PROGRAMADE ASESORAMIENTOGENÉTICOEN CÁNCER FAMILIAR

INVESTIGACION_EN_CANCER 13/11/06 19:44 Página 25

27

Programa de Asesoramiento Genético en Cáncer Familiar

Se estima que entre un 5 % y un 10 % de to-dos los tumores tienen carácter hereditario. En es-tos casos, las alteraciones genéticas que determinanla aparición de una serie de tipos de cáncer puedetransmitirse de padres e hijos y con ellas una altaprobabilidad de que las personas portadoras de es-tas mutaciones puedan llegar a desarrollar un tumor.Esto implica la necesidad de realizar un control ge-nético de familias enteras a las que se informa, nosólo de la probabilidad de presentar una neoplasiay de transmitir a su descendencia la predisposiciónal cáncer, sino también del pronóstico, estrategias dedetección precoz y tratamiento más adecuado.

En algunos tipos de cáncer hereditario y en al-gunos síndromes se conocen ya genes implicadosen el desarrollo de la enfermedad, por ejemplo cán-cer de mama, colon, estómago, endocrino, sistemanervioso, anemia de Fanconi, Li Fraumeni, ataxia te-leangiectasia. Esto, permite hacer los estudios gené-ticos correspondientes que conducen a confirmar odescartar el carácter hereditario de la enfermedad,conocer la condición de la persona que consulta, asícomo valorar su riesgo futuro y el de sus familiarespermitiendo, por último, establecer el manejo clíni-co y quirúrgico adecuado. Sin embargo, en otros ti-pos no se conoce cuál es el gen que se hereda ysólo se puede hablar del riesgo genético en térmi-nos de probabilidades.

En Octubre de 2001 el CNIO firmó un conve-nio de colaboración con la Comunidad Autónomade Madrid (CAM) para el desarrollo de un Programade Asesoramiento Genético en Cáncer Familiar. Através del Programa el CNIO se ha convertido encentro de referencia al que los clínicos remiten lasmuestras de individuos y familias con sospecha decáncer hereditario para su estudio desde un punto

Arbol genealógico de familia con cáncer hereditario demama/ovario por mutación en el gen de susceptibilidad BRCA2

de vista genético y citogenética. Desde la creacióndel Programa se han evaluado 2.862 pacientes/fa-milias (media anual 572), remitidas desde todos loshospitales y desde los Centros de Salud de la RedPública.

El 43% de los casos fueron remitidos por sos-pecha de cáncer de mama/ovario hereditario. La se-gunda patología en frecuencia fue el cáncer colo-rrectal hereditario con el 25% de las familias. El 11%fueron remitidos por sospecha de alguno de los sín-dromes de cánceres endocrino, y el 21% restantepor otros síndromes de predisposición al cáncer.

Se han recogido 4.567 muestras biológicas (3.205sangres periféricas y 1.362 muestras tumorales), parala realización de estudios genéticos específicos. Ennuestros laboratorios se ha trabajado en el diag-nóstico de alteraciones en más de 20 genes de sus-ceptibilidad al cáncer (ver Tabla), y se han realizadoestudios citogenéticos convencionales y molecularesy otras detecciones moleculares.

INVESTIGACION_EN_CANCER 13/11/06 19:44 Página 27

28

Investigación de transferencia en cáncer: del laboratorio a la clínica 2005-2006

Enfermedad Gen o genes

Mama y ovario BRCA1 and BRCA2

Colorectal no Polipósico Microsatellite Bat26, MSH1, MSH6 y MLH2

Colorectal Polipósico APC

Adenomatosis endocrina múltiple RET, MEN1

Feocromocitoma Familiar SDHD y SDHB

Von Hippel Lindau VHL

Neurofibromatosis 1 NFI

Li Fraumeni P53

Melanoma / agregación P16

Síndromes Cowden/Rubalcaba PTEN

Gástrico CDH1

Síndrome Peutz Jegher STK11

Síndrome Gorlin PATCH

Varios NF2/JAG1/c-KIT

Anemia Fanconi Fragilidad cromosómica

El porcentaje de familias positivas, en las que sedetecta una alteración genética, ha variado en fun-ción del síndrome y de la precisión en la informa-ción clínica. Por término medio en los síndromesmás frecuentes, un 20-25% de las familias resultanpositivas. En cada una de éstas se estudian 4-5 miem-bros familiares por término medio.

Una de las cuestiones de mayor interés es elseguimiento de las personas asintomáticas portado-ras de una mutación en un gen mayor de suscepti-bilidad al cáncer. A tal fin, en el año 2003 se firmóun acuerdo con el Servicio de Oncología del HospitalAlcorcón que facilitaba el seguimiento de estos pa-cientes. Desde 2003 hasta 2006, en este Servicio deOncología se está realizando el seguimiento y la vi-gilancia médica continuada de 69 pacientes porta-dores de mutaciones de genes de susceptibilidad.

Por razones de economía y de eficacia se hanconcentrado las funciones de diagnóstico molecularen las instalaciones del CNIO, mientras que la eva-luación y el seguimiento de las familias se está em-pezando a llevar a cabo en los hospitales en los quese han establecido unidades de cáncer familiar. A talfin, en Septiembre de 2005 se creó en el CNIO la

Unidad de Cáncer Familiar. Los objetivos de estaUnidad son los de acelerar el tiempo de realizaciónde los análisis genéticos, ampliar el espectro de ge-nes objeto de estudio y, promover puntos de en-cuentro e intercambio de información con losServicios hospitalarios implicados en la atención delcáncer familiar, contribuyendo en consecuencia, a lamejora de la atención de los pacientes y familias.

Asimismo, la actividad de este Programa deAsesoramiento Genético y Cáncer Familiar permitedesarrollar al CNIO una importante labor de in-vestigación en la búsqueda e identificación de losgenes responsables de ciertos tipos de cáncer fa-miliar que actualmente no son conocidos. Asimismo,se han incorporado nuevas tecnologías y se han es-tablecido líneas de participación en consorcios in-ternacionales y promovido consorcios nacionalespara la realización de estudios específicos de deter-minados genes.

Uno de los proyectos en curso en el CNIO esel estudio del cáncer de colon familiar. Se ha traba-jado en la caracterización de los tumores colorrec-tales asociados al síndrome de cáncer colorrectalhereditario no polipósico (HNPCC) o síndrome de

Relación de enfermedades y análisis realizados dentro del programa:

INVESTIGACION_EN_CANCER 13/11/06 19:44 Página 28

Lynch. Se ha dispuesto de material de más de 400pacientes con sospecha del síndrome. Se ha obte-nido resultados de interés clínico referentes a las he-rramientas más útiles para la selección de familiascandidatas al estudio genético y se ha propuesto unprocedimiento para el estudio de las familias. Esteprocedimiento mejora la sensibilidad y especificidadde los criterios previamente utilizados y, al mismotiempo, reduce el coste económico y el tiempo em-pleados en el estudio. Así mismo se han identifica-do marcadores moleculares que diferencian los tu-mores asociados en mutaciones germinales en losgenes de reparación de los errores de empareja-miento del ADN. Por último, este trabajo ha servi-do para identificar y definir las características de ungrupo de familias que cumplen los criterios clínicosmás restrictivos y en las que no parecen estar im-plicados los genes de reparación del ADN mencio-

nados. El objetivo ahora es investigar la naturalezade estos genes implicados en formas familias de cán-cer colorrectal.

La Unidad de Cáncer Familiar del CNIO es unbuen ejemplo de cómo la investigación de transfe-rencia determina una mejor asistencia del pacienteoncológico y de cómo éste es el beneficiario direc-to de los avances en la investigación de la que élmismo forma parte. Por un lado, los hospitales dis-ponen de un apoyo de indudable valor en el diag-nóstico de estas familias. Por otro, los investigadoresdisponen de una base real sobre la que iniciar es-tudios de primera línea que permitirán la identifica-ción de alteraciones genéticas específicas de tumo-res hereditarios que en la actualidad no sonconocidas, así como el desarrollo de nuevos méto-dos diagnósticos más rápidos y eficaces.

29

Programa de Asesoramiento Genético en Cáncer Familiar

INVESTIGACION_EN_CANCER 13/11/06 19:44 Página 29