Cannabis medicinal 4
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XXXIV Jornadas Argentinas Interdisciplinarias de Toxicología
Mesa de residentes:
Usos terapéuticos de los cannabinoides
Helena MathiusResidencia de Toxicología
Hospital Juan A. FernándezCABA- Argentina
Septiembre de 2016
Historia
• Flores y resinas de la planta utilizadas desde la antigüedad (China, 2700 AC) con fines religiosos, medicinales y recreativos.
• Originaria del centro y sur de Asia.
• Fibras de cáñamo actualmente utilizadas: industria textil.
Década 90 Cannabis:
renovado interés
• Persistentes reportes de casos de beneficios clínicos.
• Tendencia a la flexibilidad en normativas de número creciente de estados.
• Descubrimiento del sistema endocannabinoide.
Receptores CB1 y CB2 Anandamida (1992), 2-AG (1995)
Introducción : cannabinoides
• Medicamentos producidos a partir de la planta Cannabis sativa, mediante extracción de la mismas o producidos sintéticamente.
• Distintas formas de administración.
• Cannabis sativa: propiedades psicoactivas, controlada por agencias internacionales e incluida desde 1961 en la convención de drogas de la ONU.
Derivados naturales
• 400 compuestos naturales provenientes de esta planta: 60 con estructura química tipo cannabinoide (fitocannabinoides).
THC: principal constituyente psicoactivo.Cannabidiol (CBD): creciente interés
terapéutico, sin propiedades psicoactivas.
Derivados sintéticosINTERVENCION USO
APROBADOTIPO VIA DE
ADMINISTRACIONINDICACION
NABILONACesametR
FDA, 1985. Naúseas por QT
Derivado de THC Oral (cápsulas) -N y V por QT-Dolor
DRONABINOLMarinolR
Licenciado p/ anorexia en HIV y N y V por QT
THC sintético Oral (cápsulas) -N y V por QT-Dolor
-Anorexia en HIVACIDO
AJULEMICOSin uso clínico
actualMetabolito 11 carboxi-THC
Oral (cápsulas) -Dolor
NABIXIMOLSSativexR
Licenciado p/ espasticidad en muchos países
(no US)
THC:CBD Spray oromucoso
-Espasticidad-Dolor-N y V
LEVONANTRADOL Sin uso clínico actual
Análogo de dronabinol
Oral (cápsulas)IM
-N y V
Sistema cannabinoide endógeno
RECEPTORES
CB1 •SNC
CB2• Bazo• Sistema
inmune
FUNCIONES
SCE
Dolor
Actividad
motora
Modulación sistema inmune
Neuroprotección Proliferación
celular
Recompensa,,
dolor
Cognición superior
Sistema endocannabinoide: receptores CB1 y CB2
• Ligandos externos THC
• Ligandos endógenos anandamida, 2-araquinodoilglicerol.
• Sistema de receptores acoplados a la proteína G.
• CBD sistema de señales no-cannabinoide: multi-target
Función de los CB: regulación de la neurotransmisión
CBD
• No presenta unión a receptores cannabinoides (CB1 y CB2), lo que explicaría la carencia de actividad psicotrópica.
• Efecto antagonista sobre receptores CB1, función moduladora del sistema cannabinoide. NT anadamida-mediada.
• Unión a múltiples receptores con actividad agonista o antagonista en función de la dosis.
• Absorción errática tras la administración oral.• Actividad neuroprotectora y potenciadora.
THC
• Perfil de seguridad más estrecho.• Alteraciones cognitivas.• Mayor frecuencia de efectos indeseables.• Propiedades psicoactivas, con potencial
adictivo.
Características farmacológicas
Is marijuana medicine?
Uso medicinal
Cannabinoides
Marihuana
Aplicaciones evaluadas
• Se ha evaluado la eficacia, balanceada con la seguridad y los riesgos en múltiples síndromes y dolencias médicas.
• Heterogeneidad en la calidad metodológica de los estudios y comparadores utilizados.
• En distintos países la legislación existente ha aprobado determinados derivados para el tratamiento de algunas dolencias.
Dolor crónico
• Condiciones heterogéneas: neuropático (DBT, HIV), de origen oncológico, fibromialgia, entre otros.
• El número promedio de pacientes que reportaron una reducción del dolor de al menos un 30% fue mayor con cannabinoides comparados con placebo.
• THC fumado: mayor beneficio clínico.
Dolor crónico
• En este MA el resultado fue estadísticamente no significativo, pero el punto estimado y la dirección del IC muestran un beneficio.
• Para THC fumado, el resultado muestra que es una intervención estadística y clínicamente significativa.
2015
Epilepsia
• Evaluar la eficacia y seguridad como tratamiento único o adicionado a otras drogas.
• Evidencia en modelos animales y reportes de casos que plantean su eficacia como antiepiléptico.
• Outcome 1°: libre de eventos por 1 año ó más, ó 3 veces el intervalo más prolongado.
• Outcome 2°: calidad de vida y efectos adversos.
2014
Epilepsia
Resultados
• Ninguno de los estudios evaluó el outcome primario objeto de la revisión.
• Con respecto a los EA (outcome secundario), se observó somnolencia moderada en un estudio.
Epilepsia refractaria
de la infancia
• Gravísima condición de difícil tratamiento con frecuentes EA derivados de la medicación.
• Considerada por su frecuencia como enfermedad rara (incidencia 1:2500).
• Reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones (CBD: THC, 20:1 disuelto en aceite de oliva).
• Mejoría de otros parámetros (habilidad motora, lenguaje, sueño, etc).
2016
Espasticidad en EM
• Escala Visual Analóga (AVS), Impresión de Cambio Global (GIC).
• Pacientes respondedores: reducción en al menos un 30% de los síntomas de base.
• Podría ser beneficioso en pacientes sintomáticos no controlados con otros tratamientos disponibles.
• MA JAMA (2015): sin diferencias significativas estadísticamente, los puntos estimados y la dirección del efecto observados sugieren beneficios.
2010
Náuseas y vómitos por QT
• Cannabinoides (dronabinol, nabiximols) más efectivos que placebo.
• Mayor porcentaje de EA.
• Limitaciones metodológicas.
• Sin comparación con antieméticos más actuales como el ondansetrón.
2015
Otros puntos finales
• Disminución de la severidad de los tics en el Síndrome de Tourette.
• Trastornos del sueño.• Trastornos de ansiedad.• Depresión.• Glaucoma.
2015
EA
• La media de exposición fue de 2 semanas (8 hs a 12 meses).
2008
-Mareos
MAS FRECUENTE EN GRUPO
TRATAMIENTO
EA no serio -Recaída de EM
-Vómitos-ITU
SIN DIFERENCIAS ENTRE GRUPOS
EA serio
Limitaciones de los estudios
• Tamaños muestrales insuficientes.
• Seguimiento por períodos breves.
• Alto riesgo de sesgo y aleatorización inadecuada.
• Heterogeneidad en las comparaciones.
Vigilancia sanitaria
• Actualmente el extracto de cannabis, como medicamento, se encuentra aprobado por agencias regulatorias de alta vigilancia.
• Se comercializan tres medicamentos: “Sativex” (THC:CBD), “Marinol” (dronabinol) y “Cesamet” (nabilona).
Agencias regulatorias de países de alta vigilancia sanitaria
• SATIVEX (nabiximols): España, Dinamarca, Suecia, Suiza, Bélgica, Alemania, Italia, RU, Francia, Israel, Canadá. No aprobado en EEUU.
• CESAMET (nabilona): Argentina, EEUU.
• MARINOL (dronabinol): EEUU.
Situación actual en Argentina
Marzo 2016: Presentación en el Congreso de proyecto para agregar un artículo a la ley de drogas (23.737) para permitir el cultivo y la producción de la planta Cannabis sativa "cuando sea utilizada con fines terapéuticos o para la investigación de su posible eficacia como medicación terapéutica o para el control de síntomas o cuidados paliativos“.
DEA: drugs schedules
I• Heroína, LSD, marihuana, peyote, éxtasis.
II• Metadona, mepepidina, fentanilo, nabilona,etc.
III• Ketamina, esteroides anabólicos, testosterona, etc.
IV
• Preparados con cantidades mínimas de narcóticos.V
• Tramadol, etc.
USO
MEDICO
DEPENDENCIA
Puntos de conflicto y limitaciones
SEGURIDAD
EFICACIA
POLITICA
-Estudios con uso recreativo-Seguimiento a corto plazo-Falta de estandarización
-Heterogeneidad-Fallas metodológicas-Inconsistencia definiciones
-RECLASIFICACION-Falta de políticas federales
Obstáculos en la validación del uso medicinal del cannabis
1. Conocimiento y reproducción de la composición química.
2. Estudios adecuados para evaluar seguridad.3. Estudios adecuados para evaluar eficacia.4. Consenso y aceptación por parte de expertos
calificados.5. Amplia disponibilidad de evidencia científica.
Conclusiones: GRADE
• Calidad de la evidencia
• Balance de riesgos-beneficios
• Preferencias del paciente
• Costos y recursos
Conclusiones
• Perspectivas futuras en base a la investigación científica.
• Limitar la brecha existente entre su uso no estandarizado y controlado / estudios adecuados que evalúen su eficacia y seguridad.
• Rol político de mediar y proveer la posibilidad de avanzar en el conocimiento de sus propiedades.
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION