Análisis mutacional de cáncer de mama y ovario asociada a los genes BRCA1 y BRCA2.

Bachiller Sadiht J. Echevarría Hurtado

Facultad de Tecnología Médica

Universidad Nacional Federico Villarreal

2014

Resumen

Introducción: El cáncer de mama y de ovario es la neoplasia más frecuente entre las mujeres del mundo occidental. Del 5 al 10% de todos los cánceres de mama y ovario se atribuyen a la herencia familiar, particularmente a mutaciones heredadas en los genes BRCA1 (breast cancer 1, «cáncer de mama 1») y BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»).(Ruano.2002) Las pruebas moleculares para las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen implicaciones potencialmente importantes de salud como los médicos podrían ofrecer opciones de reducción del riesgo.(Robson.2010) Estudios demuestran la utilidad de las pruebas moleculares como MLPA (Amplificación de la sonda dependiente de ligadura múltiple). (Iñigo.2013)  Otro estudio demostró con la prueba de PTT (prueba de truncamiento de proteínas).(Duarte.2002).Objetivo: El objetivo de este trabajo es evaluar la utilidad de pruebas moleculares para detectar mutación de genes BRCA1 Y BRCA2 en cáncer de mama y ovario. Material y método: Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo sobre la utilidad de pruebas moleculares para cáncer de mama y ovario asociada a los genes BRCA1 y BRCA2, las fuentes de búsqueda para esta revisión fue seleccionada mediante búsqueda en medios electrónicos (Medline, Scielo y Lilacs).Se analizaron 3 poblaciones, la primera por Duarte.F (2002), estudiaron en el IPATIMUP (Instituto de Patología e Inmunología Molecular de la Universidad de Oporto, Portugal) 76 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y/u ovario que presentaban los criterios clínicos de sospecha para cáncer hereditario de acuerdo con el Breast Cancer Linkage Consortium. Mediante la prueba de truncamiento de proteínas (PTT). Mientras  Londoño.J (2013), analizaron en el laboratorio del Hospital de la Mujer en Toronto 280 mujeres con cáncer de mama no seleccionados a partir de un gran hospital público en Medellín, Colombia entre febrero de 2007 abril de 2009 las muestras  fueron seleccionadas por la prueba de truncamiento de proteínas (PTT).  .La tercera Iñigo.T (2013) estudiaron en el Hospital Universitario Central de Asturias , analizaron 256 pacientes sin relación de alto riesgo con cáncer de mama y / o cáncer de ovario de las familias que viven en Asturias de la presencia de una mutación en el genBRCA1 o BRCA2 a partir de octubre de 2007 a mayo de 2012 Las secuencias codificantes enteras y cada intrón / exón fronteras de BRCA1 / 2 genes fueron seleccionados tanto por secuenciación directa y Multiplex Ligadura dependiente de la sonda de amplificación (MLPA).Resultados: La utilidad de pruebas moleculares que fueron analizadas para cáncer de mama y ovario detectaron mutación en los genes BRCA 1 y BRCA2 .Sin embargo, la prueba MLPA estudiada por Iñigo.T (2013) representa un mayor porcentaje que la pruebas PTT estudiada por Duarte.F (2002) y Londoño.J (2013).Conclusiones: Se confirma la utilidad de pruebas moleculares para detectar mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama y ovario.Palabras claves: Análisis mutacional BRCA1 y BRCA2, cáncer de mama, cáncer de ovario, pruebas para BRCA1 y BRCA2.

Abstract

Introduction: Breast cancer and ovarian cancer is the most common malignancy among women in the Western world. From 5 to 10% of all breast and ovarian cancers are attributed to family heritage, particularly in inherited BRCA1 (breast cancer 1 "breast cancer 1") and BRCA2 (breast cancer gene 2 mutations, of "cancer mama 2 '). (Ruano.2002) molecular testing for mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes have potentially important implications for health as doctors could offer options for risk reduction. (Robson.2010) studies demonstrate the usefulness of molecular tests as MLPA (dependent probe amplification of multiple ligation). (Iñigo.2013) Another study demonstrated proof PTT (protein truncation test) (Duarte.2002) .Objective. The aim of this study was to evaluate the utility of molecular testing for BRCA1 and BRCA2 genes in breast and ovarian cancer. Methods: A retrospective, descriptive study of the utility of molecular testing for breast and ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 cancer was made, sources for this review were selected by searching electronic (Medline, SciELO and Lilacs) .It 3 populations analyzed, first by Duarte.F (2002) studied the IPATIMUP (Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Portugal) 76 patients diagnosed with breast and / or ovarian cancer who had clinical criteria for hereditary cancer is suspected according to the Breast cancer Linkage Consortium. With the protein truncation test (PTT). While Londoño.J (2013) analyzed in the laboratory of Women's Hospital in Toronto 280 women with breast cancer not selected from a large public hospital in Medellin, Colombia from February 2007 to April 2009 samples were selected for the protein truncation test (PTT). .The Third Iñigo.T (2013) studied at the Central University Hospital of Asturias, analyzed 256 unrelated patients with high risk of breast and / or ovarian cancer families living in Asturias in the presence of a mutation in the genBRCA1 or BRCA2 from October 2007 to May 2012 whole coding sequences and each intron / exon boundaries of BRCA1 / 2 genes were selected both by direct sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) Results: the utility of molecular tests that were analyzed for breast and ovarian cancer detected mutation in BRCA 1 and BRCA2 genes .However, the MLPA test studied by Iñigo.T (2013) represents a higher percentage than the PTT tests studied by Duarte. F (2002) and Londoño.J (2013) Conclusions: the utility of molecular testing is confirmed to detect mutation in the BRCA1 and BRCA2 genes in breast and ovarian cancer. Key words: BRCA1 and BRCA2 mutation analysis, breast cancer, ovarian cancer, BRCA1 and BRCA2 testing.

Introducción

El cáncer de mama y de ovario es la neoplasia más frecuente entre las mujeres del mundo

occidental. El riesgo de padecerlo aumenta con la edad y llega hasta el 8 % a los 85 años.

Asimismo, es la primera causa de muerte entre las mujeres de 35 a 64 años de edad. En el

desarrollo de la enfermedad intervienen numerosos factores de tipo ambiental y genético.

Uno de los principales factores de riesgo es la presencia de cáncer de mama en familiares

directos. (Orlan .2006) Del 5 al 10% de todos los cánceres de mama y ovario se atribuyen a

la herencia familiar, particularmente a mutaciones heredadas en los genes BRCA1 (breast

cancer 1, «cáncer de mama 1») y BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»).

(Ruano.2002)

El gen BRCA1 fue localizado en el brazo largo del cromosoma 17 en 1990 y clonado en

1994. (Swensen.1994) Este gen está constituido por 5.592 nucleótidos, distribuidos por 24

exones, que codifican una proteína de 1.863 aminoácidos. Aunque todavía no se conoce

totalmente la función de esta proteína, existen fuertes evidencias de que se trata de una

nucleoproteína que forma un complejo con otras proteínas implicadas en el mantenimiento

de la integridad del genoma, fundamentalmente mediante la reparación de errores en la

doble cadena de ADN. (Finger. 1999)

El gen BRCA2 fue identificado en el cromosoma 13 en 1994 (Neuhausen.1994) y clonado

en 1995. (Bignell.1995) Se trata de un gen compuesto por 27 exones que codifican una

fosfoproteína nuclear de 3.418 aminoácidos que, a semejanza del BRCA1, interactúa con

varias proteínas incluyendo a la proteína RAD51 y por tanto implicada en la reparación de

la doble cadena de ADN. (Silver.1999) Aunque la función de este gen todavía no está

totalmente aclarada, existen datos experimentales que sugieren la importancia de esta

proteína en la regulación de la expresión génica. (Ponder.1997)

Las pruebas moleculares para las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen

implicaciones potencialmente importantes de salud como los médicos podrían ofrecer

opciones de reducción del riesgo. (Robson.2010) Estudios demuestran la utilidad de las

pruebas moleculares como MLPA (Amplificación de la sonda dependiente de ligadura

múltiple). (Iñigo.2013)  Otro estudio demostró con la prueba de PTT (prueba de

truncamiento de proteínas).(Duarte.2002).

El método PTT(prueba de truncamiento de proteínas) se basa ciertamente en el empleo de

un análisis a nivel de ARN (en forma de ADNc o ADN genómico) y a nivel de proteína a

partir de ADN genómico o ARNm (ARN mensajero), estudiándose las proteínas resultantes

de la traducción de estos ácidos nucleicos, y desvelandose variantes proteicas truncadas,

esto es, proteínas que carecen de un fragmento de su estructura a causa de la existencia de

un codón de terminación de la traducción antes de lo debido (como consecuencia de la

mutación deletérea).

La técnica de la prueba de truncamiento de proteínas (protein truncation test,PTT) es

probablemente la más utilizada, pues además de permitir el análisis de un fragmento grande

de ADN (cerca de 1.000 pb), es una técnica adecuada para la identificación de mutaciones

que producen una proteína truncada .( Roberts.1993)

El método MLPA (Amplificación de la sonda dependiente de ligadura múltiple) es una

variación del múltiplex reacción en cadena de la polimerasa que permite múltiples objetivos

para ser amplificado con un solo cebador par.  Cada sonda consta de dos oligonucleótidos

que reconocen sitios diana adyacentes en el ADN .Una sonda de oligonucleótido contiene

la secuencia reconocida por el cebador directo, y el otro la secuencia reconocida por el

cebador inverso. Sólo cuando ambos oligonucleótidos de sonda se hibridan a sus

respectivos objetivos, pueden ser ligados en una sonda completa. La ventaja de la división

de la sonda en dos partes es que sólo los oligonucleótidos ligados, pero no la sonda de

oligonucleótidos no unidos, se amplifican. Si las sondas no se dividen de esta manera, las

secuencias de cebador en cada extremo haría que la sondas para amplificar

independientemente de su hibridación con el ADN molde, y el producto de amplificación

no dependerían del número de sitios diana presente en la muestra ADN. Cada sonda

completa tiene una longitud única, de modo que sus resultantes amplicones se pueden

separar y se identifican por (capilar) de electroforesis . Esto evita las limitaciones de

resolución de PCR multiplex . Debido a que el cebador directo usado para la amplificación

de la sonda se fluorescentemente etiquetado, cada amplicón genera un pico de fluorescencia

que puede ser detectada por un secuenciador capilar. Comparando el patrón de picos

obtenido en una muestra dada con el obtenido en varias muestras de referencia, la cantidad

relativa de cada amplicón se puede determinar. Esta relación es una medida de la relación

en la que la secuencia diana está presente en la muestra de ADN. (Schouten.2002)

MLPA, es una de las únicas técnicas precisas, tiempo-eficiente para detectar dilecciones e

inserciones genómicas (uno o más exones enteros), que son causas frecuentes de cánceres

tales como no asociado a poliposis cáncer colorrectal hereditario ( HNPCC ), de mama, y

cáncer de ovario. MLPA puede determinar fácilmente y con éxito el número de copias

relativo de todos los exones dentro de un gen al mismo tiempo con alta sensibilidad.

(Schouten.2002)

 Aunque estudios proporcionan una fuerte evidencia de un importante papel de la genética

en la etiología del cáncer de mama y de ovario .Sin embargo, las pruebas genéticas es

comúnmente disponible en América del Norte, Europa, Australia e Israel, pero

generalmente no está disponible en América del Sur debido a su costo. Londoño (2013)

Duarte (2002) en Portugal realizaron una investigación que llevo de titulo “Análisis de

mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cáncer de mama y ovario del

norte de Portugal y Galicia”. Se realizo un Estudio prospectivo, cuyo objetivo fue Detectar

mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 mediante la prueba de truncamiento de

proteínas (PTT) en una población del norte de Portugal y Galicia con cáncer de mama y

ovario. Se analizaron en el IPATIMUP (Instituto de Patología e Inmunología Molecular de

la Universidad de Oporto, Portugal) 76 mujeres con historia familiar de cáncer de mama de

acuerdo con los criterios del BCLC (Breast Cancer Linkage Consortium). Se identificaron

cinco casos (6,5%) con alteraciones de la secuencia normal de los genes BRCA1 y BRCA2,

siendo tres de estas mutaciones en el gen BRCA1 y las otras dos en el gen BRCA2. De las

tres mutaciones encontradas en el gen BRCA1, dos son mutaciones de novo. Las

alteraciones detectadas en la secuencia normal del gen BRCA2 son mutaciones descritas

por primera vez para la población en estudio, de acuerdo con la información obtenida a

través de la base de datos del BCIC (Breast Cancer Information Core). Conclusiones. Este

estudio permitió identificar por primera vez en la población del norte de Portugal y Galicia

individuos portadores de mutaciones en los genes de susceptibilidad para el cáncer de

mama BRCA1 y BRCA2.

Londoño (2013) en Colombia realizaron una investigación que llevo como título “La

prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 en pacientes con cáncer de mama no

seleccionados de Medellín, Colombia”, cuyo objetivo fue establecer las frecuencias de

mutación de los genes BRCA en pacientes con cáncer de mama no seleccionados para la

historia familiar o la edad, de Medellín, Colombia. Se incluyó a 280 mujeres con cáncer de

mama no seleccionados a partir de un gran hospital público en Medellín, Colombia. Se

obtuvo una historia familiar detallada de cada paciente y una muestra de sangre y se

procesó para análisis de ADN. Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 se buscaron usando

una combinación de técnicas que incluyen un panel de hispanos

recurrentes BRCA mutaciones que consta de cincuenta BRCA1 mutaciones y cuarenta y

seis BRCA2 mutaciones, incluyendo los cinco colombianos

recurrentes BRCA mutaciones. Todas las mutaciones se confirmaron por secuenciación

directa. El exón 11 de BRCA1 y los exones 10 y 11 de BRCA2 fueron seleccionadas por la

prueba de truncamiento de proteínas (PTT).  Las pruebas genéticas se completó con éxito

en 244 de los 280 casos (87%). Entre los 244 casos, se identificaron tres mutaciones

deletéreas (dos en BRCA1 y una en el BRCA2), lo que representa el 1,2% del total. La

edad promedio de cáncer de mama en los casos de mutación-positivo fue de 34 años. Las

dos mutaciones BRCA1 eran conocidas mutaciones fundadoras (3450del4 en el exón 11 y

A1708E en el exón 18). La mutación BRCA2 fue en el exón 11 (5844del5) y no se ha

informado anteriormente en individuos de ascendencia de Colombia. Entre las familias de

tres mutación-positivos era una familia de cáncer de mama y dos familias sin antecedentes

de cáncer de mama o de ovario.

Iñigo.T (2013) en España realizaron una investigación que llevo como título “El análisis

mutacional de los genes BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama hereditario y cáncer de

ovario familias de Asturias (norte de España)” En el presente trabajo, se analizaron 256

pacientes sin relación de alto riesgo con cáncer de mama y / o cáncer de ovario de las

familias que viven en Asturias de la presencia de una mutación en el genBRCA1 o BRCA2 a

partir de octubre de 2007 a mayo de 2012. Las secuencias codificantes enteras y cada intrón

/ exón fronteras de BRCA1 / 2 genes fueron seleccionados tanto por secuenciación directa y

Multiplex Ligadura dependiente de la sonda de amplificación (MLPA). Se encontró un total

de 59 familias (23%) para realizar una mutación germinal patógena, 39 enBRCA1 y 20

en BRCA2. Veintinueve familias adicionales (12%) llevan a una variante de significado

incierto. No se detectaron 28 mutaciones patogénicas diferentes (16 en BRCA1 y BRCA2 en

12), de los cuales 3 mutaciones en BRCA1 (c.1674delA, c.1965C> A y

c.2900_2901dupCT) y 5 en BRCA2(c.262_263delCT, c.2095C> T, c.3263dupC,

c.4030_4035delinsC, c.8042_8043delCA) no se había descrito previamente.

El objetivo de este trabajo es evaluar la utilidad de pruebas moleculares para detectar

mutación de genes BRCA1 Y BRCA2 en cáncer de mama y ovario.

MATERAL Y METODO

Método

Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo sobre la utilidad de pruebas moleculares

para cáncer de mama y ovario asociada a los genes BRCA1 y BRCA2, las fuentes de

búsqueda para esta revisión fue seleccionada mediante búsqueda en medios electrónicos

(Medline, Scielo y Lilacs).

La estrategia inicial utilizando Medline busco correlaciones tres grupos de artículos

científicos con palabras claves relacionado con: Análisis mutacional BRCA1 y BRCA2,

cáncer de mama, cáncer de ovario, pruebas para BRCA1 y BRCA2.

Población y muestra

Se analizaron 3 poblaciones, la primera por Duarte.F (2002), estudiaron en el IPATIMUP

(Instituto de Patología e Inmunología Molecular de la Universidad de Oporto, Portugal) 76

pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y/u ovario que presentaban los criterios

clínicos de sospecha para cáncer hereditario .Mientras  Londoño.J(2013) ,analizaron 280

mujeres con cáncer de mama no seleccionados a partir de un gran hospital público en

Medellín, Colombia entre febrero de 2007 abril de 2009.La tercera Iñigo.T (2013)

estudiaron en el Hospital Universitario Central de Asturias , analizaron 256 pacientes sin

relación de alto riesgo con cáncer de mama y / o cáncer de ovario de las familias que viven

en Asturias de la presencia de una mutación en el genBRCA1 o BRCA2 a partir de octubre

de 2007 a mayo de 2012.

Tipo de diagnostico

Duarte.F y colaboradores estudiaron en el IPATIMUP (Instituto de Patología e

Inmunología Molecular de la Universidad de Oporto, Portugal) con la prueba molecular de

PTT (prueba de truncamiento de proteínas). El ADN fue extraído de sangre periférica.

Londoño.J y colaboradores en el hospital público en Medellín, Colombia analizaron con la

prueba de PTT (prueba de truncamiento de proteínas). El ADN fue extraído de sangre

periférica.

Iñigo.T y colaboradores analizaron con la prueba MLPA (amplificación de la sonda

dependiente de ligación múltiple) mediante el uso de kits de P002 y P087 para el

gen BRCA1 y kit P045 para el gen BRCA2 (MRC-Holland), siguiendo esencialmente las

instrucciones del fabricante. Los productos amplificados se separaron por electroforesis en

un analizador genético ABIPrism310 y se interpretan utilizando el

software GeneMapper 4.0 (Applied Biosystems) .El ADN fue extraído de sangre periférica.

Análisis estadístico

Todos los resultados se compararon con Microsoft Office Excel.

RESULTADOS

Selección de los estudios

Como consecuencia de la búsqueda bibliográfica realizada, fueron seleccionados 3

artículos que utilizaron pruebas moleculares dos analizaron con la prueba de PTT (prueba

de truncamiento de proteínas) y uno utilizo MLPA (Amplificación de la sonda dependiente

de ligadura múltiple).

Descripción de los estudios seleccionados

Duarte.F (2002),en estudio de 76 pacientes de Portugal detectaron cinco casos (6,5%) con

alteraciones de la secuencia normal de los genes BRCA1 y BRCA2, siendo tres de estas

mutaciones en el gen BRCA1 y las otras dos en el gen BRCA2.(Tabal 1).

TABLA1. Detección de mutación BRCA1 y BRCA2 en pacientes de Portugal con la prueba PTT (prueba de truncamiento de proteínas).

 

Tamaño de muestras 76 pacientes

Tipo de muestra Sangre periférica

Prueba de detección PTT(prueba de truncamiento de

proteínas)

Resultados de prueba BRCA1 3 pacientes

BRCA2 2 pacientes

TOTAL 6.5%

Londoño.J (2013), en un estudio de 244 casos en pacientes de Colombia, se identificaron

tres mutaciones deletéreas (dos en BRCA1 y una en el BRCA2), lo que representa el 1,2%

del total. La edad promedio de cáncer de mama en los casos de mutación-positivo fue de 34

años. Los dos BRCA1 mutaciones se conocen mutaciones fundadoras (3450del4 en el exón

11 y A1708E en el exón 18). El BRCA2 mutación en el exón 11 fue (5844del5) y no se ha

informado anteriormente en individuos de ascendencia de Colombia. (Tabla 2).

Tamaño de muestras 244 pacientes

Tipo de muestra Sangre periférica

Prueba de detección PTT(prueba de truncamiento de

proteínas)

Resultados de prueba BRCA1 2 pacientes

BRCA2 1 pacientes

TOTAL 1.2%

TABLA 2.Deteccion de mutación de BRCA1 Y BRCA2 en pacientes de Colombia con la prueba PTT(prueba de truncamiento de

proteínas).

Iñigo.T (2013), se analizaron 256 pacientes del norte de Españas con la prueba de MLPA

(Amplificación de la sonda dependiente de ligadura múltiple). La detección fue en 59

familias (23%) para realizar una mutación germinal patógena, 39 en BRCA1 y 20

en BRCA2. (Tabla 3).

Tamaño de muestras 256 pacientes

Tipo de muestra Sangre periférica

Prueba de detección MLPA(Amplificación de la sonda

dependiente de ligadura múltiple)

Resultados de prueba BRCA1 39 pacientes

BRCA2 20 pacientes

TOTAL 23%

TABLA 3. Detección de mutación de BRCA 1 y BRCA2 en pacientes de norte de España con la prueba de MLPA(Amplificación de la

sonda dependiente de ligadura múltiple).

La utilidad de pruebas moleculares que fueron analizadas para cáncer de mama y ovario

detectaron mutación en los genes BRCA 1 y BRCA2 .Sin embargo, la prueba MLPA

estudiada por Iñigo.T (2013) representa un mayor porcentaje que la pruebas PTT estudiada

por Duarte.F (2002) y Londoño.J (2013) como muestra en la tabla 4.

AUTOR AÑO TIPO DE PRUEBA

TIPO DE MUESTRA

PACIENTES ESTUDIADO

S

DETECCION DE MUTACION

TOTAL

BRCA1 BRCA2

Duarte.F 2002 PTT Sangre periférica

76 3 2 5 6.5%

Londoño.J 2013 PTT Sangre periférica

244 2 1 3 1.2%

Iñigo.T 2013 MLPA Sangre periférica

256 39 20 59 23%

TABLA4. .Detección mutación de genes BRCA1 y BRCA2 con pruebas PTT y MLPA.

Discusión

Los artículos científicos que se revisaron para el Análisis mutacional de cáncer de mama y

ovario asociada a los genes BRCA1 y BRCA2 utilizaron pruebas moleculares PTT Y

MLPA, detectaron mutación en el gen BRCA1 y BRCA2 como menciona el artículo

Iñigo.T(2013) con la prueba MLPA se detecto mutación en 39 pacientes BRCA1 y 20

pacientes BRCA2 que representa un 23% de 256 pacientes .Sin embargo, en el artículo

Londoño.J (2013) con la prueba de PTT solo se detecto 2 pacientes con BRCA1 y 1

paciente BRCA2 que representa 1.2% de 244 pacientes.

Se evaluó la utilidad de las pruebas moleculares que detectan mutación en los genes

BRCA1 y BRCA2 .Por lo tanto, diversos estudios coinciden en que el análisis genético es

costoso y laborioso en función de la técnica utilizada. La secuenciación completa del gen es

el método más largo y costoso, pero también el que permite detectar si realmente existe

una mutación. (Ruano.2002)

Conclusión

Se confirma la utilidad de pruebas moleculares para detectar mutación en los genes BRCA1

y BRCA2 en cáncer de mama y ovario.

Los estudios analizados concluyeron que la utilidad de las pruebas moleculares MLPA

(Amplificación de la sonda dependiente de ligadura múltiple) y PTT (prueba de

truncamiento de proteínas) detectaron mutación en los genes BRCA1 y BRCA2.

Recomendaciones

El diagnostico molecular de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es una

herramienta tremendamente útil, ya que permite brindar consejo genético, especialmente en

aquellos núcleos familiares donde existe una incidencia alta de cáncer de mama y ovario.

En estas familias, el diagnostico molecular permite identificar a los individuos portadores

de mutaciones y por lo tanto de mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, lo que a su vez

puede permitir la aplicación de estrategias preventivas destinada a reducir este riesgo y aun

diagnostico precoz con cáncer.

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