Carcinogenesis

CARCINOGENESIS

Cátedra de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. U. N. T.

Objetivo• Definir carcinogenesis

• Propiedades de las células neoplasicas malignas.

• Disfunción del ciclo celular (G1-S)

• Alteraciones de la diferenciación celular:

desdiferenciacion.

• Alteraciones de la polaridad y adhesión intercelular.

• Inestabilidad cromosomico.

S.E.D. Carcinogenesis


Ciclo celular



Mitosis

G1

G2

Sintesis

Restriccion de crecimiento

Chequeo en el daño ADN

Restriccion centrosomas

Chequeo en ADN duplicado

Neoplasia Maligna• Neoplasia Maligna: crecimiento autonomo, irreversible

de las celulas y tejidos que dejados a su evolucion natural, son incompatibles con la vida.

• La neoplasia maligna es una enfermedad de los genes que altera la conducta celular y la organización tisular.

• La ganancia y perdida de funcion en tres grupos de genes: oncogenes, supresores de tumores y de reparacion del ADN, son factores esenciales en el mecanismo de carcinogenesis.



Proceso de carcinogenesis

Es la capacidad de una celula normal de adquirir

propiedades biologicas en un proceso de

multiples pasos y desarrollar una neoplasia

maligna.



Proceso de carcinogenesis



Falta de sensibilidad a las señales de

inhibicion del crecoimiento

Autosuficiencia en las

señales de crecimiento

Inducción de la

angiogenesis

Evasión de la apoptosis

Potencial de replicación

ilimitado

Capacidad de invadir y

metastizar



Evadir la destruccion

inmune

Desregulacion energetica

celular

Inestabilidad genomica y

mutacion

Promover de respuesta

inmune

Habilidades adquiridas

Caracteristicas emergentes

Ciclo celular y carcinogenesis

• Algunos genes muy importantes en la carcinogenesis regulan la transicion G1-S del ciclo celular.

• Los genes que codifican Rb y p16 son supresores tumorales que se activan por mutacion.

• Los genes que codifican CDK4 y ciclina D1 son oncogenes



Ciclo celular



Mitosis

G1

G2

Sintesis

Restriccion de crecimiento

Chequeo en el daño ADN

Restriccion centrosomas

Chequeo en ADN duplicado

Ciclina D/ CDK4

Ciclina A/ CDK2

Ciclina E/ CDK2

Ciclina B/ CDK1

Carcinogenesis

• La sintesis de ADN se produce en el periodo “S”

• Las celulas neoplasicas expresan niveles elevados de componentes del complejo de replicacion. (Mcm5 es una ADN helicasa del complejo de replicacion)



Desdiferenciacion

• En las celulas normales la adquisicion del estado de diferenciacion generalmente se acompaña de cese de la proliferacion.

• Las celulas neoplasicas pierden el fenotipo diferenciado o se desdiferencian. El grado de desdiferenciacion se correlaciona positivamente con la tasa de proliferacion..

• En el estado de desdiferenciado se produce reduccion de las cisternas de RER y aumento de los poliribosomas libres-



Desdiferenciacion

• Incremento del numero de nucleolos.• Inactivacion del mecanismo de fusion nuclear.• Incremento de la biognesis de ribosomas.• Rb y p53 son reguladores negativos de la

transcripcion de ARN pol1.• La biogenesis de ribosomas es el proceso

celular que consume energia.



Desdiferenciacion

• El incremento de los dominios de eucromatina (cromatina abierta) reflejan cambios epigeneticos mediados por hipometilacion del ADN y de las histonas nucleosomales.

• Los genes que codifican las enzimas responsables de las marcas epigeneticas de las histonas frecuentemente estan mutadas o amplificadas en celulas neoplasicas.

• N-Myc regula dominiios de eucromatina induciendo la hiperacetilacion de histonas.



Polaridad Celular

• La polaridad celular determina la formacion de diferentes dominios de membrana con distintas propiedades estructurales y funcionales.

• Los dispositivos de contacto intercelular son esenciales para establecer la polaridad de los epitelios.

• Mutaciones de genes pueden alterar la polaridad celular y desestabilizar los contactos intercelulares.



Uniones intercelulares

• La adhesion esta mediada por puentes moleculares de cadherinas que interaccionan con proteinas de anclaje y filamentos intermedios en las placas densas.

• La adhesion produce el acoplamiento mecanico entre celulas.

• En las neoplasias hay alteraciones en el ensamblaje y formacion de placas densas.



Uniones intercelulares

• Las uniones GAP comunican ionicamente las celulas (metabolitos y electrolitos)

• Las celulas neoplasicas tienen perdida coordinación intercelular.



Inestabilidad cromosomica

• Alteración de los telomeros (fusion y fragmentacion cromosomica)

• La aneuploidia activa la via p53-p21 y provoca parada del ciclo.

• Causas:– Amplificacion de centrosomas (husos mitoticos

multipolares)– Defecto en la cohesion de cromatina hermana– Defecto del huso mitotico– Disfuncion del punto de control de la mitosis



Carcinogenesis y tratamientos


Autosuficiencia

en las señales

de crecimiento

Evasión de la

apoptosis

Inducción de la

angiogenesis

Potencial de

replicación

ilimitado

Capacidad de invadir

y metastizar

Falta de sensibilidad a las

señales de inhibicion del

crecoimiento

Desregulacion

energetica celular

Inestabilidad

genomica y mutacion

Evadir la destruccion

inmune

Promover de

respuesta inmune

Muchas gracias



Carcinogenesis

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