Capitulo 46

Diátesis trombótica y hemorrágica

La hemostasia constituye el mecanismo fundamentalde defensa que tiene el organismo para impedir la pér-dida de sangre después de la lesión de un vaso. La ac-tivación de este proceso depende de la compleja in-teracción entre factores muy diversos: la dinámica delflujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, lasplaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos.El resultado fisiológico de esta interacción es la forma-ción del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, cons-tituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por laformación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina,que engloba a otros elementos formes de la sangre. Laformación de fibrina se debe a la acción de una enzimaproteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina.Se requiere, al mismo tiempo, mecanismos que contro-len o equilibren la formación de la fibrina. Para ello, elorganismo dispone de dos líneas fundamentales de de-fensa: a) la inactivación o inhabilitación de la trombinaen el propio plasma, por una serie de factores endotelia-les y plasmáticos y b) el proceso de la fibrinólisis que evitael desarrollo indefinido del trombo, como consecuenciade la activación de una enzima fibrinolítica, la plasmina.

La pérdida del equilibrio entre todos estos meca-nismos significa la aparición de cuadros patológicos: ladiátesis trombótica, arterial o venosa según los condi-cionantes vasculosanguíneos que entren en juego, y la diá-tesis hemorrágica. En la diátesis trombótica predomina laactividad hemostática porque: a) hay incremento o faci-litación de los factores vasculares y sanguíneos que pro-vocan la formación del trombo; b) hay deficiencia de losfactores que contrarrestan la acción trombógena, o c) haydeficiencia de la actividad trombolítica. En la diátesis he-morrágica se encuentra deprimida la actividad coagu-lante porque: a) existe un déficit de los factores vasculo-sanguíneos que promueven la coagulación; b) estánaumentados los factores que contrarrestan la accióntrombógena, o c) se encuentra estimulada la actividad fi-brinolítica. La moderna patología molecular de la he-mostasia y la coagulación van identificando las alteracio-nes por exceso o por defecto que ocurren en los diversos

46Farmacología de la hemostasiy la fibrinólisis

J. Flórez y M. C. Sedano

factores y elementos activadores e inhibidores de la pa-red vascular, células sanguíneas y proteínas del plasma yde los tejidos, y que son causa de la aparición de cuadrostrombóticos o hemorrágicos.

La formación del tapón, la coagulación y la fibrinólisisno son mecanismos independientes sino enmaraña-damente relacionados entre sí, de forma que hay facto-res que, generados en una fase determinada, no sólo ac-túan en ella sino que pueden desencadenar la siguiente oinfluir de manera reforzadora o debilitadora sobre la an-terior o sobre la siguiente. Además, existe una interrela-ción dinámica permanente entre el componente vascular,el sanguíneo celular, especialmente las plaquetas, y el san-guíneo humoral. A efectos didácticos, sin embargo, es útilmantener la distinción entre estos tres procesos y abor-dar la terapéutica farmacológica específica de cada unode ellos a sabiendas de que, en procesos concretos, habráque asociar fármacos correspondientes a grupos dife-rentes.

I. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓNPLAQUETARIA

A. FUNCIÓN HEMOSTÁTICADE LAS PLAQUETAS

1. Actividad plaquetaria y tapón hemostático

Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas,entre las que destaca su capacidad para iniciar la repara-ción de las lesiones vasculares internas y para iniciar yparticipar en el proceso de la coagulación. Para ello, lasplaquetas desarrollan, en mayor o menor grado, según loscasos, los siguientes procesos: a) adhesión a una superfi-cie; b) agregación entre sí; c) liberación de productos en-dógenos, y d) iniciación y participación en la activaciónde la trombina.

La lesión de un vaso o de su superficie endotelial pro-voca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante

787

a, la coagulación

788 Farmacología humana

que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una se-rie de interacciones entre las plaquetas y la matriz sub-endotelial (adhesión plaquetaria) y de las plaquetas en-tre sí (agregación plaquetaria). El proceso inicial, la ad-hesión, y en contraste con la agregación, no requiereactividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es elpaso inicial para desencadenar la activación de las pla-quetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) ysegregarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenó-menos amplificarán la activación de la plaqueta y reclu-tarán más plaquetas, provocando de este modo el creci-miento del tapón.

La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada o sobre lasuperficie de un cuerpo extraño (p. ej., prótesis). Cuando la superficievascular está lesionada, las plaquetas entran en contacto con elemen-tos de la pared, fundamentalmente glucoproteínas que se encuentranen el subendotelio y en lesiones patológicas. Merced a la presencia dereceptores de la superficie plaquetaria, se establecen puentes de fija-ción que constituyen el fenómeno de la adhesión (fig. 46-1). Varios deestos receptores pertenecen a la superfamilia integrina de receptores deadhesión que se encuentran en células muy diferentes. En la tabla 46-1se indican los principales receptores plaquetarios responsables de la ad-hesión y la agregación, y las moléculas glucoproteicas que actúan comoligandos y ejecutan la adhesión. En circunstancias normales, el endo-telio intacto oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fi-bronectina o el colágeno) en el subendotelio, impidiéndoles entrar encontacto con la plaqueta; lo harán cuando exista una lesión del endo-telio vascular.

La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, si bienla activación también puede ser generada por diversos compuestos:adrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina, ADP, trombina. El pro-ceso de activación es muy complejo y en él intervienen numerosas cas-

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

lalb llb

llbllb

llbllb

llla

lllallla

lllallla

FibrinógenoCadena

g��

Sangre

Fibronectina

Cadena a

Trombina

Factor VWColágeno

Pared arterial

Plaqueta

Plaqueta

Factor VW

Fig. 46-1. Factores que intervienen en la adhesión y la agre-gación de plaquetas.

cadas de reacciones en las que participan procesos asociados a proteí-nas G (v. cap. 3), de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C (v. másadelante). Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilaciónde ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberaciónde ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2 (fig. 46-2).Todo ello provoca la reorganización de proteínas citosqueléticas, cam-bios morfológicos y formación de seudópodos. Estos procesos meta-bólicos provocados por la activación actúan de forma concertada paraestimular la agregación de la plaqueta y la secreción de sus gránulos.

La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo re-ceptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada porlas subunidades proteicas aIIbb3. Este receptor presenta varias e im-portantes características: a) es específico de plaquetas y megacarioci-tos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50.000 mo-léculas por plaqueta); b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada;c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción devarios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrena-lina, la trombina, el colágeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijardiferentes glucoproteínas (p. ej., fibrinógeno, factor de von Willebrand,fibronectina, vitronectina y trombospondina), pero en condiciones fi-siológicas es el fibrinógeno la principal proteína que se une bivalente-mente a los receptores y establece los puentes de agregación entre pla-quetas (fig. 46-1). La capacidad del receptor plaquetario para unirse aproteínas tan diferentes se basa en que todas ellas poseen la secuenciade aminoácidos 95-97 (Arg-Glu-Asp o RGD) y la 572-575 (Arg-Gly-Asp-Ser o RGDS), que actúan como elementos específicos de fijaciónal receptor.

De esta manera, la exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierteen la vía final común que termina en la agregación plaquetaria. Todoslos agonistas proagregantes son capaces de liberar ácido araquidónicomerced a la activación de las correspondientes fosfolipasas y generarTXA2; éste posee una gran capacidad para desenmascarar el citadoreceptor, bien por liberación de los contenidos de los gránulos de al-macenamiento, bien por activación directa de sus receptores. Pero,además, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente elADP, pueden ocasionar la exposición del GP IIb/IIIa de manera di-recta, aun cuando esté bloqueada la vía del ácido araquidónico.

En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos conteni-dos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos a; algunos de estosproductos tienen intensa actividad estimuladora de la agregación o fa-vorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas (ta-bla 46-2). En los lisosomas se encuentran diversas hidrolasas. En losgránulos densos hay ATP, ADP, Ca2+, Mg2+ y 5-hidroxitriptamina. Losgránulos a contienen dos tipos de proteínas: a) homólogas a las delplasma: fibrinógeno, fibronectina, albúmina, factor V, plasminógeno,factor de von Willebrand; algunas de estas proteínas intervienen en elproceso de agregación y en el de coagulación, por lo que su liberaciónde las plaquetas contribuye a reforzar o iniciar dichos procesos en elambiente periplaquetario y b) específicas de las plaquetas: el factor pla-

Tabla 46-1. Receptores y ligandos situados en la plaqueta

Receptor Ligando al que se asocia

IntegrinasGP Ia/IIa (a2b1) ColágenoGP Ic (a6b1) LamininaGP IcIIa (a5b1) FibronectinaAV/IIIa (aVB3) Vitronectina, fibrinógeno, factor de

von Willebrand y trombospondinaGP IIb/IIIa (aIIbb3) Fibrinógeno, fibronectina, factor de

von Willebrand y vitronectina

OtrosGP Ib-IX Factor de von WillebrandGP IV Trombospondina y colágeno

46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 789

quetario 4 (PF4), que neutraliza la acción de la heparina, es quimio-táctico de neutrófilos, monocitos y fibroblastos, estimula la liberaciónde histamina y activa las plaquetas facilitando su agregación; la b-trom-boglobulina y proteínas afines, que también tienen actividad quimio-táctica, entre otras; el factor de crecimiento (PDGF) que ejerce un po-deroso efecto mitógeno sobre células musculares del endotelio vascular,y tiene también actividad quimiotáctica de células inflamatorias y de fi-

Gs Gi Gp

PGI2 Trombina5-HT

Trombina

PLC PKC inactiva

Adenililciclasa

AMPc PKA

Fosfodiesterasa

ATP

ATP

ADPCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

DG

+

+

IP3

–

PIP2

Fig. 46-2. Mecanismos que intervienen en los procesos de activaccilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PIP2: fosfotidilinositol-4,5-bifosf

pasa C; TXA2: tr

Tabla 46-2. Actividades biológicas de proteínas contenidas en los gránulos a de las plaquetas

1. Adhesión y agregación plaquetariasFibrinógeno, fibronectina, factor VW, trombospondina y

PF4

2. Actividad procoagulanteFibrinógeno, factor VW y PF4

3. Interacción con glucosaminoglucanosPF4, proteínas b-TG, trombospondina y fibronectina

4. QuimiotaxisPF4, proteínas b-TG, PDGF y fibronectina

5. Adhesión de fibroblastosFibronectina, PF4 y fibrinógeno

6. Crecimiento de fibroblastos (actividad mitógena)PDGF y EGF

broblastos; la trombospondina, proteína fijadora de calcio que facilitalos fenómenos de adhesión y agregación plaquetarias y es capaz deunirse a la heparina.

En resumen, las plaquetas contienen elementos que,al ser liberados, influyen decisivamente en el proceso dela hemostasia normal, y quizás en la anormal, así comoen los procesos de inflamación y reparación de los teji-dos. A ellos se deben sumar los fosfolípidos de la mem-brana plaquetaria, agrupados en lo que se denomina fac-tor plaquetario 3 (PF3), que tienen una participacióncrítica en varias reacciones del proceso de la coagulación(v. más adelante).

2. Regulación de la actividad plaquetaria

Los iones Ca2+ desempeñan un papel primordial en lafacilitación de los procesos de activación, agregación y se-creción plaquetarias (fig. 46-2). Los estímulos plaqueta-rios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y ac-tivan procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vezy a través de los correspondientes productos interme-diarios, facilitan más todavía la movilización de Ca2+ (v.cap. 38). Tanto el sistema Ca2+-calmodulina como laproteíncinasa C activada por el diacilglicerol provocanfosforilaciones de proteínas contráctiles responsables delos cambios de forma y de la movilización de los gránulosplaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran

Gq

Receptor delfibrinógeno

ADPTrombinaColágeno

llla

llb

ss

PLC PIP2

Tirosina-cinasas

PKCactiva

Sistematubulardenso

Ca2+

Ca2+

DG

+ TXA2

AA

AAPLA2

IP3

TXA2

ión y agregación plaquetaria. AA: ácido araquidónico; DG: dia-ato; PKC: proteín-cinasa; PLA2 y PLC: fosfolipasa A2 y fosfoli-omboxano A2.


capacidad de amplificar la movilización intracelularde Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacen-tes, pero debe insistirse en que hay otras vías indepen-dientes de la síntesis de prostaglandinas que también loconsiguen.

Los mecanismos proagregantes Ca2+-dependientes seencuentran regulados a distintos niveles, como ocurre enotras células, por mecanismos dependientes del AMPc yGMPc intracelulares, que se encuentran asociados a lamembrana plaquetaria y a las del sistema tubular denso,donde requiere Mg2+ para su activación. El AMPc es ca-paz de regular tanto la concentración del Ca2+ libre en lasplaquetas como su acción activadora sobre diversas pro-teínas (fig. 46-2). En efecto, a través de la proteíncinasaAMPc-dependiente (PKA) es capaz de: a) facilitar la sa-lida de Ca2+ fuera de la plaqueta mediante activación defosfatasas Ca2+-dependientes; b) fosforilar proteínas si-tuadas en membranas intraplaquetarias y aumentar así suafinidad por el Ca2+, desplazándolo del citoplasma; c) in-hibir o controlar la actividad de la fosfolipasa C y del ci-clo de fosfoinosítidos, y d) inhibir la liberación de ácidoaraquidónico a partir de los fosfolípidos, reduciendo asíla producción de TXA2.

La actividad del AMPc intraplaquetario puede au-mentarse por diversos mecanismos. Destaca la acción es-timuladora de las PGE1 y PGD2 y, sobre todo, de la pros-taciclina PGI2, que es sintetizada en la pared vascular yactúa directamente sobre la plaqueta, inhibiendo su agre-gación. Para ello activa receptores específicos de mem-brana asociados al sistema de la adenililciclasa medianteuna proteína Gs, elevando así la concentración intrapla-quetaria de AMPc. Este aumento inhibe la agregaciónpor varios mecanismos: a) inhibición de la fosfolipasa C;b) inhibición de la fijación de trombina a su receptor; c)estimulación del secuestro de Ca2+ en membranas del sis-tema tubular. Además de este efecto, la PGI2 parece queejerce otros que implican un aumento de la estabilidadde la plaqueta y una limitación de su adhesividad a di-versas superficies; de ahí que la PGI2 endotelial posea unaenorme capacidad antiagregante.

El óxido nítrico que se produce en las células endote-liales, en las propias plaquetas, en los leucocitos, etcé-tera, a partir de la L-arginina (v. cap. 20), activa la gua-nililciclasa y produce GMPc. Su papel es parecido al delAMPc.

B. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

1. Eficacia general y clasificaciónde los antiplaquetarios

Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de ma-nera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuyacomposición y características varían según la naturalezadel vaso y el flujo de sangre. En la vena, donde el flujo

es relativamente lento, los trombos se parecen más acoágulos, en los que los elementos celulares se encuen-tran distribuidos de manera uniforme por la malla de fi-brina. En la arteria, donde el flujo es más rápido, la ini-ciación del trombo no se debe primariamente a unmecanismo de estasis sanguínea sino a la interacción en-tre la superficie vascular, que se ha hecho anormal, y loselementos formes de la sangre, muy particularmente lasplaquetas. La anormalidad de la superficie vascular sedebe a erosiones de las capas endoteliales o subendo-teliales, incluso de capas más profundas; pueden ser pro-ducidas en regiones con estrechamiento arterial o conrégimen de turbulencia sanguínea. Las plaquetas se ad-hieren en estas zonas, ocupan la interfase, desencade-nan los procesos de agregación y liberación y se favo-rece la coagulación periplaquetaria con activación detrombina (que, a su vez, es proagregante) y la forma-ción de depósitos de fibrina, constituyéndose el trom-bo. En otras ocasiones, los elementos protésicos favo-recen la adhesividad de las plaquetas y la formación detrombos.

Se comprende que se intenten resolver situacionesmarcadas por el protagonismo de las plaquetas mediantefármacos que debiliten o inhiban la actividad de las pla-quetas, pero la terapéutica antiagregante no es nadaespectacular y exige valorar su eficacia mediante gigan-tescos estudios epidemiológicos. A pesar de estas limita-ciones, ciertos resultados bien comprobados y confirma-dos han reafirmado la utilidad de estos fármacos, cuandose los utiliza en las indicaciones lógicas.

Vistos los complejos mecanismos que intervienen enla agregación plaquetaria y en la formación inicial de fi-brina, parece posible interferir en ellos en varios sitios,tal y como se indica en la siguiente clasificación:

a) Interferencia en la vía del ácido araquidónico:

a) Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbipro-feno e indobufeno.

b) Por inhibición de la tromboxano-sintasa.g) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2: vapi-

prost e ifetrobán.d) Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.

b) Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa:

a) Por inhibición de mecanismos ADP-dependien-tes: ticlopidina y clopidogrel.

b) Antagonistas del complejo:

— Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimé-rica: abciximab.

— Péptidos naturales que impiden la fijación de pro-teína: desintegrinas.


— Péptidos sintéticos que contienen la secuenciaGRD e inhibidores no peptídicos.

c) Modulación de mecanismos relacionados con elAMPc y el GMPc:

a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina(PGI2) y derivados: iloprost.

b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.

La eficacia real y la experiencia clínica difieren muchode unos productos a otros. Algunos de ellos no han re-sultado ser útiles en la práctica y otros se encuentran to-davía en fase de estudio.

2. Ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y an-tiinflamatorio no esteroideo cuyas propiedades se es-tudian en el capítulo 22. Inhibe la agregación provocadapor ADP y colágeno. Produce una inhibición irreversi-ble de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación deambas isoformas, por lo cual la acción es específica delAAS y no del salicilato ni de otros AINE. Lógicamente,la inhibición debería representar un descenso en la sín-tesis tanto de TXA2 plaquetario como de PGI2 del en-dotelio vascular, contrarrestándose un efecto con elotro. Pero en la práctica, dosis pequeñas de AAS al pa-recer inhiben en mayor grado el TXA2 que la PGI2.Además, las plaquetas no tienen capacidad de sinteti-zar las COX, a diferencia de las células del endotelio

N

N

N

NN

N

N

NHOCH2CH2

CH2CH2OH

CH2CH2OH

HOCH2CH2

Dipiridamol

Menadiona (vitamina K3)

OII

IIO

O

II OH

CH3

O

CH

CH2

Warfarina: R Acenocumarol: R

Fig. 46-3. Estructura química de antiagregant

vascular, de ahí que, al ser inhibida irreversiblementela enzima, la plaqueta no tenga capacidad de restaurarlay sí, en cambio, la célula endotelial. La inhibición deTXA2 producida por una dosis llega a durar varios días.No es fácil, sin embargo, definir la dosis óptima quesuele fijarse de modo empírico; atendiendo a lo ex-puesto, parece preferible utilizar dosis pequeñas, entre50 y 300 mg/día, pero no hay que descartar la posibili-dad de que su efecto antitrombótico se deba a otras ac-ciones farmacológicas que exijan otras dosis; así pues,es un tema no cerrado.

Es importante destacar que la inhibición de la sín-tesis del TXA2 sólo suprime uno de los mecanismosde la agregación, pero respeta otras vías que puedenmantener su actividad plena. El ácido acetilsalicílicoprolonga el tiempo de hemorragia, pero no alarga eltiempo de supervivencia de plaquetas previamenteacortado.

A pesar de que la semivida del AAS es corta y su ni-vel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora dela COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta ad-ministrar una sola dosis al día. En cuanto al método deadministración y aplicaciones terapéuticas, véase el apar-tado IV.

3. Ticlopidina

La ticlopidina es un derivado tienopiridínico (fig. 46-3)que probablemente actúa como profármaco, y posee unaactividad antiagregante de amplio espectro.

CH2

CI

N

S

Ticlopidina Triflusal

COOH

OCOCH3

CF3

COCH3

R

= H = –NO2

CH2 NH2 –CH2 –CH2 –CH2 –CH2 –COOH

Ácido –aminocaproicoe

NH2CH2

H

HCOOH

Ácido tranexámico

es, anticoagulantes orales y antifibrinolíticos.


3.1. Propiedades farmacológicasy mecanismo de acción

Es prácticamente inactiva in vitro, mientras que su ac-tividad antiplaquetaria es fácilmente demostrable ex vivo,de ahí que sea considerada un profármaco del que en elhígado se origina un metabolito de corta duración, peromuy activo.

Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no compe-titiva, la agregación plaquetaria provocada por ADP; dehecho, todas las acciones que directa o indirectamente uti-licen el ADP para provocar la agregación de las plaque-tas serán inhibidas por la ticlopidina. Esta acción es con-centración-dependiente y aumenta conforme el tiempo deacción se prolonga. De alguna manera interfiere en el pro-ceso por el que la activación de receptores ADP activanlos sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo asíla fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a lamembrana plaquetaria. Suprime también la acción inhi-bidora del ADP sobre la actividad antiagregante delAMPc, por lo que, en definitiva, incrementa los efectos delos mecanismos que utilizan aumento del AMPc (porejemplo, la PGI2). No afecta, en cambio, la adhesión pla-queta-colágeno ni los procesos de coagulación o fibrinó-lisis.

La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3-5 días de administración oral y el máximo efecto sobre eltiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspen-dida la administración, el efecto antiplaquetario perdura3-4 días.

3.2. Características farmacocinéticas

Se absorbe bien por vía oral (> 80 %) y la biodisponi-bilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufreabundante metabolismo presistémico, por N-desalquila-ción, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Los meta-bolitos identificados son inactivos, por lo que se piensaque el metabolito responsable de la actividad farmacoló-gica debe ser muy inestable. Sólo el 1 % se elimina por laorina en la forma original. Se une a las proteínas en el95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30-50 horas.

La concentración plasmática aumenta en el anciano yen pacientes con insuficiencia hepática, pero ello no pa-rece que afecte la actividad farmacológica. No atraviesala barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a laleche.

3.3. Reacciones adversas e interacciones

Las más frecuentes (hasta el 38 %) son de localizacióngastrointestinal: náuseas, anorexia, dolor abdominal, dia-rrea; con frecuencia ceden aun manteniendo la adminis-tración o, si ésta se interrumpe, es posible que no apa-rezcan al volver a administrar el fármaco. Puede provocarreacciones dérmicas en forma de urticaria, prurito o eri-

tema, o trastornos hemorrágicos (epistaxis, equimosis ymenorragia).

Las reacciones más graves son hematológicas; puedeproducir neutropenia (riesgo del 2,4 %), especialmenteen las primeras 12 semanas de tratamiento, pero la neu-tropenia grave (< 450 neutrófilos/mm3) aparece en el0,8 %; es rara la trombocitopenia y aún más la pancito-penia. La depresión de precursores mieloides es reversi-ble al suspender el producto. En algún caso se ha descritola aparición de ictericia colestática.

En asociación con AAS o con anticoagulantes au-menta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida de lateofilina. No afecta la eficacia de b-bloqueantes, diuréti-cos o antagonistas del calcio.

3.4. Aplicaciones terapéuticas

Se administra a la dosis de 250 mg, dos veces al día(v. IV).

3.5. Nuevos derivados

El clopidogrel es otro derivado tienopiridínico, unas40 veces más activo que la ticlopidina para inhibir la agre-gación plaquetaria causada por ADP con modelos ani-males y unas 6 veces más en plaquetas humanas.

No afecta las células precursoras pluripotentes de la mé-dula ósea del ratón, por lo que es posible que tenga me-nos efectos tóxicos a nivel sanguíneo. Su eficacia es com-parable a la de la ticlopidina, a la dosis de 75 mg por día;está siendo analizada en varios ensayos clínicos de fase III.

4. Otros fármacos antiplaquetarios

4.1. Dipiridamol

El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínicoque, por su actividad vasodilatadora, inicialmente se uti-lizó como antianginoso; carece, sin embargo, de eficaciaantianginosa (fig. 46-3).

Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agrega-ción plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase deliberación. Se considera que este efecto es consecuenciade la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la fos-fodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc in-traplaquetario, cuyo papel en el control de la agregaciónse describe en I, A, 2. Es capaz, además, de potenciar laacción de la PGI2, quizá porque facilite su liberación enel endotelio vascular. En conjunto, su efecto es muy mo-desto aunque puede potenciar la acción antiagregante deotros productos; de ahí que su utilización clínica haya dis-minuido considerablemente. No modifica el tiempo dehemorragia y prolonga el tiempo de supervivencia de laplaqueta cuando está previamente acortado.

Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapi-dez, por lo que es necesario administrarlo 3-4 veces al día.Las reacciones adversas que puede producir son cefaleas,


enrojecimiento de la cara por vasodilatación, diarrea ypalpitaciones. La dosis, cuando se administra solo, es de100-200 mg, 3-4 veces al día. En asociación con AAS, ladosis se reduce a 25-75 mg, 3-4 veces al día. Puede aso-ciarse también a fármacos anticoagulantes en el trata-miento preventivo de trombosis.

4.2. Sulfinpirazona y triflusalLa sulfinpirazona es un fármaco de la familia de las pirazolidin-

dionas (v. cap. 22) que carece de acción antiinflamatoria, pero poseeefectos uricosúricos y antiagregantes. Inhibe la agregación provocadapor colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se aceptaque su acción fundamental es también la de inhibir la COX, pero demanera competitiva y reversible; la acción es moderada y de esca-sa eficacia práctica. Como fármaco uricosúrico se explica en el capí-tulo 56.

El triflusal es un derivado del AAS (fig. 46-3) que posee menor ac-tividad antiinflamatoria y analgésica. Como él, tiene actividad antiagre-gante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prosta-glandín-sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad parainhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a suacción antiagregante. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza enel ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagre-gante y cuya semivida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300-600 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir mo-lestias gástricas.

4.3. Análogos de prostaciclina

La poderosa actividad antiagregante de la PGI2 o epoprostenol (v.cap. 20) está comprometida por su acción vasodilatadora y su escasaduración de acción. Ésta impide su utilización al máximo de sus posi-bilidades, por lo que la aplicabilidad práctica como antiagregante esescasa.

El iloprost es un derivado que actúa de manera similar a la PGI2 (v.cap. 41). In vitro bloquea a concentraciones nanomolares la agregacióny liberación plaquetarias generadas por diversos agentes. Aunque la re-lación de su potencia antiagregante frente a la vasodilatadora es del or-den 2-7 a 1, en la clínica humana reduce la resistencia vascular perifé-rica y aumenta el flujo renal.

Otros análogos estables de la prostaciclina son el ciprosteno y el ta-prosteno (IV) y el cicaprost y beraprost (orales).

4.4. Mecanismos relacionados con el TXA2

Teóricamente, la inhibición específica de la TXA2-sintetasa debedisminuir la síntesis del proagregante TXA2 y reorientar la cascada dereacciones hacia la síntesis de la antiagregante prostaciclina, pero almismo tiempo provoca acumulación de endoperóxidos cíclicos (PGH2)(v. cap. 20) que activan los mismos receptores del TXA2, por lo que seanula su posible actividad antiagregante. Por ello es más lógico diseñarantagonistas de receptores TXA2.

Algunos de los antagonistas sintetizados producen un bloqueo nocompetitivo del receptor en las plaquetas humanas, con una velocidadde disociación lenta que impide que los agonistas endógenos puedaninvertir la reacción. De ese modo aumentan su potencia y la duraciónde su acción antagonista, generando una prolongación del tiempo dehemorragia.

El daltrobán tiene una duración de acción corta, mientras que el va-priprost y el ifetrobán son más potentes y con una acción más prolon-gada. Su eficacia clínica todavía está por comprobar.

El ridogrel es un potente inhibidor de la TXA2-sintetasa y un débilantagonista de receptores TXA2. Reduce la formación de trombosis ex-perimental, pero se desconoce su valor clínico. La picotamida poseetambién ambas acciones y quizás otras que también contribuyan a in-hibir la agregación plaquetaria.

4.5. Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa

Dada la importancia del complejo GP IIb/IIIa en la agregación pla-quetaria, su bloqueo directo constituye una buena estrategia de acciónantiagregante.

El abciximab es una molécula híbrida producida por recombinacióngenética, en la que hay regiones variables correspondientes a la molé-cula original del anticuerpo monoclonal murino del GP IIb/IIIa, juntocon una región constante derivada de la inmunoglobulina humana IgG.Posee una semivida de varios días.

Ha sido ensayado con éxito por vía parenteral en situaciones de má-ximo riesgo: pacientes con angina inestable resistente a terapéutica convasodilatadores, heparina y AAS, con alto riesgo de oclusión corona-ria. Aumenta la frecuencia de episodios hemorrágicos y la necesidad detransfusiones.

Las desintegrinas son polipéptidos naturales obtenidos de venenosde serpientes, ricos en cisteína (cristina, bitistasina, aplagina, equista-tina, trigamina y babourina), que bloquean el receptor GP IIb/IIIa. Supotencia es escasa y su semivida es demasiado corta para tener valor te-rapéutico práctico.

Péptidos sintéticos que contienen la región RGD o con secuenciaanáloga para fijarse y antagonizar al GP IIb/IIIa. Al poder unirse a otrasintegrinas, tienen una especificidad limitada. Los compuestos más po-tentes, a las dosis necesarias para inhibir la formación del trombo pro-longan también marcadamente el tiempo de hemorragia, produciendohemorragia.

Inhibidores no peptídicos: tienen la ventaja de ser activos por víaoral y de tener una semivida más corta que el abciximab. Se están en-sayando varios en la clínica. El SC5468A es el profármaco de un aná-logo sintético de la secuencia tetrapeptídica RGDF, denominadoSC54701A, un potente inhibidor de GP IIb/IIIa que muestra gran es-pecificidad por este complejo frente a otras integrinas. El 50 % del pro-fármaco se absorbe por vía gastrointestinal y la mitad se convierte enmetabolito activo. La dosis oral de 2,5 mg/kg produce inhibición com-pleta de la agregación durante 8 horas. Por vía IV la t1/2 de eliminaciónes de 6,5 horas en perros. La inhibición plaquetaria es dosis-dependientey se puede alcanzar el 80 % de inhibición de agregación provocada porcolágeno con un aumento del tiempo de hemorragia de sólo 2,5 veces.Otros productos en estudio son el tirofibán (MK383) y el fradafibrán(BIBU104XX) que es profármaco del BIBU52ZW.

5. Aplicaciones terapéuticas

Así pues, es preciso afirmar que los antiagregantes noofrecen respuestas contundentes a los problemas, peroposeen un valor profiláctico cada vez mejor definido endeterminadas situaciones patológicas. Un antiagreganteno es necesariamente un antitrombótico, pero la inhibi-ción del fenómeno de agregación plaquetaria iniciado oestimulado por la trombina u otros agonistas plaqueta-rios puede atenuar la cascada de reacciones que termi-nan por producir el fenómeno trombótico. Por esta ra-zón se estudia la utilidad de los nuevos productos queantagonizan directamente el GP IIb-IIIa (p. ej., el abci-ximab) como valor adicional en el tratamiento de unatrombosis recién establecida. Su ventaja sobre el AASreside en que éste actúa sólo mediante la inhibición deciclooxigenasas; pero la trombina es uno de los factoresmás importantes en el desencadenamiento de la agre-gación, ya que activa y facilita la expresión del complejoGP IIb/IIIa por una vía distinta, la de la fosfolipasa(v. fig. 46-2). Por lo tanto, la neutralización directa deGP IIb/IIIa ejercerá una protección de más amplio es-pectro.


Las aplicaciones terapéuticas en las diversas condicio-nes trombóticas, tanto con fines profilácticos como cura-tivos, se analizan en la sección IV.

II. FARMACOLOGÍADE LA COAGULACIÓN

A. SISTEMA DE LA COAGULACIÓN

1. Formación de trombina y fibrina

La coagulación de la sangre es un proceso caracteri-zado por una cascada de reacciones proteolíticas que ter-minan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble delplasma, en fibrina insoluble (fig. 46-4). Para ello es pre-ciso que actúe la enzima crítica: la trombina (factor II).

La iniciación del proceso exige un factor desencadenante, que puedeser variado. La rotura de la continuidad de la superfície endotelial es-timula, por una parte, la actividad plaquetaria descrita anteriormentey las mismas plaquetas liberan factores de coagulación, que la inicianen el ambiente periplaquetario. Por otra parte, el contacto del plasmacon el colágeno de la pared vascular o con otra superficie no naturalprovoca la activación de un conjunto de factores relacionados entre sí,como la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el

Precalicreína

Cininógenocontacto

Cininógenocontacto

Calicreína

XII XIIa

Cininógenocontacto

XI XIa

IX IXa

Xa Xa TFPI

Plaquetas FL

VIII Vllla

lla

Plaquetas FL

V Va

lla

X Xa

Proteína tisular

Vlla

FL tisularCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Factorestisulares

Xlla

Xla

lXa

TROMBINAPROTROMBINA

AT III

AT III

Tis.

FIBRINÓGENO Fibrinasoluble

FIBRINAinsoluble

Xllla

Xlll

VII

Fig. 46-4. Esquema de la coagulación sanguínea (las flechas con líneas discontinua indican inhibición).

factor XI (v. cap. 21); el resultado final de este proceso inicial ligado alcontacto con una superficie es la formación del factor XI activado, queya está directamente implicado con el proceso de la coagulación en suvía intrínseca o propiamente vascular. Pero, además, la coagulaciónpuede tener un inicio extravascular mediante la activación de factorestisulares que, con el concurso de algunos factores de contacto, termi-nan por activar el factor VII; es la vía extrínseca.

En la vía intrínseca, el factor XIa inicia un segundo grupo de reac-ciones de activación que terminan por activar la trombina. Es precisodestacar algunos hechos:

a) La necesidad de la existencia de Ca2+ en varias reacciones.b) La naturaleza de los mecanismos de activación X → Xa y II →

→ IIa: en ellos son indispensables unos complejos lipoproteicos; la par-te lipídica es aportada por los fosfolípidos plaquetarios (el llamado fac-tor 3 plaquetario) y la parte proteica la constituyen el factor VIII en uncaso y el factor V en el otro, que actúan como cofactores proteicos. Losiones Ca2+ permiten el acoplamiento entre la enzima (factores IXa yXa) y la superficie fosfolipídica; finalmente, tanto el factor VIII comoel V requieren una ligera activación por parte de la trombina, la cualtambién facilita el desprendimiento de fosfolípidos por parte de las pla-quetas.

c) Las proteínas II, IX y X son sintetizadas en el hígado por meca-nismos cuyo paso final requiere el concurso de la vitamina K (v. C, 2).

En la vía extrínseca, los procesos son similares. El factor VII es tam-bién vitamina K-dependiente y los fosfolípidos y proteínas concurren-tes son de origen tisular, no plaquetario.

La acción de la trombina sobre las cadenas que constituyen la mo-lécula de fibrinógeno es también compleja. El fibrinógeno consta detres pares de cadenas (Aa, Bb y g). La trombina libera un fibrinopép-tido pequeño de cada cadena A y B; el desequilibrio de cargas creadoprovoca una agregación de monómeros para formar polímeros en fasesoluble o inestable. Es el factor XIII, una transaminasa, el que sustituyelos enlaces débiles por otros más fuertes de carácter peptídico, produ-ciéndose la fibrina estable o insoluble. El factor XIII, de origen pla-quetario y tisular, es activado al mismo tiempo que el fibrinógeno porla propia trombina.

Es bien patente el papel central que desempeña la trombina en lacascada de la coagulación; no sólo es ella la que genera la formación defibrina, sino que además retroalimenta positivamente su propia forma-ción mediante los factores V y VIII, y por agregación y liberación deplaquetas. Gracias a este sistema de autocatálisis se consigue una he-mostasia rápida y eficaz.

2. Control de la actividad de la trombinaEs igualmente importante que la actividad de la trombina perma-

nezca restringida al área en que resulta necesaria. Esto se consigue porvarios mecanismos. El primero consiste en la existencia de inhibidores:a) la antitrombina III se fija e inhibe a la trombina de forma lenta, perola inhibición es fuertemente acelerada cuando entra en contacto con unglucosaminoglucano, el heparansulfato de la pared vascular, o con laheparina (v. B) y b) otro cofactor de la heparina (HC-II) cuya activi-dad antitrombina aumenta al entrar en contacto con otro glucosami-noglucano de la pared vascular, el dermatansulfato, o la heparina. Mien-tras el dermatansulfato acelera la inactivación de la trombina sola, elheparansulfato acelera la inactivación de la trombina y de otros facto-res (particularmente el Xa).

En segundo lugar, la trombina se fija a la trombomodulina presenteen la pared celular; el complejo formado activa la proteína C que, encombinación con la proteína S, forma un poderoso inactivador de losfactores VIIIa y Va; estas proteínas C y S son vitamina K-dependien-tes (v. C, 2). En tercer lugar, existe un inhibidor de la vía extrínseca dela coagulación llamado inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI); sefija al factor Xa con el que forma un complejo capaz de unirse al com-plejo factor VIIa/factor tisular, y así inactiva la vía extrínseca. Por úl-timo, la prostaciclina de la pared vascular puede interferir en la forma-ción de trombina al impedir la actividad de la función plaquetaria.


Si a pesar de todos estos mecanismos se forma fibrina, entra en juegoel sistema fibrinolítico a partir de la activación del activador tisular delplasminógeno, situado en la pared vascular. Este sistema se estudia másadelante (v. III, A).

B. HEPARINA

1. Características químicas, origen y síntesis

La molécula de heparina pertenece a la familia de losglucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridasde los proteoglucanos, los cuales conforman un conjuntode voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamenterepresentadas en el tejido conjuntivo. Los principales glu-cosaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico,el condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparán-sul-fato. Están formadas por unidades repetitivas de un di-sacárido que contiene un derivado de aminoazúcar(glucosamina o galactosamina), y al menos uno de losazúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado ne-gativamente.

La secuencia básica de la heparina consiste en la al-ternancia de un ácido urónico (el ácido b-D-glucurónicoo su epímero el ácido L-idurónico) y la a-D-glucosamina,unidos por enlace glucosídico 1 → 4 (fig. 46-5). Algunasunidades de glucosamina se encuentran N-acetiladas y lasrestantes son sulfatadas. Además, existen abundantes ra-dicales sulfato en parte de los ácidos idurónicos (C2) yen algunas glucosaminas (C6). Finalmente, algunas glu-cosaminas N-sulfatadas presentan dos grupos sulfato en

—O O

O O

O

OH OH OH NHIC

H3C O

CH2OSO3– –

–

–CH2OSO3CO2

OSO3

Fig. 46-5. Pentasacárido esencial en la

Tabla 46-3. Características y dosificación (sólo para trombosi

Biodisponibilidad (%) VD (l) t1/2 (h)

Dalteparina 87 — 2,4-4

Enoxaparina 91 5-9 3-6Nadroparina > 98 3-6,7 2-3,5

los carbonos 3 y 6. Ello dota a la molécula de un caráctermarcadamente ácido.

La heparina corriente o no fraccionada es una mezclade polímeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y30 kD (media, 15 kD). Dependiendo de la fuente y delmétodo de extracción puede haber en un preparado deheparina no fraccionada de 10 a 30 especies molecularesdistintas. La heparina natural se encuentra en las célulascebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón yel intestino. En la actualidad, la heparina comercial nofraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo yde buey, presentando ambas similar actividad.

Mediante modernas técnicas de fraccionamiento deheparina, purificación y síntesis, se consiguen prepa-rados mucho más homogéneos de polímeros de bajopeso molecular, entre 3 y 9 kD que se denominan he-parinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todasellas contienen la estructura básica para fijarse a la an-titrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina (v.2). Según la técnica de preparación varían sus pesos mo-leculares, sus actividades biológicas y sus propiedadescinéticas (tabla 46-3).

Los polímeros de la heparina se forman a partir de la macrohepa-rina, un proteoglucano cuya síntesis se inicia en los ribosomas a partirde una cadena polipeptídica. Posteriormente se procesa en el aparatode Golgi mediante incorporación sucesiva de azúcares, de parejas deácido glucurónico y N-acetilglucosamina, epimerización del ácido glu-curónico, sulfatación y despolimerización que provoca la rotura de lospolímeros en puntos distintos de las cadenas. Así es como se originanlos polímeros de tamaño y secuencia estructural distintos cuyas pro-piedades biológicas pueden ser diferentes: unos afectan la coagulación

O

O O

O OO

OH OH

–

–

–

–CH2OSO3

OSO3 NHI

SO3

NHI

SO3

acción anticoagulante de la heparina.

s venosas profundas) de las heparinas de bajo peso molecular

CL (l/h) Dosis (sólo para trombosis venosas profundas)

— 200 UI/kg/24 h sin sobrepasar 18.000En alto riesgo de hemorragia: 100 UI/kg/12 h

0,8-1,9 1 mg/kg/12 h1,17 < 50 kg: 10.000 U anti-Xa/12 h

50-59 kg: 12.500 U anti-Xa/12 h60-69 kg: 15.000 U anti-Xa/12 h70-79 kg: 17.500 U anti-Xa/12 h> 80 kg: 20.000 U anti-Xa/12 h


sanguínea y otros pueden hacerlo a otras funciones del organismo; in-cluso, dentro del proceso de coagulación, los diversos polímeros alte-ran factores distintos con diferente actividad.

2. Mecanismo de la acción anticoagulante

La acción fundamental de la heparina como anticoa-gulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III)y provocar en ella un cambio conformacional, merced alcual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la ATIII inactiva varias enzimas de la coagulación: principal-mente, la trombina y los factores Xa y IXa, y en menorgrado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La actividadanticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionaday la no fraccionada, reside en una particular secuencia pen-tasacárida (fig. 46-5) que se encuentra irregularmente dis-tribuida a lo largo de las cadenas de heparina.

La AT III es una glucoproteína plasmática que se en-cuentra a la concentración de 150-300 mg/ml. Inactiva va-rias serín-proteasas mediante la formación de complejosen los que el sitio reactivo de la AT III (la arginina) ac-túa sobre el sitio activo de la proteasa (la serina); estareacción es estoiquiométrica 1:1, irreversible y muy lentaen condiciones espontáneas. La heparina, al unirse a unresiduo e-aminolisil de la AT III, tiene la virtud de ace-lerar la reacción de inactivación, hasta hacerla casi ins-tantánea.

La principal diferencia entre la heparina estándar y lade bajo peso molecular consiste en su comportamientofrente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina quecontenga la secuencia de pentasacárido inactiva el fac-tor Xa mediante simple asociación con la AT III, pro-vocando así la aceleración de la interacción entre ésta y

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

AT III IIa

HNF

. . . . . . . . . . . . . . . .

AT III Xa

HNF

. . . . . . . . .

AT III Xa

HBPM

Fig. 46-6. Mecanismo de la acción de las heparinas no frac-cionadas (HNF) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM).Las HNF tienen actividad anti-IIa porque se asocian con la ATIII y el factor IIa. Las de bajo peso molecular sólo se asocian a la AT III, por lo que su efecto inhibidor se limita al factor Xa.

el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive latrombina es preciso que la heparina se asocie no sólo ala AT III sino también a la propia trombina, formándoseun complejo ternario (fig. 46-6). Para que se pueda for-mar este complejo, las cadenas de heparina han de teneruna longitud al menos de 18 unidades de sacárido (in-cluyendo lógicamente el pentasacárido esencial para suunión a la AT III). La mayoría de las moléculas de he-parina estándar tienen esta longitud, mientras que muypocas de las de bajo peso molecular la tienen. En conse-cuencia, la heparina estándar presenta una actividad in-hibitoria equivalente frente a la trombina y el factor Xa,mientras que las heparinas de bajo peso molecular inac-tivan el factor Xa en mucho mayor grado que el IIa. Éstees el motivo de que la estándar prolongue el tiempo detromboplastina parcial activada (TTPA), no así las debajo peso molecular. Sin embargo, la variedad de tamañoy de estructura de las heparinas de bajo peso molecularhace que difieran notablemente sus respectivas activi-dades anti-Xa y antitrombina, así como la relación entrela actividad anti-Xa y antitrombina que cada una de ellasposee.

Además de fijarse a la AT III y a la trombina, la he-parina estándar ejerce otras acciones que coadyuvan asu actividad antitrombótica y anticoagulante: a) Faci-lita la acción del TFPI en la vía extrínseca; b) a con-centraciones altas facilita la acción de un segundo in-hibidor de la trombina denominado cofactor II de laheparina, otra glucoproteína que también forma com-plejo covalente con la trombina con estoiquiome-tría 1:1, y c) la inhibición de la trombina, tan específicade la heparina estándar, repercute secundariamenteen una menor activación de los factores V y VII (figu-ra 46-4).

Se ha pretendido asociar la acción antitrombótica de las hepa-rinas con la actividad anti-Xa y la anticoagulante con la anti-IIa,por lo que las de bajo peso molecular tendrían menor actividad an-ticoagulante y, por lo tanto, menor riesgo de provocar hemorra-gias; esto no se ha confirmado. De hecho, no existe una relaciónestricta entre la actividad antitrombótica in vivo de las hepari-nas de bajo peso molecular y sus actividades anti-Xa y anti-IIamedidas in vitro. Por consiguiente, ni su potencia antitrombóticani su potencial para provocar hemorragias pueden ser extrapola-dos directamente en función de dichas actividades por miligramo depeso.

A la actividad antitrombótica contribuyen probablemente las ac-ciones sobre diversos componentes: la anti-Xa y anti-IIa ya analiza-das, la modulación del sistema fibrinolítico con liberación del acti-vador del plasminógeno en las células endoteliales, la interacción conel endotelio de los vasos sanguíneos y una compleja interacción conlas plaquetas. La heparina se fija a las plaquetas tanto más cuantomayor sea su peso molecular. Las plaquetas inhiben el efecto anti-coagulante por dos mecanismos: a) fijan el factor Xa y lo protegen desu inactivación por el complejo heparina-AT III y b) segregan el fac-tor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza la heparina. Tambiénen estos casos las heparinas de bajo peso molecular difieren de la he-parina estándar, por cuanto se fijan menos a las plaquetas y son me-nos afectadas en su actividad por los mencionados mecanismos pla-quetarios: continúan inactivando el factor Xa y son más resistentesal factor 4.


También la existencia de fibrina puede modificar la actividad de lasheparinas ya que posee gran afinidad por la trombina, protegiéndolaasí de su inactivación por el complejo heparina-AT III. Puesto que lasde bajo peso molecular tienen menor afinidad por la trombina, su acti-vidad antitrombótica estará menos influenciada por la existencia de fi-brina.

En resumen, las heparinas de bajo peso molecu-lar pueden aventajar a las estándar en algunos aspec-tos: a) continúan inactivando el factor Xa aunque éstepermanezca unido a las plaquetas y resisten la inacti-vación del factor 4 plaquetario liberado durante la co-agulación y b) al parecer causan menos complica-ciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividadmenor sobre la función plaquetaria y la permeabilidadvascular. Adicionalmente, como después se estudiará,sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ven-tajas.

3. Otros efectos farmacológicos

En el endotelio de diversos capilares se encuentranlos heparán-sulfato, mucopolisacáridos más ricos enácido glucurónico y en radicales N-acetilo que la pro-pia heparina; contienen también la secuencia crítica po-lisacárida para unirse a la AT III y poseen actividadanticoagulante, aunque no se conoce todavía su parti-cipación real como elementos antitrombóticos. Estosmismos heparán-sulfatos endoteliales retienen la en-zima lipoproteinlipasa, encargada de hidrolizar los tri-glicéridos presentes en los quilomicrones y otras lipo-proteínas (v. cap. 55). La heparina, que tiene mayorafinidad que los heparanos por la lipoproteinlipasa, li-bera ésta de la malla endotelial en la que se encuentra;la enzima pasa a la circulación y actúa sobre los trigli-céridos liberando ácidos grasos y glicerol, que quedana disposición del hígado y otros tejidos. La especifici-dad de la heparina para ejercer esta acción es, sin em-bargo, escasa y puede ser imitada por otras moléculasheparinoides.

La heparina y otros heparinoides son también capacesde inhibir la proliferación que sufren las células muscu-lares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al fac-tor plaquetario de crecimiento. Esta actividad inhibidorano guarda relación con la actividad anticoagulante ya que,de hecho, la poseen cadenas mucopolisacáridas de la he-parina que carecen de actividad anticoagulante, peropuede ser importante como mecanismo antiateroscleró-tico.

4. Características farmacocinéticas

4.1. Heparina no fraccionada

No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las víasde elección son la subcutánea y la intravenosa. Por vía

SC, la biodisponibilidad es del 22 al 40 %. Permanecedistribuida en el espacio intravascular, pasando a lostejidos en proporción muy escasa. Dentro del espaciointravascular, su volumen de distribución refleja conmayor precisión el volumen sanguíneo total que el plas-mático, ya que se fija a diversas proteínas del plasma (al-búmina, glucoproteína rica en histidina, factor 4 pla-quetario, vitronectina, fibronectina y factor de vonWillebrand) y especialmente a las células endoteliales,donde es internada, despolimerizada y desulfatada. Lafuerte afinidad de la heparina por estas células es di-rectamente proporcional a su tamaño y riqueza en ra-dicales sulfato. Por esta razón, su biodisponibilidad esmenor a bajas concentraciones y por ello hay una va-riabilidad de respuesta anticoagulante cuando se admi-nistra a dosis fijas.

El aclaramiento de la heparina, si se mide su con-centración por métodos radiactivos o mediante el en-sayo de anti-Xa, presenta una curva de eliminación conuna fase de distribución rápida seguida por una fase deeliminación saturable de orden 0. Pero existen dos me-canismos distintos de eliminación: a dosis bajas, el prin-cipal es el saturable, con cinética de orden 0, en el queintervienen los procesos de fijación e internación en-doteliales, antes citados; a dosis altas, aparece un se-gundo componente no saturable, con cinética de orden1, en el que intervienen mecanismos de eliminación re-nal y, en menor grado, hepático. Por consiguiente, la re-lación dosis-efecto no es lineal ya que la actividad anti-coagulante aumenta en forma desproporcionada amedida que aumenta la dosis. La semivida es tantodosis-dependiente como tiempo-dependiente, aumen-tando tanto si se aumenta la dosis como la duraciónde la administración. Este aumento de la semividaes debido al hecho de que, conforme aumenta la dosisde heparina, disminuye su aclaramiento. Los valoresde semivida oscilan entre 30 min y 2 horas, según la víay dosis administrada.

Por lo tanto, alargar la semivida mediante un aumentode dosis tiene el riesgo de producir fenómenos de gravehipocoagulabilidad; por ello se prefiere en estos casos laperfusión IV constante con la que, en 1 o 2 horas, se con-sigue un nivel estable. Para lograr una acción intensa einmediata, esta infusión suele ir precedida de una dosisde choque (bolo) por vía IV.

4.2. Heparinas de bajo peso molecular

A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto ín-dice de biodisponibilidad cuando se administran por víaSC (tabla 46-3), alcanzando sus máximos niveles plasmá-ticos entre 2 y 4 horas. Se fijan mucho menos a las pro-teínas plasmáticas y al endotelio vascular y, en cambio,pasan a los tejidos a cuyas proteínas se fijan, aumentandoasí su volumen de distribución. La cinética de eliminación


no es saturable, dependiendo principalmente de la ex-creción renal. Las semividas varían según el preparadoutilizado, pero en su conjunto son superiores a las de laheparina estándar.

4.3. Situaciones especiales

Ninguna heparina atraviesa la barrera placenta-ria, por lo que cualquiera de ellas es el tratamiento deelección durante el embarazo, especialmente en el pri-mer y tercer trimestres. El factor que más modifi-ca la cinética de las heparinas es la insuficiencia renal,especialmente la de las heparinas de bajo peso mole-cular; la semivida puede alcanzar un valor doble delbasal.

En caso de embolia pulmonar es preciso incrementarla dosis de heparina en mayor proporción que en el casode trombosis de venas profundas.

5. Reacciones adversas


La más frecuente e importante es la hemorragia. Elriesgo de que aparezca depende de varios factores: a)dosis de heparina y respuesta anticoagulante del pa-ciente: el riesgo es mucho mayor cuando se administraen grandes dosis terapéuticas que en pequeñas dosisprofilácticas; b) vía de administración; c) condición clí-nica del paciente (historia previa de úlceras o de he-morragia cerebral, etc.), y d) uso concomitante deantiplaquetarios o fibrinolíticos. Numerosos estudiossugieren que es más fácil que la hemorragia se produz-ca cuando los controles biológicos están prolongadosexcesivamente, aunque esta relación no es aún defini-tiva.

La heparina produce trombopenia. Puede apareceruna forma temprana, leve y reversible, cuyo mecanismoes incierto, o una forma grave (< 100.000 plaquetas/mm3), debida a un mecanismo inmunológico, que gene-

Tabla 46-4. Contraindicaciones del uso de anticoagulantes

1. AbsolutasHemorragia gastrointestinal actualHemorragia cerebral o intraocular recientePericarditisEmbarazo (para los anticoagulantes orales, no para la he-

parina)

2. RelativasAlteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas, p. ej.,

enfermedad hepática)Historia de hemorragia gastrointestinalTrombocitopeniaInteracciones (v. II, C, 4)

ralmente aparece tras 5-15 días de tratamiento y que pre-senta un riesgo elevado de aparición de complicacionestrombóticas. La forma grave es poco frecuente, pero serecomienda la vigilancia del recuento de plaquetas cada3-6 días.

La osteoporosis puede aparecer después de trata-mientos prolongados (más de 3 meses) y a dosis elevadas.Son poco frecuentes las lesiones dérmicas, urticariales,papuloeritematosas y necrosis de la piel, así como lasreacciones de hipersensibilidad.


Las complicaciones hemorrágicas que presentan sonsimilares o menores que con la heparina no fraccionada,pero tienen el inconveniente de que no se conoce concerteza la capacidad del sulfato de protamina para neu-tralizar cada una de estas heparinas. Es menor la inci-dencia de trombopenia reversible y mucho menor la dela forma grave. También parece menos probable la apa-rición de osteoporosis, aunque los estudios no son con-cluyentes.

Las contraindicaciones de los anticoagulantes, en ge-neral, figuran en la tabla 46-4.

6. Dosificación


Es el anticoagulante de elección, utilizada por vía IV,cuando se necesita un efecto rápido. La sal sódica se uti-liza especialmente en perfusión IV, y la cálcica en admi-nistración SC.

Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica seutiliza la vía SC a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, se-gún los factores de riesgo del paciente. Hay indicaciones,sin embargo, que precisan dosis ajustadas a los resulta-dos del TTPA-R (v. 7), para mantenerlo entre valores de1,3 a 1,5.

Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólicase recomienda la vía IV. Puede administrarse de formaintermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/kg/4 h), o en infu-sión continua mediante bomba. Siempre que los recur-sos lo permitan (disponibilidad de bomba de infusión,vigilancia estricta, etc.) es aconsejable utilizar la bombaya que, según algunos estudios, la administración inter-mitente origina más episodios hemorrágicos. En infu-sión continua, la dosis es de 18 UI/kg/h, precedida deun bolo de 70-80 UI/kg. Si se utiliza la vía subcutáneapara el tratamiento y se requiere un efecto inmediato,la dosis inicial (17.500 UI) debe acompañarse de un boloIV de 70-80 UI/kg, ya que los niveles plasmáticos de he-parina circulante sólo se alcanzan después de que los re-ceptores de la superficie celular quedan saturados, bienpor una dosis de choque importante o por el efectoacumulativo de cierto número de dosis terapéuticas(v. 4.1.).


Los controles biológicos deben ser realizados despuésde más de 6 horas del inicio del tratamiento en infusióncontinua, y en el tiempo medio entre dos dosis en la formaintermitente, ajustando las dosis siguientes a los resulta-dos obtenidos.


Se usan principalmente para la profilaxis de la en-fermedad tromboembólica, por vía SC y en una sola do-sis diaria de 2.000-3.000 UI anti-Xa. En situaciones dealto riesgo trombótico se pueden subir a 4.000-5.000 UIanti-Xa. En el tratamiento de la trombosis venosa pro-funda, se pautan las dosis en relación con el peso delpaciente. No se precisan controles de laboratorio.

7. Control de dosificación

Aunque no hay datos concluyentes sobre la exigenciade un control biológico de la heparinoterapia, se reco-mienda hacerlo más para asegurar una dosis antitrom-bótica eficaz que para evitar una posible complicaciónhemorrágica. El control se realiza mediante el test deltiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), ex-presado como relación paciente/control (TTPA-R). Estetest es sensible al efecto inhibidor de la heparina sobre latrombina (anti-IIa) y factores Xa y IXa (anti-Xa y anti-IXa), fundamentalmente. En general, los resultados deltest mantienen una buena correlación con las concentra-ciones plasmáticas de heparina, por lo que sirven paramodificar la dosis. Como ya se ha indicado anteriormente,cuando la heparina se administra de forma intermitente,los controles se realizan en el tiempo que media entre dosdosis y en la dosificación profiláctica, los controles no sonnecesarios.

Las diferentes cefalinas comerciales utilizadas en el laboratorio va-rían en su sensibilidad respecto a la heparina, por lo que se aconsejaque cada laboratorio calibre el intervalo terapéutico adecuado segúnel reactivo utilizado, de forma que el TTPA-R esté entre 1,5 y 3, queequivale a un nivel de heparina entre 0,3 y 0,5 UI/ml. En la prácticadiaria, el hecho de que se realice el TTPA en vez de usar métodos cro-mogénicos basados en la neutralización del factor Xa (actividad anti-Xa) o de la trombina (actividad anti-IIa) se basa en que es un test mássencillo y rápido. En caso de no conseguir intervalos terapéuticos conla dosificación del TTPA a pesar de administrar dosis altas de hepa-rina, se realizará el test anti-Xa con el que se obtienen resultados másprecisos. En diversas enfermedades, entre ellas los procesos trombó-ticos agudos, se pueden encontrar niveles elevados de factor VIIIcomo reactante de fase aguda, que pueden dar lugar a unos resulta-dos del TTPA inferiores a los que corresponderían a los niveles de he-parina.

Antagonista de la heparina no fraccionada. Es elsulfato de protamina, un péptido rico en grupos bási-cos que neutralizan los grupos ácidos de la heparina;se combina con ella en proporción 1:1, inhibiendola actividad anticoagulante. Para ello debe calcularse

la cantidad de protamina necesaria para neutralizar laheparina presente en sangre, porque ésta varía enfunción del tiempo transcurrido desde su administra-ción.

La protamina se administra por vía IV diluida en100 ml de suero salino, a pasar en 15 min para evitar suefecto hipotensor. Para neutralizar la heparina en infu-sión continua, se administra la protamina a una dosisque sea la mitad de la dosis/hora de heparina en mili-gramos (100 UI de heparina = 1 mg). Para neutralizar laheparina administrada intermitentemente, dependerádel tiempo que ha pasado desde la última dosis; si es me-nor de 30 min, se darán los mismos miligramos que sehan administrado de heparina y se rebajará a la mitad siel intervalo es mayor.

C. ANTICOAGULANTES ORALES

1. Origen y estructura química

Fueron descubiertos al estudiar la causa de las he-morragias espontáneas que sufría el ganado alimentadocon trébol dulce. Esta planta contiene dicumarol, cuya es-tructura presenta una clara relación con la de la vitami-na K (fig. 46-3). El dicumarol y otros derivados cumarí-nicos pronto fueron incorporados a la terapéutica anti-coagulante por tener la ventaja de ser activos por vía oral.En la actualidad existen los siguientes grupos:

a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol,acenocumarol o dicumalona, warfarina, fenprocumón ybiscumacetato.

b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona y dife-nadiona.

En España se utilizan el acenocumarol y la warfarina.Los dos poseen un carbono asimétrico, por lo que son óp-ticamente activos y pueden existir en dos formas de es-tructura diferente: la S(–) y la R(+). La síntesis de estoscompuestos origina productos racémicos con cantidadesidénticas de cada enantiómero, pero en el organismo cadaforma puede mostrar una potencia de actividad y una ci-nética diferentes. El enantiómero S(–) de la warfarina es2-5 veces más potente que el respectivo R(+), mientrasque el R(+)-dicumarol es más potente que el S(–) en partedebido a causas cinéticas.

2. Mecanismo de la acción anticoagulante

A diferencia de la heparina, la acción anticoagulantesólo se produce in vivo, requiriendo un período de laten-cia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo funda-mental es alterar la acción de la vitamina K, elementoesencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatroproenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X.Estas cuatro proteínas contienen ácido g-carboxiglutá-


mico, un aminoácido formado por la acción postransla-cional de una g-glutamilcarboxilasa dependiente de vi-tamina K sobre determinados residuos glutamilo. Losresiduos de g-carboxiglutámico se encuentran cerca de laporción aminoterminal de las proteínas, en cantidad de10 por molécula de protrombina y factor VII, y 12 pormolécula de factor IX y X. Estos residuos dotan a las pro-teínas dependientes de vitamina K de la propiedad de fi-jarse a las superficies de fosfolípido si existen ionescalcio (fig. 46-7). Esta fijación es esencial para activarfisiológicamente los factores en los que la rotura de unenlace peptídico específico convierte a un precursor de lacoagulación en una serín-proteasa. Así, por ejemplo, lavelocidad con que el factor Xa convierte la protrombinaen trombina aumenta en varios órdenes de magnitud sihay calcio y fosfolípidos.

Hígado

–NH–CH–CO– –NH–CH–CO– –NH–CH–CO–

Hígado

(vitamina K)

SangreI

CH2I

CH2I

COOH

I CH2

I

HOOC COOH

I CH2

I CH

OOC COO

Ca2+ Ca2+

–

–

–

–Fosfolípidos

Fig. 46-7. Biosíntesis de los factores dependientes de la vita-mina K y posible interacción con el Ca2+ y los fosfolípidos.

IHCH

IHCH

I COOH

CO2

Glu

O2

Carbo

KH2

R

OHS S

SH SH

NAD(P)+

NAD

OH

Reductasa

Fig. 46-8. Interacción entre el metabolismo de la vitamina K y lapendientes, en el microsoma hepático. Las dos reductasas asociada

subunidad común. Los anticoagulantes dicumarínicos in

Para que la vitamina K pueda actuar como cofactorde la g-glutamilcarboxilasa, necesita estar en forma re-ducida como hidroquinona, lo que se consigue medianteuna serie de quinona-reductasas (fig. 46-8). En una re-acción que requiere O2 molecular, la hidroquinona me-dia la cesión de un protón del carbono y del residuo glu-tamilo de la proteína, adicionándose entonces CO2 a esecarbono para formar el ácido g-carboxiglutámico. Enesta reacción se forma un epóxido de vitamina K que esinactivo, pero otra enzima, la vitamina K-epóxido-re-ductasa, reduce el epóxido para convertirlo de nuevo enquinona activa.

Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhi-bir las quinona-reductasas y la vitamina K-epóxido-re-ductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendola cantidad existente de hidroxiquinona (activa) hasta quese agota y las proteínas dependientes de vitamina K vansaliendo al plasma en forma sólo parcialmente carboxi-lada, es decir, inactivas. De hecho, es posible obtener an-ticuerpos diferentes frente a la protrombina plenamentecarboxilada y frente a la anormal, lo cual es la base de unmoderno inmunoanálisis durante el tratamiento con di-cumarínicos, o para el diagnóstico de enfermedades he-páticas en las que los hepatocitos producen protrombinaanormal.

Además de las cuatro proteínas señaladas, existenotras cuya g-carboxilación depende también de la vi-tamina K: en el hígado (C, S, M y Z), el hueso (osteo-calcina) y otros tejidos. El papel de las proteínas C y Scomo inactivadoras de los factores VIIIa y Va de la coa-gulación se ha descrito en A, 2.

IHCH

I HC–COOH

I COOH

Gla

xilasa

KO

R

O

OII

IIO

R

OII

IIO

SH SH

S S

Epóxido-reductasa

(P)H

carboxilación del ácido glutámico en los factores vitamina K-de-s a ditioles pueden representar la misma enzima o compartir unahiben fuertemente la actividad de estas dos unidades.



Su conocimiento es importante porque existe una re-lación estricta entre la forma libre y la actividad an-ticoagulante, que se puede valorar con el tiempo de pro-trombina. Además, existen múltiples factores endógenos(fisiológicos y patológicos) y exógenos (dieta y otros fár-macos) que, al modificar los procesos farmacocinéticos yfarmacodinámicos de los anticoagulantes orales, alteranla coagulación en sentido hemorrágico o en sentido trom-bótico.

Existe un retraso entre el momento en que se alcanzala concentración máxima en sangre y la respuesta tera-péutica medida en tiempo de protrombina. Este retra-so se debe a dos factores: a) al tiempo necesario paraque se alcancen los niveles estables, de acuerdo con susemivida, y b) al tiempo que debe transcurrir hasta quese agoten los factores de coagulación, cuyas semivi-das son de 6 horas para el factor VII, 24 horas para elfactor IX, 40 horas para el factor X y 60 horas parael factor II.

Aunque todos se absorben bien por vía oral, su ve-locidad es variable según el preparado y según el pa-ciente; el acenocumarol presenta un tmáx de 1-3 horas, yla warfarina de 3-9 horas (tabla 46-5). Se unen in-tensamente a proteínas (> 95 %), atraviesan la barreraplacentaria y están presentes en la leche materna. Se eli-minan principalmente por metabolización. La semividadel acenocumarol racémico oscila entre 5 y 9 horas, perola forma R(+) se elimina unas 10 veces más lentamenteque la forma S(–), lo que quizá sea una de las causas desu mayor actividad anticoagulante. Tarda 1,5-2 días enactuar y su efecto desaparece unas 36 horas después desuspender su administración. La warfarina se adminis-tra como mezcla racémica de sus dos enantiomorfos,R(+) y S(–), siendo su semivida de unas 40 horas. Am-bas se metabolizan casi por completo en el retículoendoplásmico (fracción microsómica) del hepatocito,pero no sólo lo hace cada una a velocidades distintassino que además sufre muchas variaciones de un indivi-duo a otro.

La forma S(–) sufre hidroxilación y se convierte en7-hidroxiwarfarina, con una semivida en la especie hu-mana de unas 32 horas, mientras que la forma R(+) semetaboliza por reducción en derivados alcohólicos, par-cialmente activos, con una semivida de 54 horas. El fen-

Tabla 46-5. Características farmacocinétic

tmáx Unión proteínas(h) (%)

Acenocumarol 1-3 97Fenprocumón 99Warfarina 3-9 97

a La forma R(+) se elimina unas 10 veces más lentamente que la S(–).

procumón tiene una semivida extraordinariamente larga:4-9 días.

4. Variabilidad en, la respuesta e interacciones

Existe una buena correlación entre dosis y nivel plas-mático, y entre nivel y respuesta anticoagulante en in-dividuos normales, pero cuando la terapéutica se pro-longa durante mucho tiempo —lo que ocurre confrecuencia— aparecen variaciones en la respuesta a unamisma dosis, lo que origina problemas prácticos y no po-cos quebraderos de cabeza al médico y su paciente. Al-gunas de estas variaciones se deben al paciente que nosigue bien la pauta prescrita, otras al laboratorio cuyosmétodos de valoración no son constantes, pero otras ve-ces se debe a cambios en la afinidad del receptor, a va-riaciones en los niveles endógenos de vitamina K o delos factores de coagulación que de ella dependen y, fi-nalmente, a otros factores que afectan su propia farma-codinamia.

El anticoagulante mejor estudiado en este aspecto hasido la warfarina y a ella se referirá buena parte de lo quea continuación se estudia, pero dada la similitud estruc-tural del acenocumarol (probablemente, el más emplea-do en España), pueden aplicarse a él los mismos concep-tos (tabla 46-6).

A lo largo de un tratamiento prolongado con anti-coagulantes orales pueden cambiar los niveles endógenosde vitamina K como consecuencia de modificaciones enla dieta (alimentos pobres o ricos en vitamina K) o en lacapacidad absortiva (síndromes de pobre absorción engrasa y diarreas); el estado de la función hepática puedefluctuar, lo cual repercute sobre el metabolismo de la vi-tamina K, de los factores de la coagulación dependientesde ella y del propio anticoagulante. Es también muy pro-bable que en el curso del tratamiento haya que utilizarotros fármacos, sea de forma continuada o intermitente,a causa de otras enfermedades o molestias que aparez-can. Estos fármacos acompañantes son fuente de nu-merosas interacciones, de carácter farmacocinético ofarmacodinámico. Aunque existen listas interminables deinteracciones, es preciso restringirlas a las que clínica-mente han demostrado tener una clara repercusión. Lasinteracciones de carácter farmacodinámico se refieren amodificaciones en el estado de la vitamina K y de los fac-tores endógenos dependientes de ella, a modificaciones

as de los principales anticoagulantes orales

Semivida Efecto máximo Duración del efecto(h) (h) (días)

5-9a 36-48 1,5-296-216 48-72 7-1430-40 36-72 4-5


provocadas por fármacos sobre las funciones cardíaca,hepática y renal, con la consiguiente repercusión sobre lasíntesis de estos elementos, o a modificaciones provoca-das sobre otros parámetros de la hemostasia y la coagu-lación (cambios en la función plaquetaria o en la fibrinó-lisis).

Las interacciones de carácter farmacocinético tienenque ver con cambios inducidos sobre la absorción, launión a proteínas y la excreción del anticoagulante, conespecial importancia en los cambios del metabolismo(inducción o inhibición). En la tabla 46-6 se describenlas interacciones más importantes y su mecanismo.Cabe destacar la importancia clínica que puede alcan-zar la interacción estereoespecífica. La warfarina S es5 veces más potente que la R; por lo tanto, fármacosque inhiban el aclaramiento metabólico del isómeroS prolongarán el tiempo de protrombina mucho másque los que inhiban el aclaramiento del isómero R (ta-bla 46-6).

El mejor modo de evitar el riesgo que entrañan las in-teracciones (sean las hemorragias o la formación de trom-bos) es preverlas siempre que se incorpore o se suprimaun fármaco de los señalados u otro nuevo cuyo riesgo po-tencial se desconozca. Procede en estos casos extremarlas exploraciones de laboratorio.

Tabla 46-6. Fármacos que alteran el tiempo de protrombina

Mecanismos farmacocinéticos Mecanismos far(modifican los niveles de warfarina) (modifican los niv

1. Prolongan el tiempo de protrombina 1. Prolongan el tiea) Inhibición estereoselectiva del a) Inhibición de la

aclaramiento de isómero S cíclica de vitamFenilbutazona Cefalosporinas dMetronidazol generacionesSulfinpirazona b) Otros mecanismCotrimoxazol ClorfibratoDisulfiram c) Inhibición de la

b) Inhibición estereoselectiva del Heparinaaclaramiento de isómero R d) Aumento del me

Cimetidina factores de la Omeprazol Tiroxina

c) Inhibición no estereoselectivadel aclaramiento de isóme-ros R y S

Amiodarona

2. Reducen el tiempo de protrom- 2. Inhiben la funcióbina Aspirina y otros

a) Reduce la absorción TiclopidinaColestiramina Moxalactam

b) Aumentan el aclaramiento me- Carbenicilina y atabólico de otras penic

BarbitúricosPrimidonaRifampicinaGriseofulvinaCarbamazepina

Según Hirsch, 1991.


La principal es la hemorragia, en forma visible u ocul-ta. Cuando el tiempo de protrombina es normal, la he-morragia puede deberse a un traumatismo o ulceraciónprevia, y suele ser más abundante. Cuando el tiempo deprotrombina está descendido, aparecen hemorragias es-pontáneas en localizaciones muy dispares: gastrointes-tinales, renales, mucosas, cerebrales, uterinas, hepáti-cas y pulmonares. Estas hemorragias guardan relacióncon la concentración de anticoagulante; precisamente,la dificultad de mantener un nivel constante debido alos múltiples factores individuales (fisiológicos, dietéti-cos y yatrógenos) dificulta esta forma de terapéutica yes causante de un no pequeño índice de morbididad, deahí que, por cómoda que aparentemente resulte, la de-cisión de instaurar la terapéutica con anticoagulantesorales exige una previsión y una planificación en la quese tengan en cuenta todas las circunstancias persona-les de cada paciente, incluida la necesidad de que ésteefectúe un buen cumplimiento, y el buen seguimien-to por parte del médico. El uso concomitante del ácidoacetilsalicílico, que altera la función plaquetaria y pro-duce lesiones gástricas, aumenta la posibilidad hemo-rrágica.

por interactuar con la warfarina, y mecanismos de interacción

macodinámicoseles de warfarina) Mecanismos desconocidos

mpo de protrombina 1. Prolongan el tiempo de protrombinainterconversión a) Interacción demostrada

ina K Eritromicinae 2.a y 3.a Esteroides anabolizantes

b) Interacción menos convincenteos Ketoconazol

Fluconazolcoagulación Isoniazida

Piroxicamtabolismo de Tamoxifeno

coagulación QuinidinaFenitoína

n plaquetaria 2. Inhiben la función plaquetaria AINE Penicilinas

Griseofulvina

ltas dosisilinas


Otras reacciones más raras son: diarrea, necrosis delintestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la pielque empieza por equimosis extensas y dolores en laparte inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3.o y el10.o día de tratamiento, y está asociada sobre todo a dé-ficit de proteína C y proteína S. Las indandionas pro-ducen reacciones de hipersensibilidad en el 1-3 % delos enfermos tratados (leucopenia, agranulocitosis, pi-rexia, erupción cutánea y necrosis tubular renal) queobligan a retirar el fármaco. Como atraviesan la barreraplacentaria, actúan sobre el embrión y el feto. En el pri-mer trimestre pueden ocasionar un cuadro fetal (10 %)con hipoplasia nasal, obstrucción de vías respirato-rias superiores, calcificación condral generalizada y,en ocasiones, retraso mental. En el tercer trimestrereducen los factores fetales dependientes de vitami-na K, pudiendo ocasionar hemorragias en el recién na-cido.

Las contraindicaciones de los anticoagulantes, en ge-neral, figuran en la tabla 46-4.

6. Dosificación y su control

El acenocumarol se administra el primer día a la do-sis de 4 mg en una sola dosis, el segundo otros 4 mg,y después de acuerdo con el tiempo de protrombinay el INR, tal y como se explica en la página siguiente(tabla 46-7). La warfarina se administra a la dosis ini-cial de 6-8 mg/día en una sola dosis diaria durantevarios días, hasta alcanzar el intervalo de unidadesINR. Después se administra la dosis diaria de mante-nimiento.

La terapéutica anticoagulante oral precisa un cuida-doso control analítico ya que hay una gran variabilidadindividual en la respuesta, no predecible por peso, edad,etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosisineficaz, adecuada y excesiva (bajo índice terapéutico).El test más comúnmente empleado es el tiempo de pro-trombina. Su oscilación responde a los cambios en losfactores II, VII y X en proporción a sus semividas res-pectivas. El reactivo utilizado para su dosificación esuna tromboplastina. Hay una gran variabilidad entre

Tabla 46-7. Intensidad de la anticoagulación oral: valores re-comendados de INR

INR

Tratamiento deTrombosis venosa profunda 2,0-3,0Trombosis de la vena subclavia 2,0-3,0Embolia pulmonar 2,0-3,0

Profilaxis de la enfermedad tromboembólicasistémicaFibrilación auricular 2,0-3,0Recambio valvular cardíaco

Válvula mecánica 2,5-3,5Válvula biológica 2,0-3,0

las que existen en el mercado, en función de su tejidode origen y del método de preparación, por lo que losresultados en un mismo paciente obtenidos con dife-rentes tromboplastinas no siempre son comparables ypueden originar confusión. Esto ha hecho imprescindi-ble conocer la sensibilidad del reactivo a utilizar (ISI)en relación con una tromboplastina de referencia in-ternacional estándar de la OMS (ISI:1), para expresarlos resultados en forma de razón normalizada interna-cional (INR): es el resultado teórico que se habría ob-tenido de haber valorado la muestra con la trombo-plastina de referencia.

El INR es la forma correcta de expresar los resultadosdel tiempo de protrombina en pacientes sometidos a te-rapéutica anticoagulante de forma estable (tabla 46-7).En las primeras semanas de tratamiento es menos valo-rable, sobre todo si no se usan tromboplastinas con sen-sibilidad alta (ISI < 1,2).

Antídoto de los anticoagulantes orales. Es la vitaminaK1 por vía SC o IV. Su efecto comienza a las 3-4 horasy el tiempo de protrombina se normaliza aproximada-mente a las 8 horas. La suspensión de los anticoagulan-tes orales no produce una reducción inmediata de susefectos sino que tarda un espacio de tiempo bastantelargo, debido tanto a sus características cinéticas como altiempo necesario, para que vuelvan a sintetizarse los fac-tores dependientes de la vitamina K.

La actitud terapéutica variará según la importancia delsangrado o la intensidad de la coagulación, pudiendo re-ducir o suprimir momentáneamente el tratamiento, ad-ministrar vitamina K1 a dosis de 0,5-10 mg por vía SC oIV, trasfundir plasma fresco en casos de hemorragiagrave o intervención quirúrgica urgente, o concentradosde complejo protrombínico que se reserva para los casosen que la hemorragia amenaza la vida, o el paciente nopuede tolerar la sobrecarga de volumen que aportaría elplasma.

Hay que tener en cuenta que si el paciente continúaprecisando terapéutica anticoagulante oral tras la admi-nistración de vitamina K1 a dosis altas, puede ser necesa-rio el tratamiento concomitante con heparina en los díassiguientes, hasta que el efecto de la vitamina K haya re-vertido.

En las hemorragias bucales, es buena opción el antifi-brinolítico ácido tranexámico (v. III, C).

D. NUEVOS FÁRMACOSANTITROMBÓTICOS

1. Antitrombinas

Dado el papel primordial de la trombina en la patogenia de ciertastrombosis, especialmente la trombosis coronaria aguda, se ha desarro-llado el estudio de fármacos que sean capaces de inhibir la trombosisde forma más directa que la heparina y con menos riesgo de producirhemorragias.


1.1. Hirudina

Es un polipéptido de 65 aminoácidos en cadena única (7 kD), queestá producido por la sanguijuela Hirudo medicinalis. Posee 3 puentesdisulfuro y un residuo de tirosina sulfatada. Se obtiene hirudina re-combinante a partir de cultivos de E. coli. La hirudina se fija directa-mente y con gran fuerza a la trombina cerca de su centro activo y lainactiva, pero además se fija a otros dominios de la trombina, formandoun complejo no covalente altamente estable. Muestra, por lo tanto, unapotente acción anticoagulante y antitrombótica, normalmente medidasmediante el TTPA. A diferencia de la heparina, consigue inhibir todaslas acciones de la trombina sin necesidad de actuar a través de la ATIII y es capaz de inhibir la trombina unida al coágulo; no es neutrali-zada por la heparinasa, el endotelio, los macrófagos, la fibrina o el ac-tivador 4 plaquetario; no provoca trombocitopenia; tiene una buenabiodisponibilidad por vía SC (@ 80 %), y es buena la relación dosis-efecto. Por vía SC, el máximo nivel plasmático se alcanza después de 1-2 horas y se mantiene largo tiempo. La t1/2 terminal de la hirudina re-combinante es de 1-2 horas.

Su principal reacción adversa, como en el caso de la heparina, es lahemorragia espontánea, pero dado que su relación entre actividad an-ticoagulante y actividad antitrombótica es más favorable que la de laheparina, se está estudiando el efecto de dosis que sólo elevan el TTPAunas 2-3 veces por encima del valor basal (0,1 mg/kg/h). Está siendo so-metida a intenso estudio clínico en el tratamiento de la angina inesta-ble y trombosis coronaria, prevención y tratamiento de la trombosis ve-nosa profunda, angioplastia coronaria, etc. Uno de sus problemas esque no existe ningún antídoto que actúe rápidamente inhibiendo su ac-ción.

1.2. Hirulog

Es un péptido bifuncional de 20 aminoácidos que combina dos frag-mentos de la hirudina: uno situado en la porción C-terminal (que inter-actúa con una porción de la trombina) y otro de la porción N-terminal(que interactúa con el sitio catalítico de la trombina). Su KD hacia latrombina es de 2,3 3 10–9 mol/l. El complejo hirulog-trombina es ines-table ya que la trombina rompe el enlace Pro-Arg del segmento N-ter-minal; por ello la t1/2 medida por el TTPA es de menos de 40 min. El20 % se elimina por orina. Prolonga el TTPA, pero no el tiempo de he-morragia. Se está ensayando en el tratamiento del infarto de miocardioy de la angina inestable; se observa reducción de la mortalidad y de losreinfartos.

El hirugén es un dodecapéptido que tiene los 12 residuos termina-les de la hirudina. Su KD hacia la trombina es de 1,5 3 10–7 mol/l; formaun complejo con ella y la inhibe. Contiene la secuencia de péptidos si-tuada en el receptor plaquetario que reconoce a la trombina; quizá porello tenga cierta acción antiagregante.

2. Heparinoides

2.1. Danaparoid

Es un heparinoide de bajo peso molecular (6 kD) obtenido de mu-cosa de animales. Está formado por la mezcla de glucosaminogluca-nos sulfatados: 83 % de heparán-sulfato (4-5 % con alta afinidadpor la AT III), 12 % de dermatán-sulfato y 5 % de condroitín-sulfato.En varios modelos animales de trombosis, el danaparoid ha mostradomayor eficacia que la heparina, con menores y más cortas hemo-rragias.

Posee una relación alta antifactor Xa/antitrombina, inhibiendoasí la producción de trombina. La actividad anti-Xa está mediada porla AT III y la baja actividad antitrombina está mediada por el cofac-tor II de la heparina y la AT III. No afecta las plaquetas. Su semividaen términos de antitrombina es de 1,8 horas, mientras que comoantifactor Xa es de 17 horas. Su biodisponibilidad por vía SC escompleta. No es neutralizada por la protamina. Se elimina parcial-

mente por riñón. Puede ser útil para prevenir trombosis de venasprofundas.

2.2. Sulodéxido

Contiene dos componentes: iduronil-glucosaminoglucano-sulfatocon alta afinidad por AT III y un dermatán-sulfato con afinidad por elcofactor II de la heparina. Muestra actividad antitrombótica en variosmodelos animales, probablemente porque bloquea la activación pla-quetaria provocada por la trombina, inhibe la adhesividad plaquetariay presenta cierta actividad anticoagulante y fibrinolítica. A dosis tera-péuticas muestra actividad anti-Xa sin modificar el TTPA y el tiempode trombina. Está siendo probada su eficacia como fármaco preventivoen pacientes que han sufrido infarto de miocardio.

3. Inhibidores del factor Xa

Puesto que los inhibidores directos de la trombina no afectan la sín-tesis de trombina, pueden dejar libres algunas moléculas de este factor.Una manera de impedir la formación de trombina es inhibir el factorXa y evitar de ese modo el mecanismo por el que la trombina se auto-genera a sí misma.

El TAP (tick anticoagulant peptide) es un péptido de 60 aminoáci-dos (6,85 kD) obtenido del insecto Ornithodoros moubata, que se fija alfactor Xa de forma específica, estoiquiométrica y reversible, con una KD

de 0,18-0,3 3 10–6 mol/l. La fijación se realiza en dos fases: la primera,de baja afinidad, en un sitio no catalítico del factor Xa, y la segunda, dealta afinidad, en el sitio catalítico. Eleva poco el TTPA. Se ha demos-trado su capacidad para evitar la formación de trombos, tanto in vitrocomo in vivo, y una acción aditiva a la de los fármacos trombolíticos.

El Org31540 es un pentasacárido sintético, químicamente idénticoal sitio de fijación por el que la heparina y otros glucosaminoglucanosde bajo peso molecular se fijan a la AT III. Su actividad antitrombóticase debe a su capacidad de potenciar la actividad antifactor Xa que po-see la AT III. Actúa sobre el factor Xa y no sobre la trombina. La du-ración de su acción expresada en niveles anti-Xa es superior a la de laheparina no fraccionada y su actividad antitrombótica es similar a la desu actividad anti-Xa. La semivida de eliminación es de 14 horas y au-menta en los ancianos al disminuir el aclaramiento renal. El producto,todavía en estudio, parece que se tolera bien.

III. FARMACOLOGÍADE LA FIBRINÓLISIS

A. MECANISMO DE LA FIBRINÓLISIS

El sistema enzimático fibrinolítico es complementariodel sistema de la coagulación y funciona como mecanismoque equilibra la formación y deposición de fibrina en lossistemas vascular y extravascular.

La fibrinólisis se produce por el ataque enzimáti-co de otra serín-proteasa, la plasmina, sobre la fibri-na recién formada (fig. 46-9), pero la plasmina se en-cuentra normalmente en forma de precursor inactivo: elplasminógeno, una b-globulina que, según la longitud desu cadena, presenta las variantes Glu- y Lys-plasminó-geno.

El plasminógeno existe en dos fases: libre en el plasmao asociado a la fibrina. Es precisamente el asociado a lafibrina el que resulta más selectivamente activado por


la acción del activador tisular del plasminógeno (tPA),una proteína específica liberada por las células endote-liales.

Cuando se forma la fibrina insoluble del coágulo, quedan adsorbi-das a ella pequeñas cantidades de plasminógeno del plasma junto conel activador del plasminógeno. La afinidad del activador por el plasmi-nógeno se incrementa unas 600 veces si hay fibrina, lo que permite unaactivación más eficiente. En estas condiciones, el tPA cataliza la con-versión del plasminógeno en plasmina al hidrolizar el enlace peptídicoArg560-Val561. La plasmina comienza a hidrolizar la fibrina sin ser per-turbada por el inhibidor antiplasmina a2 (v. más adelante), ya que laafinidad de las plasminas por la fibrina es mayor que la de la antiplas-mina a2.

La activación del plasminógeno requiere la eliminación de losprimeros 76 aminoácidos y la hidrólisis de la cadena restante en dosfragmentos unidos por un puente disulfuro, convirtiéndose en plas-mina. El fragmento largo o cadena pesada sirve para asociarse a resi-duos de lisina de la fibrina, mientras que el fragmento ligero contieneel sitio activo centrado en la serina. La plasmina no sólo tiene granafinidad por la fibrina sino también por el fibrinógeno y los factoresde la coagulación V y VIII, pero si no encuentra a sus sustratos, laplasmina es inmediatamente inactivada por inactivadores del plasma,principalmente la antiplasmina a2. La plasmina ataca al fibrinógeno ya la fibrina por proteólisis sucesivas; del fibrinógeno se originan di-versos productos de degradación, unos llamados intermediarios, X eY, y otros tardíos, D y E. A partir de la fibrina, los productos de de-gradación son más complejos a causa de los dímeros formados durantela polimerización.

El plasminógeno puede ser activado por diversos activadores, algu-nos de los cuales se encuentran previamente como proactivadores: a) ex-trínsecos o tisulares presentes en el endotelio vascular y en muchos otrostejidos (próstata y endometrio); b) intrínsecos en la sangre, activados porel sistema de contacto que activa la calicreína y el factor XII; c) exóge-nos del tipo de la urocinasa y la estreptocinasa. Los activadores endóge-

+ fibrina

+ plasmina

+ fibrina

+ fibrina

+ plasminógeno

– acilo

rscu-PA

Urocinasa

rt-PA(1 cadena)

rt-PA(2 cadenas)

Estreptocinasa

Anistreplasa(APSAC)

PLASMINÓGEN

Fig. 46-9. Acciones de lo

nos se ven sometidos, a su vez, a la influencia de inhibidores o antiacti-vadores que neutralizan su actividad; entre ellos está un antiactivadora-globulina, un antiactivador plaquetario y un inhibidor específico de laurocinasa. Finalmente, existen también inhibidores directos de la plas-mina: la antiplasmina a1 de acción inmediata e irreversible, la a2 de ac-ción inmediata y reversible, la antitripsina a1 que destruye la plasminalentamente, y la AT III, sobre todo si está asociada a la heparina.

B. FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOSACTIVADORES DE LA FIBRINÓLISIS

En el momento presente la terapéutica trombolítica sebasa en la utilización de compuestos que tienen la capa-cidad de favorecer el mecanismo de la fibrinólisis me-diante la activación del plasminógeno (fig. 46-9). Puestoque el plasminógeno se fija a la fibrina durante la forma-ción de un trombo, esta unión dota al sistema enzimáticoplasminógeno-plasmina de especiales propiedades fibri-nolíticas, ya que el plasminógeno unido a fibrina es mássusceptible a la acción de los activadores que el plasmi-nógeno libre del plasma.

1. Origen y características químicas

a) Estreptocinasa y anistreplasa. La estreptocinasaes una proteína de 47 kD de peso molecular, que se ob-tiene de cultivos de estreptococos b-hemolíticos de tipoC. Presenta gran afinidad por el plasminógeno, con el quese une en proporción estoiquiométrica 1:1, conformán-dose el complejo estreptocinasa-plasminógeno que ad-

Activación delplasminógeno

O PLASMINA

FIBRINA

PRODUCTOS DEDEGRADACIÓN

(–)

(– )

Antiplasminaa2

Inhibidordel tPA(1)

s fármacos fibrinolíticos.


quiere un carácter activador proteolítico del propio plas-minógeno.

La anistreplasa es un complejo equimolar formado porla estreptocinasa (200.000 UI) y el Lys-plasminógeno,cuyo centro catalítico de la plasmina resulta protegido(inactivado) por acilación con grupos p-anisoil (APSAC).Esta combinación permite su empleo por vía IV con fi-nes trombolíticos.

b) Urocinasa y derivados. La urocinasa es una pro-teína de doble hebra con peso molecular de 32-54 kD,aislada inicialmente de la orina humana, que posee pro-piedades proteolíticas, por lo que se comporta comoactivadora directa del plasminógeno. La tecnología deADN recombinante ha permitido la síntesis del llamadoactivador del plasminógeno de tipo urocinasa de cadenaúnica (rscu-PA), que muestra especificidad por la fibrina.

c) Activador tisular del plasminógeno o alteplasa(tPA). Es sintetizado por las células endoteliales comoun polipéptido de cadena única (72 kD) que mediante hi-drólisis por proteasas endógenas (plasmina, calicreína,factor X activado) se convierte en tPA de dos cadenasunidas por un puente disulfuro: una cadena pesada y otraligera que es la que contiene el sitio activo propio de lasserín-proteasas.

El tPA es actualmente sintetizado por técnicas de ADNrecombinante, bien en forma de una cadena o en forma dedos cadenas. El producto sintético aprobado para uso hu-mano, la alteplasa, de peso molecular de 63-65 kD, con-tiene preferentemente la especie de una sola cadena; seobtiene a partir de una línea celular de ovario de hámstertransfectado con cADN del producto humano natural. Sihay fibrina, la eficacia catalítica de ambas formas (naturaly recombinante) es similar; durante la fibrinólisis, el tPAde cadena única se transforma en tPA de cadena doble.La propiedad más específica del tPA frente a los demásactivadores del plasminógeno (estreptocinasa y urocinasa)es la enorme potenciación que sufre su actividad enzimá-tica cuando se encuentra en presencia de fibrina, probable-mente como consecuencia de cambios conformacionalesen la molécula del tPA o del plasminógeno.

Una nueva variante, también obtenida por técnicas deADN recombinante en E. coli, es la reteplasa. Es un pép-tido de cadena única (39,6 kD) que contiene los amino-ácidos 1 a 3 y 176 a 527 del tPA endógeno. Retiene losdominios kringle 2 y proteasa, pero carece de los kringle1, «dedo» y factor de crecimiento epidérmico (EGF). Laausencia de kringle 1 y EGF influye en que se fije menosa receptores hepáticos, sea aclarado más lentamente ytenga una semivida más larga; la ausencia del dominio«dedo» reduce la afinidad por la fibrina.

2. Mecanismo de acción y accionesfarmacológicas

Los actuales compuestos trombolíticos actúan directao indirectamente como elementos activadores del plas-

minógeno. Todos ellos poseen características propiasque afectan la velocidad y la especificidad de la reac-ción, pero en definitiva terminan por provocar la roturapeptídica del plasminógeno a la altura del enlace entrela arginina (560) y la valina (561), produciendo así lasdos cadenas, pesada y ligera, que están unidas por en-laces disulfuro; como se ha indicado, la cadena ligeracontiene el sitio activo de serina con propiedades fibri-nolíticas.

La estreptocinasa es un activador indirecto. Por símisma carece de actividad proteolítica, pero se combinacon el plasminógeno en proporción 1:1 para formar uncomplejo activador (fig. 46-9). En este complejo estrep-tocinasa-plasminógeno queda libre el centro activo hi-drolítico de serina, el cual hidroliza el resto de plasmi-nógeno a la altura de los enlaces arginina-valina, convir-tiéndolo en plasmina. Conforme continúa el proceso, elcomplejo estreptocinasa-plasminógeno se convierte gra-dualmente en la forma estreptocinasa-plasmina, quetiene capacidad de transformar el plasminógeno en plas-mina.

La estreptocinasa no sólo activa el plasminógeno unido a la fibrinasino también el soluble del plasma, lo que origina un estado de hiper-plasminemia. El nivel de plasmina activa dependerá de la velocidad deactivación y de la velocidad de inactivación por los diversos inhibido-res (antiplasmina a2 y macroglobulina a2), y del aclaramiento por el sis-tema reticuloendotelial. Durante este período de hiperplasminemia,muy variable según cada individuo, pero generalmente bien tolerado,es también degradado el fibrinógeno en los productos indicados, algu-nos de los cuales son inhibidores de la polimerización de fibrina. Si aello se suma que la plasmina degrada parcialmente los factores V y VIII,se comprende que aparezca una alteración en la hemostasia que se varesolviendo lentamente a medida que la terapéutica continúa. Éstapuede ser la causa de que aumente el riesgo de hemorragia, pero, a suvez, contribuye a la acción trombolítica general.

La urocinasa es una proteasa que actúa como un ac-tivador directo del plasminógeno (fig. 46-9); hidroliza lacadena única del plasminógeno convirtiéndolo en las doscadenas propias de la plasmina, antes descritas, dejandolibre su acción fibrinolítica. A diferencia de la estrepto-cinasa, tiene mayor afinidad por el plasminógeno unidoa fibrina que por el del plasma, por lo cual teóricamenteconsigue lisar el coágulo sin que se altere tanto el meca-nismo de la hemostasia. Pero, en la práctica clínica, no seaprecian diferencias entre ambos productos, ni en la efi-cacia clínica ni en la incidencia de complicaciones hemo-rrágicas.

La anistreplasa tiene acilado, y por lo tanto inactivo,el centro catalítico de la porción de plasmina, pero estaacilación no perturba la afinidad selectiva de la fracciónplasminógeno por la fibrina. Dentro del organismo, laanistreplasa es desacilada paulatinamente (fig. 46-9),pero puesto que la mayor parte está unida a la fibrina, laacción lítica sobre el coágulo es prolongada y más efec-tiva que si estuviera circulando en el torrente sanguíneo.La desacilación es lenta, por lo que, a diferencia de lo queocurre con la estreptocinasa, no se generan grandes can-


tidades de plasmina. A las dosis usadas habitualmente, laanistreplasa también produce una rápida disminución delfibrinógeno, el plasminógeno, la antiplasmina o los fac-tores V y VIII, provocando un estado fibrinolítico sisté-mico.

El rscu-PA tiene particular especificidad por la fibrina;esto puede deberse a la gran afinidad que presenta por elplasminógeno unido a la fibrina. En presencia de peque-ñas cantidades de plasmina, el rscu-PA se convierte enurocinasa sobre la superficie de fibrina.

El tPA activa el plasminógeno mediante su sitio activode tipo serina que se encuentra en la cadena ligera. La ac-tividad catalítica de los tPA de hebra única o de doble he-bra no difiere cuando se encuentran ambos en presenciade fibrina, pero, en ausencia de ésta, el tPA de doble he-bra es mucho más activo. Esta particular afinidad por lafibrina es una de las características más interesantes, yaque incrementa notablemente su actividad enzimática. Laafinidad del tPA por el Glu-plasminógeno aumenta unas400 veces si existe fibrina, facilitando así la formación deplasmina sobre la superficie de fibrina.

Tanto el plasminógeno como el tPA se unen a la fibrina mediantelos dominios kringle presentes en ambas moléculas (el 5.º del plasminó-geno y el 2.º del tPA), y el dominio de tipo I (dedo) del tPA. Como con-secuencia de esta unión a la fibrina, aparecen cambios conformaciona-les en el plasminógeno o en el tPA que son responsables de la accióncatalítica.

Varios factores plasmáticos inhiben la acción del tPA sobre el plas-minógeno (fig. 46-9); el inhibidor plasmina a2 que, además de inhibir laplasmina, se fija al tPA y lo inhibe, el inhibidor del activador tisular delplasminógeno (PAI-1), y el PAI-2, que es más activo frente al tPA decadena única.

Todos estos compuestos difieren en su propensión aactivar el plasminógeno del plasma. Posiblemente, el tPAy el rscu-PA sean los más fibrino-selectivos porque ac-tivan más el plasminógeno asociado a fibrina que elplasminógeno del plasma, pero cuando se usan a dosisfarmacológicas, como por ejemplo en el infarto de mio-cardio, se consigue el mayor estado lítico con la estrep-tocinasa y la anistreplasa, seguidas de la urocinasa, entanto que es moderada la acción del activador del plas-minógeno-urocinasa de cadena única y del tPA de doblecadena, y menor la del tPA de cadena única.


Todos estos compuestos fibrinolíticos deben admi-nistrarse por vía parenteral, preferentemente por vía IV,ya que no se absorben por vía oral. La estreptocinasa esaclarada del plasma en dos fases: la primera tiene una se-mivida de 18 min y se debe a la existencia de anticuerposque se combinan con ella para producir un complejo quees rápidamente eliminado del plasma; la segunda tieneuna semivida de 80 min y refleja la velocidad con que secombina con el plasminógeno, de ahí que variará en fun-ción de la dosis de estreptocinasa y de la disponibilidadde plasminógeno. La urocinasa alcanza su máximo poder

fibrinolítico a las 2 horas de infusión y tiene una semividade 10-20 min, siendo parcialmente excretada por la orina.La actividad de la anistreplasa depende de la velocidadcon que es desacilada; la semivida de desacilación es de105 min, por lo que presenta una actividad más prolon-gada. La alteplasa tiene una tl/2a de 4 min y una tl/2b de30 min. Esta brevedad de su acción se debe al rápido acla-ramiento hepático y obliga a administrarla en infusión IV.La reteplasa tiene una t1/2a de 14 min y una t1/2b de175 min, lo que permite administrarla en forma de boloIV; esto puede ser ventajoso en el tratamiento de urgen-cia de una trombosis miocárdica o cerebral. Pero la ac-ción biológica de los fibrinolíticos sobrepasa su semividaplasmática, en primer lugar porque se fijan al trombo ycontinúan actuando en él y, en segundo lugar, porque suacción se dirige a formar plasmina, cuya semivida es másprolongada.


Las más frecuentes son las complicaciones hemo-rrágicas que pueden ocurrir en las primeras 24 horas oa lo largo de 1-2 semanas siguientes a la administración,cuando se ha instituido la terapéutica anticoagulantecomplementaria. En su patogenia intervienen variosfactores relacionados con los propios componentes dela sangre, la pared vascular y el tapón hemostático. Pue-den provocar un estado proteolítico en la sangre, carac-terizado por la degradación de la fibrina y fibrinógeno,de los factores de la coagulación V y VIII, de las proteí-nas de adherencia trombospondina y fibronectina, y delos receptores plaquetarios (glucoproteínas) Ib y IIb/IIIa; todo ello contribuye a hacer la sangre hipocoagu-lable y a reducir la agregabilidad de las plaquetas y suadhesividad a las paredes del vaso. Por todo ello, cual-quier punto de lesión vascular en el cual se pudiera for-mar un tapón plaquetario queda comprometido por laacción fibrinolítica. De ahí que, de todos los factoresseñalados, sea la lesión vascular, y no el estado de la coa-gulación sanguínea, el elemento que más contribuye ala yatrogenia hemorrágica de los pacientes tratados confármacos fibrinolíticos. No existe, pues, una buena co-rrelación entre el grado de hipofibrinogenemia y la in-cidencia de hemorragias; así, aun cuando la estrepto-cinasa y la anistreplasa reducen más el fibrinógeno plas-mático que el tPA, la incidencia de hemorragias intra-craneales es similar. Las complicaciones hemorrágicasse evitan mediante una buena selección de los pacien-tes (v. contraindicaciones en la tabla 46-8), la elimina-ción de maniobras invasivas, la limitación en la duracióndel tratamiento y el uso racional de fármacos anticoagu-lantes.

La hemorragia ha de tratarse de acuerdo con su in-tensidad y localización. Se debe suspender la adminis-tración de fibrinolíticos y administrar plasma fresco ocrioprecipitado. Si la hemorragia es cerebral, se adminis-trará un inhibidor de la fibrinólisis (ácido e-aminoca-


proico y ácido tranexámico); no así si la hemorragia seencuentra en el tracto genitourinario por el peligro deproducir un trombo y obstrucción.

La estreptocinasa y la anistreplasa pueden producirreacciones alérgicas, a veces relacionadas con infeccionesestreptocócicas previas; estas reacciones toman formasdiversas, desde erupciones cutáneas hasta broncocons-tricción y edema angioneurótico, son controlables con an-tihistamínicos y pueden ser prevenidas con hidrocorti-sona, 100 mg IV, seguida de la misma dosis oral cada 12-24 horas. La estreptocinasa produce intensa hipotensión,sobre todo si se administra de forma rápida, debido prin-cipalmente al incremento de bradicinina; esta hipoten-sión es claramente menor en el caso de la anistreplasa einexistente con los demás productos fibrinolíticos. Enocasiones pueden provocar fenómenos hipertérmicos,que ceden con antitérmicos.

La creciente utilización de fibrinolíticos en la fase ini-cial del infarto agudo de miocardio para conseguir unarecanalización del vaso, ha puesto de manifiesto los pro-blemas que en ocasiones genera la rápida reperfusión deun miocardio previamente isquémico y que se expresansobre todo en forma de arritmias transitorias.

C. FÁRMACOS INHIBIDORESDE LA FIBRINÓLISIS

1. Concepto y características químicas

Son sustancias que poseen especial afinidad por la mo-lécula del plasminógeno, a la que se fijan e inactivan. Lasmás importantes son las denominadas inhibidores ami-nocarboxílicos, derivados de aminoácidos: el ácido tra-nexámico, el ácido e-aminocaproico y el ácido p-amino-metilbenzoico. Existe además un inhibidor natural decarácter polipéptido, la aprotinina, con afinidad por va-rias enzimas proteolíticas.

2. Ácido tranexámico y ácido e-aminocaproico

2.1. Características químicas

El ácido e-aminocaproico o ácido 6-aminohexanoico(fig. 46-3) fue diseñado como derivado de la lisina, dadala importancia de este aminoácido en el proceso de la hi-drólisis activadora del plasminógeno. El ácido tranexá-mico es el estereoisómero trans del ácido 4-aminobutil-ciclohexano carboxílico. Son esenciales para la actividadantifibrinolítica la existencia de los grupos carboxílico yamino libres, y su separación por la distancia de una ca-dena de cinco carbonos.

2.2. Mecanismo de acción

Forman un complejo reversible con el plasminógeno ala altura del sitio en que esta proenzima se ha de fijar a

la lisina, provocándole un cambio conformacional. Estesitio es crítico para la unión del plasminógeno y de la ca-dena pesada de la plasmina al monómero de fibrina, pre-cisamente a la altura de los residuos lisina de la fibrina.La interacción con la fibrina es completamente bloquea-da por los aminoácidos sintéticos, ya que la saturación delsitio de fijación de lisina mediante el ácido tranexámicoy sus congéneres desplaza al plasminógeno de la superfi-cie de fibrina. En consecuencia, se retrasa la fibrinólisisporque, con independencia de la velocidad con que seforme la plasmina, ésta no se puede fijar al fibrinógenoni a la fibrina, impidiendo así la acción proteolítica sobrela fibrina. De este modo, los fármacos antifibrinolíticosretrasan o impiden la disolución de la fibrina hemostá-tica, estabilizando las estructuras de fibrina.

En conjunto, el ácido tranexámico es unas 6-10 vecesmás potente que el ácido e-aminocaproico, y el ácidop-aminometilbenzoico unas 3 veces. El ácido tranexá-mico inhibe también competitivamente la activación dela enterocinasa, y a dosis grandes inhibe no competitiva-mente la plasmina.

2.3. Características farmacocinéticas

Se absorben bien por vía oral, alcanzándose los nivelesmáximos alrededor de las 2 horas. Las semividas son de80 min para el ácido tranexámico, 1,5-2 horas para ele-aminocaproico y 1 hora para el p-aminometilbenzoico.Se metabolizan en muy escasa cantidad, eliminándose ensu mayor parte por orina de forma activa, donde alcan-zan altas concentraciones. El ácido tranexámico difundecon facilidad a los tejidos, apareciendo en el semen, el lí-quido sinovial y el tejido fetal.

2.4. Reacciones adversas

Son muy escasas, y menos frecuentes con el ácido tra-nexámico que con el e-aminocaproico, probablementeporque, al ser más potente, las dosis son menores. Porello es más recomendable el uso de ácido tranexámico.Pueden aparecer náuseas, diarrea, y en ocasiones, reac-ción ortostática. Se pueden formar trombos extravascu-lares (p. ej., en vías urinarias si hay hematuria) resisten-tes a la fibrinólisis fisiológica. Hay un riesgo, al menosteórico, de tendencia a aumentar la actividad trombó-tica. El ácido e-aminocaproico puede producir insufi-ciencia renal aguda y miopatía como reacciones idiosin-crásicas raras.

2.5. Aplicaciones terapéuticas

La dosis habitual de ácido tranexámico es 0,5-1 g, 2-3 veces al día por vía IV, empezando inmediatamentedespués del acto quirúrgico, y siguiendo al cabo de unosdías con 1-1,5 g por vía oral, 3-4 veces al día. Las dosishan de espaciarse en caso de insuficiencia renal.


a) Prevención de hemorragias posquirúrgicas y pos-traumáticas. En cirugía renal y prostática está com-probada su eficacia para reducir la incidencia de he-morragias secundarias, pero si la hemorragia es intensa,cabe el riesgo de que se facilite la formación de coágu-los que produzcan retención urinaria. Puede ser útiltambién para evitar las hemorragias después de laextracción de amígdalas y adenoides. En los traumatis-mos oculares se ha demostrado su eficacia para evitarel riesgo de que aparezcan hemorragias secundariasproducidas por la fibrinólisis del coágulo formado ini-cialmente.

b) En relación con las recidivas hemorrágicas trasuna hemorragia subaracnoidea, no es fácil establecer uncriterio de eficacia; al parecer, el ácido tranexámico re-duce el número de recidivas en los pacientes que sobre-viven a la rotura inicial del aneurisma, pero la mortalidadtotal al parecer no mejora, quizá porque se asocien otrosfactores de complicación, como la isquemia cerebral porvasospasmo.

c) Es útil en las hemorragias intensas, por tratamientotrombolítico, sobre todo si se precisa intervención qui-rúrgica urgente; también lo es en las menorragias produ-cidas por dispositivos intrauterinos y en las extraccionesdentarias en pacientes hemofílicos o tratados, con an-ticoagulantes orales, administrándolo en forma de en-juague.

d) En el edema angioneurótico hereditario existe undéficit de inhibidor de la esterasa C1, por lo que puedehaber una activación descontrolada del complemento. Elácido tranexámico parece inhibir la acción facilitadora dela plasmina sobre la conversión de C1 en su forma acti-va. De este modo, reduce el número e intensidad de losataques.

3. Aprotinina

Es un polipéptido natural de 58 aminoácidos queinhibe diversas serín-proteasas, como la tripsina, laplasmina y la calicreína, previa formación de un com-plejo entre ambos compuestos (v. cap. 21). Su unióna la plasmina es reversible y lo hace incluso si la plas-mina se encuentra previamente asociada a la estrepto-cinasa.

Debe administrarse por vía IV: tiene una semivida de2 horas y es metabolizada principalmente en el riñón. Noatraviesa la barrera hematoencefálica y lo hace difícil-mente al feto. En ocasiones produce reacciones de hi-persensibilidad.

Se ha utilizado en el tratamiento de la pancreatitisaguda para inhibir la tripsina, pero su eficacia es, comomínimo, discutible. Se utiliza en el trasplante hepáticopara corregir la fibrinólisis sistémica; asimismo en circu-lación extracorpórea, donde reduce la pérdida total desangre y parece que protege frente a la isquemia miocár-dica. En combinación con el ácido tranexámico se ha em-pleado para prevenir la recaída tras hemorragia cerebral,

en la que quizá disminuya la incidencia del componentevasospástico. En el shock hemorrágico, por su capacidadde inhibir proteasas abundantemente liberadas en elcurso de las alteraciones microcirculatorias y tisulares,puede prevenir la aparición del denominado pulmón enshock.

Aunque no es eficaz para el control de una hemorra-gia gastrointestinal masiva, puede ayudar en sangradosligeros crónicos de pacientes con defectos hemostáticosasociados (trombopenias, enfermedad de von Wille-brand, etc.), o en los que no son candidatos a la cirugía uotros procedimientos invasivos.

La dosis inicial ha de ser de 15.000-20.000 UIK/kg (uni-dades inactivadoras de calicreína), por vía IV, seguidade 200.000 UIK cada 4 horas en infusión continua(50.000/hora).

IV. APLICACIONES TERAPÉUTICASY UTILIZACIÓN CLÍNICA

Dada la frecuencia con que se superpone el tra-tamiento con antiagregantes, anticoagulantes y anti-fibrinolíticos, la gravedad de muchas de las enfer-medades en que se emplean y la gravedad de las com-plicaciones que sobrevienen cuando el tratamiento espor exceso o por defecto, se ha preferido reunir de ma-nera sistematizada en una sola sección todos los capí-tulos correspondientes a las indicaciones terapéuticasde cada grupo. Asimismo, el creciente auge de una te-rapia cada vez más agresiva y vigorosa, al amparo delos beneficios que reporta, obliga a ofrecer una exposi-ción completa en relación con cada condición patoló-gica.

1. Enfermedad tromboembólica venosa

Es una de las complicaciones más frecuentes de los pacien-tes hospitalizados. La mortalidad general hospitalaria por trombo-embolia pulmonar (TEP) es responsable aproximadamente del 10 %de las muertes, siendo el diagnóstico en el 70-80 % de los casospost mortem. Aunque la terapéutica anticoagulante es muy efecti-va como tratamiento, dos tercios de los pacientes que fallecen lohacen los 60 min posteriores al inicio de los síntomas, cuandodicho tratamiento no ha podido ser iniciado o aún no es efectivo,de ahí que la profilaxis para prevenir la morbimortalidad puedaser más eficaz que el tratamiento de la enfermedad ya estable-cida.

1.1. Profilaxis

Se han establecido unos factores de riesgo (edad avanzada, trom-boembolia previa, enfermedad maligna, inmovilidad prolongada, in-farto agudo de miocardio, etc.) y unos procedimientos quirúrgicos (so-bre todo, ortopédicos) según los cuales se clasifica a los pacientes enriesgo bajo, moderado o alto. En general, debe llevarse a cabo profila-xis en todos los pacientes con riesgo moderado y alto. Los fármacos másutilizados son las heparinas.


a) Heparinas no fraccionadas. Reducen la incidencia tromboem-bólica a la mitad en relación con los pacientes quirúrgicos no someti-dos a profilaxis. La dosis recomendada es de 5.000 UI por vía SC cada8 horas para pacientes de alto riesgo y cada 12 horas en los de riesgomoderado. No precisa control de laboratorio. En caso de intervenciónquirúrgica se debe administrar la dosis inicial 2 horas antes de practi-carla. En pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía ortopédica se acon-seja administrar dosis ajustadas según el control biológico, hasta obte-ner un TTPA-R entre 1,3 y 1,5.

La duración de la profilaxis depende de los factores de riesgo decada paciente; en general se aconseja mantenerla hasta la desapariciónde dichos factores o, en caso de intervención quirúrgica, hasta la com-pleta movilización del paciente.

b) Heparinas de bajo peso molecular. Reducen la incidencia detrombosis venosa profunda (TVP) más que la no fraccionada, habién-dose convertido en el fármaco de elección con fines profilácticos. Se ad-ministran una vez al día por vía SC, y aunque las pautas posológicas di-fieren para cada preparado, oscilan entre 2.000 y 3.000 UI anti-Xa. Enpacientes con alto riesgo sometidos a cirugía ortopédica, la dosis reco-mendada aumenta a 4.000-5.000 UI anti-Xa. Son eficaces también losregímenes iniciados en el preoperatorio con dosis bajas, que después seincrementan en el postoperatorio.

c) Otros fármacos. Aunque los anticoagulantes orales han demos-trado su eficacia, sobre todo en cirugía de cadera, el estrecho controlbiológico necesario para mantener el INR entre 2 y 2,5 y el incrementode complicaciones hemorrágicas desaconsejan su empleo. Los anti-agregantes plaquetarios son poco eficaces. Los dextranos, aunque sonútiles en pacientes de riesgo moderado, la necesidad de mantener el ac-ceso venoso, el riesgo de sobrecarga de volumen para algunos pacien-tes y las reacciones de hipersensibilidad que a veces provocan, los ha-cen poco utilizables.

1.2. Tratamiento

Se utilizan fármacos anticoagulantes (heparinas y orales) cuyo ob-jetivo es evitar tanto la extensión como la recidiva del proceso trom-bótico, y fármacos fibrinolíticos (estreptocinasa, urocinasa, rt-PA) quepretenden eliminar de forma rápida y total el trombo o émbolo. Ade-más existen nuevos fármacos que en la actualidad están siendo someti-dos a estudios clínicos con expectativas favorables, como hirudina, AP-SAC, scu-PA, prourocinasa, etc. La anticoagulación es obligada en lasTVP proximales, así como en el TEP; más discutida es en las TVP dis-tales.

Tabla 46-8. Contraindicaciones del uso de fibrinolíticos

AbsolutasNeurocirugía reciente, traumatismo craneal o hemorragia del

SNCAneurisma intracranealIctus en los últimos 6 mesesHemorragia interna reciente o activaHipertensión no controlada

RelativasCirugía o biopsia de un órgano en las 2 semanas previasTraumatismo grave recientePunción reciente en vasos mayores no compresiblesEndocarditis infecciosaEmbarazo o parto recienteTrastornos de la hemostasiaEdad mayor de 75 añosInfección estreptocócica

a) Heparinas no fraccionadas. Su eficacia es manifiesta tantoen las TVP como en TEP. Se recomienda la vía IV preferentemen-te en infusión continua. El TTPA-R debe oscilar entre 1,5 y 3, yla duración del tratamiento debe ser de 5 a 10 días para continuarposteriormente con anticoagulantes orales. Debe existir una fasede superposición de tratamiento con heparina y con anticoagulan-tes orales durante 4-5 días, hasta conseguir que el INR esté en in-tervalo terapéutico durante 2 días consecutivos. Algunos auto-res consiguen resultados similares a los de esta pauta iniciandosimultáneamente el tratamiento con heparina y anticoagulantesorales.

b) Heparinas de bajo peso molecular. Están siendo introdu-cidas para el tratamiento de la TVP, donde varios metaanáli-sis indican que son superponibles o incluso más eficaces y tolera-bles que las no fraccionadas. En cambio, su eficacia y las dosis ade-cuadas todavía no están bien precisadas en el TEP. Tienen la ventajade no necesitar acceso venoso ni control de laboratorio, lo quefacilita el tratamiento domiciliario. Las dosis se establecen se-gún el peso del paciente y el preparado comercial (tabla 46-3). Encuanto a la duración del tratamiento y la sustitución por anticoa-gulantes orales, sirve lo descrito para las heparinas no fraccio-nadas.

c) Anticoagulantes orales. Han demostrado claramente su efi-cacia. La dosificación se inicia de forma concomitante, como se haindicado más arriba. Las dosis han de estar cuidadosamente ajus-tadas a los márgenes terapéuticos recomendados: INR entre 2 y 3.No hay unanimidad sobre la duración del tratamiento, pero seaconseja un mínimo de 3 meses. Los pacientes con trombosis recu-rrentes, trombofilia, tumores, etc., deben ser tratados de forma pro-longada.

d) Trombolíticos. Pretenden eliminar de forma rápida y radicalel trombo. En la enfermedad tromboembólica venosa, los tres fár-macos de que se dispone son estreptocinasa, urocinasa y rt-PA. Suaplicación óptima no está todavía bien definida y ha de hacerse deforma individualizada. Las indicaciones más consensuadas son paralos pacientes jóvenes con trombosis proximal reciente, objetivada porflebografía ascendente, de menos de 72 horas de evolución, así comoen el TEP masivo en el que son tratamiento de elección. Este trata-miento se inicia una vez suspendida la heparina y cuando el TTPA-R es < 1,5.

Las dosis utilizadas por vía IV son las siguientes: estreptocinasa,250.000 UI como dosis de choque y 100.000 UI/h como dosis de man-tenimiento; urocinasa: 4.400 UI/kg como dosis de choque y 4.400 UI/kg/h como dosis de mantenimiento; rt-PA, 100 mg en 2 horas. La du-ración de la terapéutica más recomendada es: 24 horas para la estrep-tocinasa en caso de TEP y 48-72 horas según evolución en caso de TVP.Con la urocinasa, se recomienda una duración de 12 horas en caso deTEP y 48 horas en TVP, pero hay pautas más recientes de urocinasa aaltas dosis en infusiones cortas (de 15.000 a 20.000 UI/kg en 10 min se-guida de heparina a dosis terapéuticas), que han obtenido buenos re-sultados.

Se debe realizar una valoración hemostática al término del trata-miento, con el objeto de pautar una continuación de la heparinotera-pia una vez que el fibrinógeno alcance un nivel > 1 g/l, y posteriormentese trata con anticoagulantes orales. Es importante señalar que no estádemostrada la utilidad de ninguna prueba analítica para la prediccióndel éxito terapéutico o del riesgo hemorrágico. Asimismo, el uso detrombolíticos está limitado por la alta proporción de pacientes que pre-sentan contraindicaciones (tabla 46-8) y por el riesgo de accidentes he-morrágicos.

2. Enfermedad arterial periférica

El objetivo de la terapéutica antitrombótica es evitar la progresiónoclusiva, las complicaciones trombóticas tras intervenciones quirúrgi-cas reconstructivas, las complicaciones vasculares en otros territorios


arteriales y la restauración del flujo sanguíneo en la extremidad isqué-mica.

a) Insuficiencia arterial crónica de miembros inferiores. Se utili-zan antiagregantes plaquetarios. El AAS solo a dosis de 80-325 mg/día, o asociado a dipiridamol (75 mg, 3 veces al día), a largo plazo esel tratamiento de elección para frenar la progresión y prevenir el altoriesgo de padecer episodios cardiovasculares en forma de ictus oinfarto de miocardio. La ticlopidina, pentoxifilina, picotamida, etc.,han mostrado efectos beneficiosos, pero se necesita mayor confir-mación.

b) Oclusión arterial aguda periférica. Se combina la técnica qui-rúrgica con la terapia antitrombótica. Los pacientes sometidos atromboembolectomía se tratan con heparina y posterior anticoagu-lación oral (INR entre 2 y 3) para prevenir la embolia recurrente. Sise retrasa la revascularización quirúrgica, es aconsejable mantenerel tratamiento con heparina comenzando con un bolo de 5.000-10.000 UI, seguido de infusión continua para mantener el TTPA-Ren 2-2,5.

En pacientes con by-pass femoropoplíteo se aconseja el AAS, 325mg/día, desde el preoperatorio y continuar con él a largo plazo; la aso-ciación con dipiridamol no mejora su eficacia. En pacientes sometidosa angioplastia percutánea se debe administrar AAS previo a la inter-vención, anticoagulación con heparina durante la intervención y conti-nuar después con AAS.

El tratamiento trombolítico se ha usado en numerosos estudios,tanto en pacientes con oclusiones trombóticas como embólicas. Losfármacos más seguros son la urocinasa y el rt-PA, sobre todo en lasoclusiones distales no accesibles a cirugía, en las pequeñas arterias,o cuando hay contraindicaciones para la intervención. Se obtienenlas mejores respuestas en las oclusiones embólicas y cuando se iniciael tratamiento tempranamente. La vía de elección es la intraarterial.Las dosis de urocinasa son: 60.000-120.000 UI en bolo, seguido de240.000 UI/h durante 2 horas, 120.000 UI/h durante otras 2 horas, ydespués 60.000 UI/h; para el rt-PA: 0,1 o 0,05 mg/kg/h, hasta dosis to-tales entre 20 y 40 mg.

3. Tromboembolia cerebral

3.1. Enfermedad cerebrovascular primaria

Los fármacos antitrombóticos utilizados en el tratamiento y pre-vención secundaria de los episodios isquémicos son fundamentalmenteantiagregantes plaquetarios; los únicos de probada eficacia son el AASy la ticlopidina. Los anticoagulantes tienen una utilidad más limitada ylos trombolíticos no han confirmado su beneficio y añaden riesgo he-morrágico.

a) Accidentes isquémicos transitorios (TIA) e ictus menor. Se re-comienda el AAS a la dosis de 325 mg/día; es la pauta más usada y laque menos alteraciones gástricas ocasiona. La ticlopidina ha demos-trado ser más eficaz que el AAS en la prevención secundaria del ictus,pero por la necesidad de realizar controles hematológicos los prime-ros meses para vigilar una posible neutropenia, en general se prefiereel tratamiento con AAS y se reserva la ticlopidina para los casos enque el AAS esté contraindicado, o si, durante su administración, surgeun nuevo episodio isquémico. La dosis de ticlopidina es de 250 mg, dosveces al día.

No está claro en estos pacientes el beneficio del tratamiento con an-ticoagulantes. Puede ser una opción aceptable en aquellos que sufrenun nuevo episodio isquémico a pesar del tratamiento con AAS o ticlo-pidina.

En pacientes sometidos a endarterectomía carotídea, el AAS admi-nistrado tanto preoperatoria como posteriormente de forma indefinida

aumenta los índices de prevención de aparición de episodios isqué-micos.

b) Ictus isquémico establecido. El fármaco de elección es la ticlo-pidina, a la dosis ya indicada, o el clopidogrel (75 mg/día). El AAS con-sigue peores resultados, pero es una alternativa. No hay datos convin-centes sobre la utilidad de los anticoagulantes orales.

c) Ictus isquémico progresivo. Aunque no hay confirmación plena,se acepta que la terapéutica anticoagulante previene la progresión deldéficit neurológico. Tras la realización de una tomografía computari-zada (TC) para excluir la hemorragia cerebral se instaura la infusióncontinua de heparina no fraccionada, manteniendo valores de TTPA-R entre 1, y 2,5 durante 3-5 días. Esta opción intravenosa continua estájustificada por la posibilidad que tiene de que se elimine rápidamentesi aparece una transformación hemorrágica. Posteriormente se pasaráa anticoagulantes orales, superponiendo ambos hasta conseguir una an-ticoagulación moderada (INR de 2 a 3). En pacientes con grandes in-fartos o con hipertensión arterial incontrolada se debe posponer la te-rapia anticoagulante durante 5-14 días, dada su predisposición a haceruna transformación hemorrágica.

El uso de trombolíticos en el ictus isquémico agudo no está gene-ralmente aceptado, pero hay varios estudios en curso con rt-PA admi-nistrado antes de 3-6 horas de ocurrido el accidente. El problema estáen las complicaciones hemorrágicas.

3.2. Enfermedad cerebrovascular cardioembólica

El origen habitual de estos émbolos es la valvulopatía reumática, lasprótesis mecánicas valvulares, los trombos murales postinfarto de mio-cardio y los asociados a fibrilación auricular. Tiene enorme valor, porlo tanto, la prevención primaria en la que la terapéutica antitrombóticay antiagregante han mostrado su gran eficacia (v. 4). Una vez aparecidoel ictus cardioembólico, está bien comprobado el valor de la terapia an-ticoagulante. Si la TC inicial no muestra un infarto isquémico muy ex-tenso ni existe hipertensión arterial grave, el tratamiento se realiza conheparina no fraccionada en infusión continua hasta intervalo terapéu-tico de TTPA-R, 1,5-2,5. Se vigilará la posible transformación hemo-rrágica espontánea del infarto mediante TC realizada a las 24-48 horas.Posteriormente se pasa a anticoagulación oral con niveles de INR si-milares a los indicados para la profilaxis.

4. Terapéutica antitrombótica en cardiología

4.1. Enfermedad coronaria

a) Angina estable. Dado el papel de las plaquetas en la progresiónde esta enfermedad, se recomiendan los antiagregantes plaquetarios.El más utilizado es el AAS, unos 350 mg/día.

b) Angina inestable. Actualmente es obligado el uso de AAScon una dosis inicial de 300-400 mg seguida de dosis diaria de 100-200 mg. En casos de hipersensibilidad o intolerancia al AAS, se uti-liza la ticlopidina, 250 mg dos veces al día. Se está ensayando eluso de bloqueantes de receptores plaquetarios GPIIb/IIIa (abcixi-mab).

En la fase aguda de esta condición está indicada la anticoagu-lación con heparina IV para proteger contra el infarto de miocardioy la muerte, reduciendo además la incidencia de angina recurrente.Se emplea heparina no fraccionada en bolo inicial IV de 5.000 UI, in-fusión continua mediante bomba de infusión a dosis de 1.000 UI/h,con control de laboratorio de TTPA-R entre 1,5 y 2. La anticoagu-lación se mantiene durante los 3-5 primeros días; puede apare-cer efecto rebote al suspender la heparina, lo que se evita asocian-do AAS. Se está estudiando la eficacia de las heparinas de bajo pesomolecular y de la hirudina, aunque por el momento no muestran ven-tajas sobre la heparina estándar. No están indicados los trombo-líticos.

c) Infarto agudo de miocardio. El objetivo es la desobstrucciónprecoz de la arteria ocluida para reducir el tamaño del infarto y


reducir la mortalidad. Esto se consigue con la administración de trom-bolíticos cuyo beneficio guarda relación directa con la precocidadde su aplicación. Este tratamiento es obligado en el infarto que seacompañe de dolor típico, supradesnivelación del segmento ST delECG, y siempre antes de transcurridas 6 horas, desde el inicio dela clínica aguda y que no haya contraindicaciones. Pasadas las 6 ho-ras, los beneficios son menores y las indicaciones deberán ser indi-vidualizadas. Las limitaciones de este tratamiento son las hemo-rragias, especialmente la cerebral (0,5-0,9 %), que muchas veces esmortal.

Los trombolíticos más utilizados son: la estreptocinasa, 1,5 mi-llones UI en infusión IV durante 1 hora; APSAC, 30 U IV en dosis enbolo de 5 min; t-PA, 15 mg en bolo inicial seguido de 0,75 mg/kg du-rante 30 min; urocinasa, 1,5 millones de UI en bolo inicial, seguido de1,5 millones en 90 min. Se están ensayando rt-PA y scuPA.

Los antiagregantes han mostrado también cierta eficacia, solos oasociados a los trombolíticos; el AAS se emplea a la dosis de 100-300mg/día. El papel de la heparina como coadyuvante de trombolíticosno está definido. En el infarto de miocardio no tratado con fibrinolí-ticos se emplea la heparina de forma rutinaria, no sólo para tratar latrombosis del vaso coronario sino también para prevenir el trombomural del ventrículo izquierdo y como profilaxis de la trombosis ve-nosa profunda.

d) Otras situaciones. Después de angioplastia coronaria, y espe-cialmente si se utilizan endoprótesis (STENT), se emplea anticoagu-lación con heparina seguida de anticoagulación oral. Actualmente seha comprobado una eficacia similar a la de la anticoagulación oralcon asociación de antiagregantes (p. ej., AAS, 200 mg/día y ticlopi-dina, 250 mg/12 h), continuando luego sólo con AAS. Los antiagre-gantes son también útiles después de cirugía de revascularización co-ronaria, para evitar la oclusión precoz de un by-pass y para prevenirla posterior progresión de la enfermedad aterosclerótica en el propioinjerto.

4.2. Enfermedades valvulares

La tromboembolia sistémica aparece como complicación evolu-tiva hasta en el 20 % de pacientes con valvulopatías. La incidenciadepende de la válvula afectada, el tamaño de la aurícula izquierda, laexistencia de fibrilación auricular y el grado de disfunción ventri-cular.

a) Valvulopatía mitral. La estenosis mitral corre un riesgo em-bolígeno superior al de la insuficiencia mitral y prolapso. Está ple-namente indicada la anticoagulación oral, manteniendo el INRentre 2 y 3, especialmente si hay factores de riesgo (fibrilación, au-mento del tamaño de la aurícula, disfunción ventricular y anteceden-tes de embolia previa). En condición de prolapso y tras episodio deTIA, se administra AAS; si los episodios se repiten, anticoagulaciónoral.

b) Valvulopatía aórtica. El riesgo de tromboembolia es muy bajo;si no hay factores de riesgo sobreañadidos, no está indicada la profila-xis permanente.

c) Prótesis valvulares. Presentan una incidencia de tromboem-bolia que puede llegar hasta el 30 % en 10 años, y el 80 % de los ac-cidentes son cerebrales, a pesar de la anticoagulación. La incidenciaes mayor en la mitral que en la aórtica, y máxima si es doble (mitroa-órtica). Son más embolígenas las mecánicas que las biológicas y au-menta el riesgo con la fibrilación auricular y la hipertrofia de la aurí-cula.

En las prótesis mecánicas se emplea la anticoagulación oral de formapermanente; con las modernas, menos embolígenas que las antiguas, elINR ha bajado a 2,5-3,5, con lo que disminuye el riesgo de hemorragia.El AAS a la dosis de 80-100 mg/día ofrece una protección adicional,pero aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que se reserva para pa-cientes con accidente embólico a pesar de estar bajo tratamiento anti-coagulante.

En las prótesis biológicas en posición aórtica, el riesgo es muy bajoy se utilizan solamente antiagregantes. En posición mitral se recomiendaanticoagulación durante los 3 primeros meses para continuar con an-tiagregantes.

4.3. Otras cardiopatías

a) Miocardiopatías. En las distintas miocardiopatías, postinfartosextensos, miocardiopatía hipertensiva o miocardiopatía dilatada decualquier etiología, con mala función ventricular, existencia de taquia-rritmias y dilatación de las cámaras cardíacas, está indicada la anticoa-gulación oral permanente para INR de 2-3.

b) Fibrilación auricular en el anciano. Presenta un alto riesgo deaccidente cerebrovascular embolígeno discapacitante, con una inci-dencia anual del 5-7 %. Son factores de riesgo la edad, la hipertensión,la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la embolia previa. Están indica-dos los anticoagulantes orales, manteniendo un INR de 2-3: reducen elriesgo embolígeno el 70 % y la incidencia anual de hemorragia gravees inferior al 1 %. Es menos claro el beneficio de los antiagregantes yaque el AAS sólo reduce el riesgo embolígeno el 25 %. Por lo tanto, lospacientes con alto riesgo deben ser tratados con anticoagulantes orales(mayores de 75 años, INR entre 2 y 3, y especial control); los de bajoriesgo, AAS: 325 mg/día y, en caso de intolerancia, ticlopidina: 250 mg,2 veces al día.

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Capitulo 46

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