPINAS

AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS

Cap. 11

“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al.(2002)

2

BENZODIAZEPINAS

FARMACOS PSICOACTIVOS:

ANTIPSICOTICOS

NEUROLEPTICOSFenotiazinasTioxantenosBenzisoxazoles

ANSIOLITICOSBenzodiazepinasOtros ansiolíticos

“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed.D. A. Williams et al., Cap. 17 (2002)

3

BENZODIAZEPINAS

GABA A RECEPTOR

NH2OH

OGABA

4

BENZODIAZEPINAS

GABA A RECEPTOR

Cl-

5

BENZODIAZEPINAS

NOH

NH2

Cl

R OH

O

O

N

Cl

R

N+

O

N

ClN

+Cl

CH3NH2

O

NH

ClN

+Cl

NH CH3

OH

NH

ClN

ClN CH3

O

N

ClN

+NH

CH3

Cl

N

N+

O

NH

CH3

O

N

ClN

+N

CH3

CH3

NH

CH3CH3

DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIESerendipia

L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)Clordiazepóxido(ansiolítico)

Relajante en músculosvoluntarios

Leo H. Sternbach

6

BENZODIAZEPINAS

N

N

OCH3

ClNF

N

N

NH2

O

Br

N

OF

N

N

O

O

CH3

CH3

N

O

N

N

O

O

CH3

CH3

N3NH

N

OO CH3

CH3

O

OCH3

CH3

DiazepamAgonista Imidazenilo

Agonista parcialFlumazeniloAntagonista

RO 15-4513Agonista parcialinverso

DMCMAgonista inverso

1,0 0,5 0 -0,5 -1,0

ACTIVIDAD INTRINSECA

ReceptorBenzodiazepina

ReceptorGABA+

_

7

BENZODIAZEPINAS

N

NO

Cl

CH3

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

1) Efecto antiansiedad

2) Efectos secundarios sobre SNC

2a) Relajación muscular2b) Efecto anticonvulsivante

FARMACOCINETICA

Se absorben bien por vía oralTienen semividas largas (6-50 h.)

8

BENZODIAZEPINAS

NH

N

O

N

NN

N N

NN

123

4567

89

1'2'

3'4'

5'6'

5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona

s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina

Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina

NOMENCLATURA

9

BENZODIAZEPINAS

CLogP = 4.15

7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 - benzodiazepin 4 - oxide

N+

NNH

CH3

OCl

CLORDIAZEPOXIDO

10

BENZODIAZEPINAS

CLogP = 3.21

7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one

N

NO

Cl

CH3

DIAZEPAM

11

BENZODIAZEPINAS

METABOLISMODE CLORDIAZEPOXIDO

N

N+

NH

OCl

CH3 N

N+

NH2

OCl

NH

N+

O

OCl

NH

N

O

Cl

NH

N

O

ClOH

NH

N

O

Cl

OH

NH

N

O

Cl

OH

NH

N+

O

Cl

OH

O

NH

N+

O

Cl

OH

O

NH2

N+

Cl

OH

OOH

O

Chlordiazepóxido OxazepamDemoxepam

Glucurónido

Clordiazepóxido y metabolitos activos

12

BENZODIAZEPINAS

NOH

NH2

Cl

Cl

OCl

O

N

ClN

+Cl

CH3NH2

O

NH

ClN

+Cl

NH CH3

OH

NH

ClN

ClN CH3

Cl

N

N+

O

NH

CH3

SINTESIS INICIAL

Clordiazepóxido

US 2 893 992 (Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958).DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958).Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).

13

BENZODIAZEPINAS

O

NH2

O2N

Cl

OBr

NH

N

O

O2NO

NH

O2N

O

Br O

NH

O2N

O

NH2

baseNH3

Nitrazepan(Roche, 1964)

L. H. Sternbach et al. J. Med. Chem. 6, 261 (1963)

SINTESIS NITRAZEPAM

14

BENZODIAZEPINAS

US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961).US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959).DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960).DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior. 10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960).US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).

SINTESIS DE DIAZEPAM

(Roche, 1961)

15

BENZODIAZEPINAS

SINTESIS DE OXAZEPAM

US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962).US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).DE 1 795 509 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).

16

BENZODIAZEPINAS

SINTESIS DE OXAZEPAM

N

NH2

Cl OH

Cl

OCl

NH

N+

O

OCl

NH

N

O

Cl

NH

N+

O

OCl

CH3

O

NH

N+

O

OCl

CH3

O

NH

N

O

ClO

CH3O

baseRed.

Diazepam(Roche, 1961)

L. H. Sternbach et al. J. Org. Chem. 26, 4936 (1961)S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 27, 1691(1962)

Oxazepam(Roche, 1963)

17

BENZODIAZEPINAS

SINTESIS DE CLORAZEPATO

O

NH2

Cl

NH

N

O

Cl O

O

Et

OO

NH2

O

OEt

Et

NH

N

O

Cl OK

O

base

Clorazepato potásico(Sanofi)

S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 33, 216 (1968)

KOH

18

BENZODIAZEPINAS

US 3 567 710 (Hoffmann-La Roche; 2.3.1971; prior. 3.6.1968).

SINTESIS DE FLURAZEPAM

19

BENZODIAZEPINAS

DOS 2 012 190 (Upjohn; appl. 14.3.1970; USA-prior. 17.3.1969, 29.10.1969).US 3 987 052 (Upjohn; 19.10.1976; prior. 17.3.1969, 29.10.1969).

SINTESIS DE TRIAZOLAM

20

BENZODIAZEPINAS

Cl

N

N+

O

NH

CH3

Br

NH

N

O NH

N

O

O2NCl

Cl

N

N

OCH3

N

N

OCH3

Cl

SCH3

Cl

N

N

O

NEt Et

FCl

N

N

O

Cl

NH

N

O

OH

Cl

Cl

N

N

O

O

CH3

NO

CH3

CH3

Clordiazepóxido(Roche, 1959)

Clonazepam(Roche, 1967)Anticonvulsivante

Diazepam(Roche, 1963)

Clotiazepam(Yoshitomi, 1971)

Flurazepam(Roche, 1964)Hipnótico-S.

Bromazepam(Roche, 1965)

Prazepam(Warner-Lambert, 1965)

LorazepamAmerican Home Products,1963)

Camazepam(Siphar, 1972)

ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLINICO

21

BENZODIAZEPINAS

Cl N

NN

N

CH3

Cl

Cl

NH O

N

OCl

Br N

NN

N

CH3

Cl N

N

N

CH3

FN

NN

ON N CH3

O2N

Cl

NH O

N

OO

CH3

Triazolam(Upjohn, 1970)Hipnótico-s.

Midazolam(Roche, 1976)Anestésico

Loprazolam(Roussel-UCLAF, 1976)Hipnótico-s

Cloxazolam(Sankyo, 1971)

Alprazolam(Upjohn, 1970)

Ketazolam(Upjohn, 1971)

SISTEMAS FUSIONADOS

22

BENZODIAZEPINAS