Cardio Diabetología La Nueva Cara de la Diabetes Mellitus ... 15...La Nueva Cara de la Diabetes...

CardioDiabetología La Nueva Cara de la Diabetes Mellitus tipo 2

Evento Organizado por Novo Nordisk Centro América-CaribePanamá 14 y 15 Febrero 2020Facilitador Dr. Enrique C. Morales-Villegas

El material de este taller no está influido por el Patrocinador

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México


Estilo de vida:. Nutriólogo

Estimación de riesgo

Control C-LDL -apoB-

Control presión arterial

Control glucosa

Control adiposidad

Card

iólo

go 2

020

Com

pre

sió

n R

iesgo

5.7 años de seguimiento

Registro Sueco de Diabetes

DM2

1

5

Presión Arterial

Menos 140/80

Colesterol LDL

Menos 100

Glucosa

HbA1c menos 7%

Tabaquismo

Negativo

DM2

1

5

Proteína en orina

Negativo

Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. on line August 16

DM2

Riesgo de Infarto

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

0.84

DM2Menor0.84: 0.75-0.93


Riesgo comparado con individuos sin diabetes

Riesgo de Stroke

DM2

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

0.95

Igual0.95: 0.84-1.07



Riesgo de Muerte

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

1.06

DM2Igual1.06: 1.0-1.12



Enrique C. Morales-Villegas MD

Cardiólogo

Director de -el CIC-

www.academiaelcic.com

elcicags

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I*)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3

* CVOT: SELECT -NL- y SOUL

http://www.academiaelcic.com/

https://twitter.com/elcicags

https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ


Empoderar al Cardiólogo en el

control contemporáneo del riesgo

cerebro-cardio-renal del individuo

que vive con DMT2

Mi Meta hoy:


Llegar hoy a un Consenso de este

grupo de trabajo y publicarlo

como un documento tipo decálogo

de posición consensada.

Mi Visión hoy:


Revisar la evidencia y las

propuestas -Guías- y sobre ello

discutir y consensar en cada uno

de los apartados.

Mi Dinámica hoy:

Control integral del riesgo: 2020

El Docenio Dorado: 2008-2020

. I-DPP4

. AR-GLP1

. I-SGLT2

. Insulinas análogas

Las Guías 2018-2020

La Cardio Diabetología en el Consultorio


. IntroducciónAlgunos conceptos sobre Prevención Cardiovascular

Enrique C Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2020

AccesoCobertura Médica

IndividuoAceptación Informada

Juicio MédicoIndividualización

Evidencia

GuíasBeneficio vs Riesgo

Enfoque para el éxito

terapéutico

Enrique C. Morales-Villegas

Cardio Diabetología 2ª Edición 2020

Médico

Médico-Individuo

Sistema de Salud

. Meta

. Táctica

. Estrategias


Comprimir el riesgo de muertes prematuras


Meta:

Añ

o 0

0Pre

ven

ció

n P

rim

ord

ial

Año 1

0

Añ

o 2

0

Año 3

0

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Añ

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0

80-90 años

Añ

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Añ

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0M

ori

r San

o

La Vida Ideal = Prevención

James F Fries. N Engl J Med. 1980; 303:130-135

El Ser Humano podría comprimir su riesgo

cardiovascular y morir en promedio a los 85

años de edad

Añ

o 0

0D

esn

utr

ició

n/O

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Año 1

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Añ

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am

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n

Año 3

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índro

me M

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LM

, H

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, D

MT

2

Añ

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rem

atu

ra

50-60 años

Hotamisligil GS. Nature. 2006; 444:860-867

Bays HE et al. Expert Rev. 2008; 6:343-368

ENSANUT 2018

La Vida Real = Cero Prevención

8%

35%

41-36%

77-73%

Tratar la enfermedad cardiovascular -infarto-


Táctica 1: momento 3

Añ

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Año 1

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50-60 años



Costo-Eficiencia BajaA

ño 4

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LM

, H

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, D

MT

2

Tratar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular



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DLM

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2

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50-60 años



Costo-Eficiencia Intermedia

Prevenir la aparición de los factores de riesgo cardiovascular



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rim

ord

ial

Año 1

0

Añ

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0

Año 3

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Añ

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0

80-90 años

Añ

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0

Añ

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0M

ori

r San

o

Costo-Eficiencia Alta

James F Fries. N Engl J Med. 1980; 303:130-135

Tratar a edades tempranas los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular


Táctica 4: mi propuesta

Añ

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Año 3

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Añ

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50-60 años



Costo-Eficiencia Intermedia-AltaA

ño 4

0 D

LM

, H

TA

, D

MT

2

1. Alimentación sana2. Ejercicio 30x1x53. No fumar4. IMC <255. Presión <120/806. Colesterol <180*7. Glucosa <100

7. Salud Ideal5-6. Salud Buena3-4. Salud Regular1-2. Salud Mala

0. Salud Nula

Simple Seven. American Heart Association 2010

Los 7 a los 20 años

En todo adulto carente de Salud Cardiovascular Ideal, es importante implementar estrategias eficientes y costeables para el control de las variables anormales


. ComentariosConceptos generales sobre Prevención Cardiovascular


. Diabetes mellitus 2Conceptos consensados sobre Prevención Cardiovascular


. Estimación de riesgo

. Control Hipercolesterolemia

. Control Hipertensión

. Control Hiperglucemia

. Aspirina


. Estimación de Riesgo en DMT2


Un individuo es de riesgo alto cuando es candidato a una estrategia que le es útil.

Geoffrey Rose. The Strategy of Preventive Medicine. 1992

Geoffrey Rose

1926-1993

London

Una estrategia es útil sólo cuando le brinda beneficio neto a un individuo.


Geoffrey Rose

1926-1993

London

Benefi

cio

Neto

. Beneficio÷

. Daño=∆ Positivo

. Ahorro÷

. Gasto=∆ Positivo


Eficiencia Costo-Eficiencia

A nivel individual, a mayor riesgo, mayor beneficio por mayor reducción del R.A.


Geoffrey Rose

1926-1993

London

. Riesgo 10%

. RRR: 20%

. RRA: 2%

. NNT: 50-1

. Riesgo 30%

. RRR 20%

. RRA: 6%

. NNT: 16-1


RR

R v

s R

RA

HCSPrimaria

ECASecundaria

RCVPrimaria

Estimar riesgo

DMPrimaria

Estimar riesgo

Grupos de Riesgo. Guía AHA-ACC 2013-2018

Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE et al, Use of Risk Assessment Tools to Guide Decision-Making in the Primary

Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Journal of the American College of Cardiology (2018), doi:

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.005.

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.005

0% 50%

20.0

%

Bajo

5.0

%Lim

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fe

Intermedio

7.5

%

Grupos de Riesgo. Guía AHA-ACC 2013-2018Riesgo estimado con la Pooled Cohort Equation: www.cvriskcalculator.com

Alto

FRI

ICC

1. Historia familiar de ECA precoz2. C-LDL ≥160 mg/dL o C no-HDL ≥190 mg/dL3. Síndrome metabólico4. TFGe 15-60 ml/min/1.73m25. Enfermedad inflamatoria crónica vg. A.R6. Menopausia precoz o alteraciones en el embarazo7. Origen sudasíatico8. TGL ≥175, apo-B ≥130 y/o Lp “a” ≥50 mg/dL9. PCR ≥2 mg/L

10. ITB <0.9

1. Hx ECA2. Tabaquismo3. DMT1-24. EIC5. Tx estatinas

Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE et al, Use of Risk Assessment Tools to Guide Decision-Making in the Primary

Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Journal of the American College of Cardiology (2018), doi:

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.005.

http://www.cvriskcalculator.com/

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.005

Riesgo Intermedio

DM1-2 + ECA

DM1-2 + DOB:. Hipertrofia VI

. Nefropatía

. Retinopatía

DM + ≥3 FRCVA:. Edad

. Hipertensión

. Dislipidemia

. Obesidad

. Tabaquismo

Riesgo AltoRiesgo Muy Alto

Grupos de Riesgo en DM. Guía ESC-EASD 2019Clasificación Fenotípica. No requiere la aplicación de SCORE

DMT1:. <35 años edad

. <10 años evolución



Sin DOB

Sin FRCVA

DMT1-2:. ≥10 años evolución

Sin DOB

Con ≥1 FRCVA

Francois Mach, Colin Baigent, Alberico Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid

modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society

of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 1-78.

doi:10.1093/eurheartj/ehz455

. ConsensoQué sistema recomendamos?


. Control de C-LDL en DMT2


La reducción de LDL a través de la sobrexpresión de su receptor es una estrategia eficiente

Ray K, Corral P, Morales E, Nicholls S. www.thelancet.com Vol 394 August 24, 2019

Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005;366:1267-1278

5 años

40 mg/dL menos

de C.LDL es igual

a 22% menos de

riesgo en 5 años.

Lancet 2005;366:1267-1278

Pro

po

rtio

nal

red

uct

ion

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vent

rate

(SE)

-40 mg/dL 20% RRR

Wang N et al. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 8 January 2020

Efi

cie

ncia

Sin embargo, las 3 tácticas para inducir sobrexpresión del R-LDL tienen diferente costo-eficiencia

Ray K, Corral P, Morales E, Nicholls S. www.thelancet.com Vol 394 August 24, 2019

-40 mg/dL

Wang N et al. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 8 January 2020

Berberich AJ and Hegel RA. . www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 8 January 2020

$ Estatina$$ Ezetimibe$$$ I-PCSK9

Costo

-Efi

cie

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LDL 70-189mg DM 40-75 a

Estilo de vida sano

EIM

↓≥30% LDL

MFR

EIA

↓<50% LDL

Ezetimibe

Estimar Riesgo -PCE-

Riesgo ≥20%

EIA

DM 20-39 a

Estilo de vida sano

EIM-A

. DM1 >20 años

. DM2 >10 años

. ERC:

. Albuminuria >30mg

. TFG <60ml

. Retinopatía

. Neuropatía

. ITB <0.9

DM ≥75 a

Cont-EIM-A

Estilo de vida sano

Inic-EIM-A

Prevención Primaria en Diabetes

Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management

of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J

Am Coll Cardiol. 2018;---:---

LOR I

LOR IIa

LOR IIb

Ezetimibe

≥70mg LDL

mAb-PCSK9

ECA clínica

Estilo de vida sano

RCT:

. SICA <12 meses

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

. Enfermedad arterial periférica sintomática

Riego Muy Alto

EIA

↓≥50% LDL

≥70mg LDL

Ezetimibe

≥3 TIMI Risk Score 2P:. ≥65 años

. HFHe

. Hx de revascularización

. Diabetes

. Hipertensión

. ERC III-IV

. Tabaquismo

. LDL >100 en tx E/E

. Hx ICC

Subgrupos RCTs:EAPeriférica

IAM reciente <2 años

IAM ≥2 arterias

ECA ≥2 territorios

Riego Alto <75 a

EIA

↓≥50% LDL

≥70mg LDL

Ezetimibe EIA

Intolerancia

EIM

Riego Alto ≥75 a

Inic-EIM-A Cont-EIA

Ezetimibe

Prevención Secundaria

Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management

of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J

Am Coll Cardiol. 2018;---:---

LOR I

LOR IIa

LOR IIb





Grupo de Riesgo

C-LDL Basal

Tratamiento Fármacos NoSi

EIA-DMT

Meta SiNo

Ezetimibe

Meta SiNo

I-PCSK9

Algoritmo General de Tratamiento Farmacológico





C-LDL<55mg

C-LDL55-69mg

C-LDL70-99mg

C-LDL100-115mg

C-LDL116-189mg

C-LDL≥190mg

SCORE

<1%

SCORE

1-<5%-RI

SCORE

5-<10%-RA

SCORE

>10%-RMA

Intervención en PP Guiada por Riesgo Total y LDL

Estilo de vida sano

Estilo de vida sano y considerar fármacos

Estilo de vida sano y fármacos





C-LDL40-<55mg

C-LDL55-69mg

C-LDL70-99mg

C-LDL100-115mg

C-LDL116-189mg

C-LDL≥190mg

ECA

Intervención en PS Guiada por Riesgo Total y LDL

Estilo de vida sano

Estilo de vida sano y considerar fármacos

Estilo de vida sano y fármacos

ECA-RMA

. Consenso Qué Guía recomendamos?


. Control de HTA en DMT2


Ettehad D et al. Lancet. 2016;387:957-967.

10 mm Hg PAS

MACE: 20%

EACor: 17%

EACer: 27%

ICC: 28%

IRC: 5%

Muerte: 13%

123 RCT - 613,815

- 22%

Presión ArterialCriterio Americano -en mmHg-

13080

14090

Apropiada HipertensiónGrado I

HipertensiónGrado II

Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al.

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and

Management of High Blood Pressure in Adults, Journal of the American College of Cardiology (2017), doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006.

PAS: 130-139

PAD: 080-089

PAS: ≥140

PAD: ≥090

RC

V-P

CE

<10%

RC

V-P

CE

≥10%

HTA: Grado I

RCV: Bajo

Meta: <130/<80

Tx: No fármacos

HTA: Grado II

RCV: Bajo

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado I

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

Guía AHA-ACC 2017 para Hipertensión Arterial

Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al.

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and

Management of High Blood Pressure in Adults, Journal of the American College of Cardiology (2017), doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006.

Grupos farmacológicos:. IECA*, BRA2*

. Diurético tiazida “like”

. BCCa -dihidropiridinas-

. BB B1 selectivo**

. Espironolactona***

Estrategias:. Brecha terapéutica <20/<10 mmHg

. monoterapia

. Brecha terapéutica ≥20/≥10 mmHg

. terapia combinada 2-3 en 1

. Indicaciones específicas:

*: ERC

**: ECA

***: HTA refractaria

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in

Collaboration with the EASD. Eur Herat J. 2019; 00:1-69.

Presión ArterialCriterio Europeo/Americano -en mmHg-

14090

160100

Apropiada HipertensiónGrado I

HipertensiónGrado II

PAS: 140-159

PAD: 090-099

PAS: ≥160

PAD: ≥100

RC

V-P

CE

<15%

RC

V-P

CE

≥15%

HTA: Grado I

RCV: Bajo

Meta: <140/<90

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Bajo

Meta: <140/<90

Tx: Fármacos

HTA: Grado I

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

Guía ADA 2020 para Hipertensión Arterial




. BB B1 selectivo**

. Espironolactona***


. monoterapia

. Brecha terapéutica ≥20/≥10 mmHg



*: ERC

**: ECA


Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020




. BB B1 selectivo*

. Espironolactona*

PAS: 140-159

PAD: 090-099

PAS: ≥160

PAD: ≥100

Edad

<65 a

ños

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in

Collaboration with the EASD. Eur Herat J. 2019; 00:1-69.

Guía ESC-EASD 2019 para Hipertensión Arterial-DM

Edad

≥65 a

ños

Meta 1: <140-130/<80-70

Tx: Fármacos

Meta 1: <140-130/<80-70

Meta 2: <130-120/<80-70

Tx: Fármacos


. monoterapia

. Brecha terapéutica >20/>10 mmHg



*: ERC

**: ECA


Alt

oR

iesgo

Card

iovascula

r B

ajo

. ConsensoQué Guía recomendamos?


. Aspirina en P.P en DMT2


8.5658/7,740

9.6743/7,740

MACEHR: 0.88: 0.79-0.97

P: 0.01

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

4.1314/7,740

3.5245/7,740

Sangrado GraveH.R 1.29: 1.09-1.52

P: 0.003

Incid

encia

%

AspirinaPlacebo AspirinaPlacebo

10.0%

08.0%

Eficacia vs Seguridad de Aspirina en DMT2Estudio ASCEND. Prevención Primaria

The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N

Engl J Med. 2018; 379:1529-1539.

NNH

11291

MACE/Sangrado Grave

NNHNNT

60

40

20

00

100

80

NN

T/N

NH

NNT vs NNH con Aspirina en DMT2Estudio ASCEND. Prevención Primaria

The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N

Engl J Med. 2018; 379:1529-1539.

Evento Cardiovascular # EstudiosAspirina

# eventos

No Aspirina

# eventosRRA % 95% IC H.R 95% IC

MACE compuesto 7 850 de 14,728 940 de 14,260 0.65: 0.10-1.16 0.89: 0.90-1.0

Muerte total 5 1,028 de 11,938 1,055 de 11,946 0.24:-0.49-0.91 0.97: 0.85-1.11

Muerte cardiovascular 4 264 de 10,159 279 de 10,167 0.05: -1.27-0.94 0.82: 0.19-2.43

Infarto miocárdico 8 472 de 11,788 490 de 11,700 0.26: -0.47-0.88 0.94: 0.83-1.07

Stroke isquémico 3 275 de 9,535 317 de 9,511 0.83: -0.50-1.70 0.70: 0.36-1.37

Evento Hemorrágico # EstudiosSi Aspirina

# eventos

No Aspirina

# eventosIRA % 95% IC H.R 95% IC

Sangrado mayor 3 370 de 10,029 287 de 10,047 0.80: 0.29-1.39 1.29: 1.11-1.51

Sangrado intracraneal 2 63 de 9,002 52 de 9,017 0.12:-0.09-0.43 1.21: 0.84-1.76

Sangrado gastrointestinal 2 142 de 9,002 105 de 9,017 0.41: 0.06-0.86 1.35: 1.05-1.75

Metanálisis Aspirina en P. PrimariaZheng et al 2019

Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention with Cardiovascular Events and Bleeding Events.

A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA. 2019; 32:277-287.

Recomendada en individuos de riesgo alto-muy alto, sin alergia o contraindicación y después de un ejercicio de decisión informada.

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and

Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with the EASD. Eur Herat J. 2019; 00:1-69.

Arnett DK, Blumenthal R et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular

Disease. ACC.org/GMS Prevention.

. ConsensoQué recomendación damos?




. I-DPP4

. AR-GLP1

. I-SGLT2





Origen: 2008


1.3

Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

Muerte Cardiovascular o Infarto Miocárdico

H.R 1.43: 1.03-1.98

1.81

Metanálisis de Rosiglitazona

Interpretado de Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

Selección

. DM2 A1c ≥7%

. ECA o FRECA

SoC

Tratamiento SoC: DM2, ECA, FRECA

. HbA1c <7% con diferencia <0.3% entre el

brazo placebo y el activo -equipoise-

SoC + Placebo

SoC + Activo

Fármaco o Biológico en estudio

Placebo

MACE

3 MACE:

. Muerte cardiovascular

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

MACE

Objetivo 1º

. Comité de Adjudicación

Independiente

Diseño de un CVOT en DMT2

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and

Research -CDER-. December 2008

1.3 1.81.0

No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior

H.R y límites de confianza para 3 MACE

Parámetros de análisis de un CVOT en DMT2

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and

Research -CDER-. December 2008

Evidencia: 2013-19



18 CVOT

148,965 DMT2

20

13

SA

VO

R-T

IMI

53

Sa

xa

gli

pti

na

20

15

EL

IXA

Lix

ise

na

tid

a

20

15

EM

PA

-RE

G

Em

pa

gli

flo

zin

a

20

17

EX

CS

EL

Ex

en

ati

da

20

17

CA

NV

AS

Ca

na

gli

flo

zin

a

20

16

LE

AD

ER

Lir

ag

luti

da

20

17

SU

ST

AIN

6

Se

ma

glu

tid

a

20

13

EX

AM

INE

Alo

gli

pti

na

20

15

TE

CO

S

Sit

ag

lip

tin

a

20

18

HA

RM

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Y

Alb

iglu

tid

a

20

18

CA

RM

EL

INA

Lin

ag

lip

tin

a

DE

CL

AR

E-T

IMI

58

Da

pa

gli

flo

zin

a2

01

8

20

17

DE

VO

TE

Ins

uli

na

de

glu

de

c

Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

Primeros 13 CVOT en DMT2. 2013-2018

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020

20

19

CR

ED

EN

CE

-ER

C

Ca

na

gli

flo

zin

a

20

19

PIO

NN

ER

6

Se

ma

glu

tid

a o

ral

20

19

RE

WIN

D

Du

lag

luti

da

20

19

CA

RO

LIN

A

Lin

ag

lip

tin

a

Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

20

19

DA

PA

-He

art

Fa

ilu

re

Da

pa

gli

flo

zin

a

Resultado Superior (protector) en ERC e ICC.

Saga de CVOT en DMT2. 2019-…


Riesgo Cardiovascular Absoluto Anualizado en CVOT en DM2

3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0

DE

CL

AR

E

2.2

LE

AD

ER

/EM

PA

-RE

G

3.9

RE

WIN

D

2.5

SA

VO

R

3.7

EX

SC

EL

4.0

TE

CO

S

4.1S

US

TA

IN 6

4.4

CA

RM

EL

INA

5.6

HA

RM

ON

Y

5.8

EL

IXA

-18

0

6.3

EX

AM

INE

-90

7.8

CA

RO

LIN

A

2.1


Placebo

% #eve/#ind

%#eve/#ind

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR e IC 5-95%

P no inferioridad

P superioridad

Molécula

Inc

ide

nc

ia %

de

l o

bje

tiv

o 1

o

tie

mp

o m

ed

io s

eg

uim

ien

to

Individuos: # aleatorizado

ECA: % de la cohorte

Riesgo anual: en placebo

Estudio acrónimo. Molécula

Referencia


I-DPP4

Placebo

7.3 613/8,280

7.2609/8,212

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.0: 0.89-1.12

P <0.001 no inferioridad

P 0.99 superioridad

Saxagliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

2 a

ño

s

Individuos: 16,492

ECA: 79%

Riesgo anual: 3.7%

Estudio SAVOR-TIMI 53. Saxagliptina

Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326

Placebo

3.5 289/8,280

2.8228/8,212

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.27: 1.07-1.51

P 0.007 inferioridad

Saxagliptina

Inc

ide

nc

ia %

Ho

sp

ita

liz

ac

ión

po

r IC

C

2 a

ño

s

Individuos: 16,492

ECA: 79%

Riesgo anual: 3.7%

Estudio SAVOR-TIMI 53. Saxagliptina

Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.96: NA-1.14


P 0.32 superioridad

Alogliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

1.5

añ

os

Individuos: 5,380

ECA-SICA: 100%

Riesgo anual: 7.8%

11.8316/2,679

11.3 305/2,701

Estudio EXAMINE. Alogliptina

White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335

11.4 839/7,257

11.6851/7,266

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.98: 0.89-1.08


P 0.65 superioridad

Sitagliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 4

MA

CE

3 a

ño

s

Individuos: 14,735

ECA: 100%

Riesgo anual: 4.1%

Estudio TECOS. Sitagliptina

Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242

12.4 434/3,494

12.1420/3,485

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.02: 0.89-1.17


P 0.74 superioridad

Linagliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

2.2

añ

os

Individuos: 6,991

ECA: 57%

ERC: 74%

Riesgo anual: 5.6%

Estudio CARMELINA. Linagliptina

Rosenstock J. JAMA. 2018; on line November 9

Estudio CARMELINA. Linagliptina

9.4 328/3,494

8.8306/3,485

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.04: 0.89-1.22

P 0.62

Linagliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

RE

2.2

añ

os

Individuos: 6,991

ECA: 57%

ERC: 74%

Riesgo anual: 5.6%

Rosenstock J. JAMA. 2018; on line November 9

11.8 356/3,028

12.0362/3,010

Glimepirida

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.98: 0.84-1.14


P 0.76 superioridad

Linagliptina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

6.5

añ

os

Individuos: 6,042

ECA: 35%

Riesgo anual: 2.1%

Estudio CAROLINA. Linagliptina

Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772

Publicado en línea Septiembre 19, 2019

16.0 481/3,028

10.2305/3,010

Glimepirida

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

Análisis descriptivo

Linagliptina

% d

e T

rip

le M

eta

6.5

añ

os

Individuos: 6,042

ECA: 35%

Riesgo anual: 2.1%

12.0%

14.0%

16.0%

Estudio CAROLINA. Linagliptina

Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772

Publicado en línea Septiembre 19, 2019

0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptina

Alogliptina

1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Linagliptina vs pbo 1.02: 0.89-1.17

0.98: 0.84-1.14Linagliptina vs gmp

H.R para 3 o 4 MACE

Estudios con Inhibidores de la DPP4


Característica SAVOR EXAMINE TECOS CARMELINA CAROLINA

PublicaciónNEJM

2013; 369:1317-26

NEJM

2013; 369:1327-35

NEJM

2015; 373:232-4

JAMA

2018 on line nov 9

JAMA

2019 online sep 19

Número aleatorizado 16,492 5,380 14,735 6,991 6,042

PerfilECA/FRECA

78/22 %

ECA post-SICA

100 %

ECA

100 %

ECA/ERC

57/74 %

ECA/FRECA

35/75%

MoléculaSaxagliptina

2.5/5 mg/día

Alogliptina

6.25/12.5/25 mg/día

Sitagliptina

50/100 mg/día

Linagliptina

5 mg/día

Linagliptina/Glimepirida

5mg/1-4mg

Desenlace 1º 3 MACE 3 MACE 4 MACE -3 MACE + HAI- 3 MACE 3 MACE

Seguimiento 2.1 años 1.5 años 3 años 2.2 años 6.5 años

Edad 65.1/65.0 años 61.0/61.0 años 65.4/65.5 años 66.1/65.6 años 63.9/64.2

Sexo femenino 33.4/32.7 % 22.3/22.0 % 29.1/29.5 % 38.5/35.7 % 39.2/40.8%

Hispanos 21.5/21.5 % 25.9/25.9 % 12.1/12.4 % 33.1/33.1 % 17.2/17.1%

IMC 31.1/31.1 k/m2 28.7/28.7 k/m2 30.2/30.2 k/m2 31.4/31.3 k/m2 30.2/30.0 k/m2

Evolución DMT2 10.3/10.3 años 7.1/7.3 años 11.6/11.6 años 15.0/14.5 años 6.3/6.2 años

HbA1c 8.0/8.0 % 8.0/8.0 % 7.2/7.2 % 7.9/8.0 % 7.2/7.2%

HR del desenlace 1º1: 0.89 a 1.12

P: 0.99 superioridad

0.96: - a 1.16


0.98: 0.89 a 1.08


1.02: 0.89 a 1.17


0.98: 0.84-1.14

P: 0.76

Riesgo anual 3.7/3.7 % 7.5/7.5 % 4.0/4.1 % 5.7/5.6 % 2.1/2.1%



AR-GLP1


GLP1 humano

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358

Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414

GLP1 nativo 7-3731 aa. 3.6 Kilo Daltons

Vida media: 2 minutos

Lys

His

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly

37

Lys


AR-GLP1: 2013-19

Exenatida. Exendina 4 sintética39 aminoácidos. 53% homología al GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons

Múltiples diferencias

22 aminoácidos diferentes al GLP1 humano

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.91: 0.83-1.00


P 0.06 superioridad

Exenatida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

3.2

añ

osIndividuos: 14,752

ECA: 73%

Riesgo anual: 4.0%

12.2905/7,396

11.4 839/7,356

Estudio EXSCEL. Exenatida LE

Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239

Lixisenatida. Derivado de Exendina 445 aminoácidos. 50% de homología al GLP1 humano. 4.86 Kilo Daltons

Múltiples diferencias

28 aminoácidos diferentes al GLP1 humano

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

13.4 406/3,034

13.2399/3,034

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.02: 0.89-1.17


P 0.81 superioridad

Lixisenatida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 4

MA

CE

2.1

añ

osIndividuos: 6,068

ECA-SICA: 100%

Riesgo anual: 6.3%

Estudio ELIXA. Lixisenatida

Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257

Glu

Lys

Arg

Lys

His

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu


37

Arginina por Lisina en p 34

Inhibe unión ectópica de AG-16C

Glutamina por Lisina en p 26. Protege vs DPP4

AG-16C unido en p 26. Favorece unión a Albumina

Liraglutida31 aa. 97% de analogía. 3.75 Kilo Daltons

Vida media 14 horas




13.0 608/4,668

14.9694/4,672

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.87: 0.78-0.97


P 0.01 superioridad

Liraglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

3.8

añ

osIndividuos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

1.9Estudio LEADER. Liraglutida

Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322

6.0278/4,672

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.78: 0.63-0.93

P 0.007

Liraglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

Mu

ert

e C

ard

iov

as

cu

lar

3.8

añ

os

Individuos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

4.7 219/4,668

1.3

Estudio LEADER. Liraglutida


Arg

Lys

His

7

AAB

AlaGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu


37

AA-Butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Espaciador en p 26

AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina

Lys






Semaglutida s.c31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons

Vida media 160 horas

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.74: 0.58-0.95


P 0.02 superioridad

Semaglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

2.1

añ

osIndividuos: 4,346

ECA-ERC: 83%

Riesgo anual: 4.4%

8.9146/1,649

6.6108/1,648

2.3

Estudio SUSTAIN 6. Semaglutida s.c

Marso S et al. N Engl J Med 2016

Published on line September 16, 2016

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.61: 0.38-0.99

P 0.04

SemaglutidaIn

cid

en

cia

% d

e “

Str

ok

e”

Individuos: 4,346

ECA-ERC: 83%

Riesgo anual: 4.4%

1.6108/1,648

1.32.7

27/1,649

Estudio SUSTAIN 6. Semaglutida s.c

Marso S et al. N Engl J Med 2016

Published on line September 16, 2016

Arg

Lys

His

7

AAB

AlaGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu


37

AA-Butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Espaciador en p 26

AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina

Lys






Semaglutida oral31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons

Vida media 160 horas

+ SNAC

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.79: 0.57-1.11


P 0.17 superioridad

Semaglutida oral

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

21

.3 a

ño

s

Individuos: 3,183

ECA-ERC: 85%

Riesgo anual: 3.6%

4.876/1,592

3.861/1,591

Estudio PIONNER 6. Semaglutida oral

Husain M et al. N Engl J Med. 2019

Published online on June 11, 2019

Albiglutida. GLP1 análogo62 aminoácidos. 2 GLP1 unidos con sustitución de alaninas por glicinas

Unión a albumina. 72.97 Kilo Daltons

Albumina

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504



Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.78: 0.68-0.90


P 0.0006 superioridad

Albiglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

1.6

añ

osIndividuos: 9,463

ECA: 100%

Riesgo anual: 5.8%

9.0428/4,732

7.0338/4,731

2.0

Estudio HARMONY. Albiglutida

Hernández AF et al. Lancet. 2018; 392:1519-1529

FC

IgG4

Dulaglutida. Análogo GLP162 aminoácidos. 2 GLP1 unidos con sustitución de 3 aminoácidos

Unión a FC de IgG4. 59.67 Kilo Daltons

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504



12.0 594/4,949

13.4663/4,952

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.88: 0.79-0.99


Dulaglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

5.2

añ

osIndividuos: 9,901

ECA: 39%

Riesgo anual: 2.5%

1.4Estudio REWIND. Dulaglutida

Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.

Published on line June 10, 2019.

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

http://www.thelancet.com/

0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Lixisenatida

Liraglutida

Semaglutida S.C

Exenatida LE

1.02: 0.89-1.17

0.87: 0.78-0.97

0.74: 0.58-0.95

0.91: 0.83-1.00

Albiglutida 0.78: 0.68-0.90

Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99

H.R para 3 o 4 MACE

Semaglutida oral* 0.79: 0.57-1.11

Estudios con Agonistas de Receptor de GLP1


Característica ELIXA LEADER SUSTAIN 6 EXSCEL REWIND

PublicaciónNEJM

2015; 373:2247-57

NEJM

2016; 375:311-22

NEJM

2016; 375:1834-44

NEJM

2017; 377:1228-1239

Lancet

2019; online Jun 10


PerfilECA post-SICA

100 %

ECA-ERC/FRECA

82/18 %

ECVA-ERC/FRECA

83/17 %

ECA/FRECA

73/27 %

ECA/FRECA

31.5/68.5

MoléculaLixisenatida

10 a 20 ug/SC día

Liraglutida

Hasta 1.8 mg/SC día

Semaglutida

0.5 o 1.0 mg/SC sem

Exenatida LE

2 mg/SC sem

Dulaglutida

1.5mg/SC sem

Desenlace 1º4 MACE -3 MACE +

HAI-3 MACE 3 MACE 3 MACE 3 MACE

Seguimiento 2.1 años 3.8 años 2.1 años 3.2 años 5.4 años

Edad 59.9/60.6 años 64.2/64.4 años 64.6/64.7 años 62.0/62.0 años 66.2 años promedio

Sexo femenino 30.4/30.9 % 25.5/26.0 % 39/40 % 38.0/38.0 % 46.4% promedio

Hispanos 28.5/29.8 % 27.2/26.1 % 16.0/15.0 % 20.5/20.6 % 32.3% promedio

IMC 30.1/30.2 k/m2 32.5/32.5 k/m2 30.8/32.7 k/m2 31.8/31.7 k/m2 32.3 k/m2 promedio

Evolución DMT2 9.2/9.4 años 12.8/12.9 años 14.3/14.1 años 12.0/12.0 años 10.5 años promedio

HbA1c 7.7/7.6 % 8.7/8.7 % 8.7/8.7 % 8.0/8.0 % 7.2% promedio

HR del desenlace 1º1.02: 0.89 a 1.17


0.87: 0.78 a 0.97


0.74: 0.58 a 0.95


0.91: 0.83 a 1.0


0.88: 0.79-0.99

P 0.026

Riesgo anual 6.4/6.3 % 3.4/3.9 % 3.2/4.4 % 3.7/4.0 % 2.4/2.7%


-1.8%: p -0.0001ni-s

DM2 en MTF ≥1500mg y ≥90 días

TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2

Hispano o latino: 12%

A1c 7-10.5% (8.4%). 95.5kg. DM2: 7.5 años

Dulaglutida 0.75 mg/sem-40 sem: 299

Semaglutida 0.5 mg/sem-40 sem: 301

Dulaglutida 1.5 mg/sem-40 sem: 299


Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S

-1.4%

-1.5%: p -0.0001ni-s

-1.1%

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

-6.5kg: p -0.0001ni-s

-3.0kg

-4.6kg: p -0.0001ni-s

-2.3kg

SUSTAIN 7

Parámetro D 0.75 S 0.5 D 1.5 S.1.0 P

A1c < 7.0% 52% 68% 67% 79%<0.0001

0.0021

A1c < 6.5% 34% 49% 47% 67%<0.0001

<0.0001

Triple meta 44% 64% 58% 74%<0.0001

0.0001

Pratley RE et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2018: on line January 31

Reducción en kg de peso corporal

Reducción % de HbA1c


I-SGLT2

10.5 490/4687

12.1282/2333

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.86: 0.77-0.99


P 0.04 superioridad

Empagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

3.1

añ

osIndividuos: 7,028

ECA: 100%

Riesgo anual: 3.9%

1.6

Estudio EMPA-REG. Empagliflozina

Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.62: 0.49-0.77

P <0.001

Empagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

Mu

ert

e C

ard

iov

as

cu

lar

3.1

añ

os

Individuos: 7,028

ECA: 100%

Riesgo anual: 3.9%

5.9137/2333

3.7 172/4687

2.2

Estudio EMPA-REG. Empagliflozina

Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

26.931.4Placebo

20.0

15.0

10.0

5.0

00.0

25.0

HR: 0.86: 0.75-0.97



Canagliflozina

Inc

ide

nc

ia 3

MA

CE

po

r 1

,00

0 p

ac

ien

tes

-añ

o

3.6

añ

os

Individuos: 10,142

ECA: 66%

Riesgo anual: 8.7*

4.530.0

Estudio CANVAS. Canagliflozina

Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657

43.261.2Placebo

40.0

30.0

20.0

10.0

00.0

50.0

HR: 0.70: 0.59-0.82


Canagliflozina

Inc

ide

nc

ia 4

MA

RE

po

r 1

,00

0 p

ac

ien

tes

-añ

o

2.5

añ

os

Individuos: 4,401

ERC c/alb : 100%

Riesgo anual: 24.4*

18.0

60.0

Estudio CREDENCE. Canagliflozina

Perkovik V et al. N Engl J Med. 2019; on line April 14

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.93: 0.84-1.03


P 0.17 superioridad

Dapagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

4.2

añ


ECA: 41%

Riesgo anual: 2.2%

9.36803/8578

8.80 756/8582

Estudio DECLARE. Dapagliflozina

Wiviott S et al. N Engl J Med. 2018; on line November 10

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.83: 0.73-0.95



Dapagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 2

MA

CE

4.2

añ


ECA: 41%

Riesgo anual: 2.2%

5.78496/8578

4.85 417/8582

0.93



Placebo

12.0%

09.0%

06.0%

03.0%

00.0%

15.0%

HR: 0.74: 0.65-0.85

P <0.001 superioridad

Dapagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

DIC

C-M

CV

1.5

añ

osIndividuos: 4,744

ICCfer: 100%

Riesgo anual: 15.6%

21.2502/2,371

16.3 386/2,373

4.9

21.0%

18.0%

Estudio DAPA-HF. Dapagliflozina

McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; on line September 19

0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Empagliflozina

Canagliflozina

Dapagliflozina

. 3 MACE: no inferior

. 2 MACE: superior

0.86: 0.77-0.99

0.86: 0.75-0.97

0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

H.R para 2 o 3 MACE

0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.30.60.5 1.4 1.5 1.6

Canagliflozina

. 4 MARE en ERC

Dapagliflozina

. DICC-MCV en ICC

0.70: 0.59-0.82

0.74: 0.65-0.85

H.R para 4 MARE/DICC-MCV

Estudios con Inhibidores del SGLT2


Característica EMPA-REG CANVAS CREDENCE DECLARE DAPA-HF

PublicaciónNEJM

2015; 373:2117-28

NEJM

2017; 377:644-57

NEJM

2019; online Apr 14

NEJM

2018; online Nov 10

NEJM

2019: online Sep 19


PerfilECA

100 %

ECA/FRECA

65/34 %

ERC con albuminuria

100%

ECA/FRECA

41/59 %

ICC con FER 100%

42% con DMT2

MoléculaEmpagliflozina

10 o 25 mg/día

Canagliflozina

100 o 300 mg/día

Canagliflozina

100 mg/día

Dapagliflozina

10 mg/día

Dapagliflozina

10 mg/día

Desenlace 1º 3 MACE 3 MACE 4 MARE3 MACE

2 MACE -MCV+HIC-

Deterioro ICC +

MCV

Seguimiento 3.1 años 3.6 años 2.5 años 4.2 años 1.5 años

Edad 63.1/63.2 años 63.2/63.4 años 62.9/63.2 años 63.9/64.0 años 62.2/62.5 años

Sexo femenino 28.2/28.0 % 35.1/36.7 % 34.6/33.3 % 36.9/37.9 % 23.8/23.0 %

Hispanos 18.1/17.9 % NA/NA % NA/NA % 11.0/10.9 % 16.9/17.5 %

IMC 30.6/30.7 k/m2 31.9/32.0 k/m2 31.4/31.3 k/m2 32.1/32.0 k/m2 28.2/28.1 k/m2

Evolución DMT2 >10 años 57.0/57.4 % 13.5/13.7 años 15.5/16.0 años 11.0/10.0 años NA/NA

HbA1c 8.07/8.08 % 8.2/8.2 % 8.3/8.3 % 8.3/8.3 % NA/NA

HR del desenlace 1º0.86: 0.74-0.99


0.86: 0.75-0.97


0.70:0.59-0.82


0.93:0.84-1.03


0.83: 0.73-0.95

P: 0.005

0.74: 0.65-0.85


Riesgo anual 3.3/3.9 % 7.4/8.7x1,000 pac/año 17.2/24.4x1,000 pac/año2.0/2.2 %

1.1/1.4 %11.6/15.6 %



Insulinas

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.91: 0.78-1.06


P NS superioridad

Degludec

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

1.9

añ

osIndividuos: 7,637

ECA-ERC: 85%

Riesgo anual: 4.7%

9.3356/3819

8.5325/3818

Estudio DEVOTE. Insulina Basal Degludec


Glargina U100

3.7280/187

eventos/

pacientes

6.25472/252

eventos/

pacientes

04.0

03.0

02.0

01.0

00.0

05.0 2.5

Ta

sa

de

ev

en

tos

/10

0 i

nd

ivid

uo

s/a

ño

06.0

Rate Ratio: 0.6: 0.48-0.76


Glargina U100 Degludec

Individuos: 7,637

ECA-ERC: 85%

Riesgo anual: 4.7%

Estudio DEVOTE. Insulina Basal Degludec


0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Degludec vs Glargina 0.91: 0.78-1.06

H.R para 3 MACE

Estudios con Insulinas Basales Análogas

0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.30.60.5 1.4 1.5 1.6

0.60: 0.48-0.76

Rate Ratio para Hipoglucemia Severa

Degludec vs Glargina


Característica DEVOTE ORIGIN

PublicaciónNEJM

2017; 377:723-732

NEJM

2012; online June 11

Número aleatorizado 7,637 12,537

PerfilECA-ERC/FRECA

86/14%

Pre-DM 12%. DMT2 88%

ECA: 59.3/58.4%

Fármaco Degludec vs Glargina TTT Glargina vs Tx estándar

Desenlace 1º 3 MACE 3 MACE

Seguimiento 1.99 años 6.2 años

Edad 64.9/65.07 años 63.6/63.5 años

Sexo femenino 37.2/37.6 % 33.2/36.7%

Hispanos 15.2/14.5 % NA/NA

IMC 33.6/33.6 k/m2 28.8/29.9 k/m2

DM2 evolución 16.6/16.2 años 5.5/5.3 años

A1c 8.4/8.4 % 6.4/6.4%

Desenlace 1º H.R 3 MACE0.91: 0.78-1.06

P: NS superioridad

1.02: 0.94-1.11

P: 0.27

Desenlace 2º R.R

hipoglucemia

0.60: 0.48-0.76

P: <0.001

Hipoglicemia severa

1.0% vs 0.3%/año P <0.001

Riesgo anualizado 4.2/4.7 % 2.9/2.8 %


A1c

Invalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008ECA

ICC

ERC

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

2020

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida s.c 2017

Canagliflozina 2017-19

Albiglutida 2018

Dapagliflozina 2018-19

Dulaglutida 2019

Semaglutida oral 2023

Evolución de la Cardio Diabetología




. I-DPP4

. AR-GLP1

. I-SGLT2






Guías 2018-2020


Las Guías 2018-2020:

Riesgo Intermedio

DM1-2 + ECA

DM1-2 + DOB:. Hipertrofia VI

. Nefropatía

. Retinopatía

DM + ≥3 FRCVA:. Edad

. Hipertensión

. Dislipidemia

. Obesidad

. Tabaquismo

Riesgo AltoRiesgo Muy Alto

Grupos de Riesgo en DM. Guía ESC-EASD 2019Clasificación Fenotípica. No requiere la aplicación de SCORE





Sin DOB

Sin FRCVA

DMT1-2:. ≥10 años evolución

Sin DOB

Con ≥1 FRCVA





AR-GLP1 o I-SGLT2

Metformina

I-SGLT2 o AR-GLP1

I-DPP4

Insulina Basal

Pioglitazona

Sulfonilurea

Metformina

I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

Pioglitazona

Insulina Basal

Sulfonilurea

A1c

RMA RI RBRA

DM DM DM DM

Estrategias y Perfiles de Riesgo en DMT2 naives a MTFGuía ESC-EASD septiembre 2019

A1cInd

ep

en

die

nte

de

A1

c

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC Guidelines on Diabetes, Prediabetes and Cardiovascular Disease developed

in Collaboration with EASD. European Heart Journal. 2019; 00:01-69.

RMA RI RB

Continuar Metformina

RA

I-SGLT2 y/o

AR-GLP1

I-DPP4

Insulina Basal

Pioglitazona

Sulfonilurea

I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

Pioglitazona

Insulina Basal

Sulfonilurea

A1c

Continuar Metformina

DM DM DM DM

A1c

Estrategias y Perfiles de Riesgo en DMT2 tx con MTFGuía ESC-EASD septiembre 2019

Ind

ep

en

die

nte

de

A1

c

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC Guidelines on Diabetes, Prediabetes and Cardiovascular Disease developed

in Collaboration with EASD. European Heart Journal. 2019; 00:01-69.

MTF

ECA

ICC ERC

Peso Hipo

DM

DM

DM

DM

DM

Perfiles de Riesgo en DMT2Guía-Consenso ADA-EASD 2028

Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-1007/s00125-018-4729-5.

AR-GLP1. Liraglutida

. Semaglutida

. Exenatida

y/o

I-SGLT2. Empagliflozina

. Canagliflozina

si HbA1c >meta:

I-DPP4

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea


. Canagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Exenatida

si HbA1c >meta:

I-DPP4

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea


. Canagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Exenatida

si HbA1c >meta:

I-DPP4 -saxagliptina-

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea

AR-GLP1. Semaglutida

. Liraglutida

. Dulaglutida

. Exenatida

. Lixisenatida


. Canagliflozina

I-DPP4

Insulina basal

Sulfonilurea

Glitazona

I-DPP4o

AR-GLP1

I-SGLT2

GlitazonaInsulina basal

SulfonilureaA1c

ECA ICC ERC PesoHipo

DM DM DM DM DM

Estrategias y Perfiles de Riesgo en DMT2Guía-Consenso ADA-EASD 2018

Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-1007/s00125-018-4729-5.

ECA

AR-GLP1*. Liraglutida

. Semaglutida

. Dulaglutida

y/o

I-SGLT2*. Empagliflozina

. Canagliflozina

. Dapagliflozina

si HbA1c > meta agregar:

. I-DPP4 si no AR-GLP1

. Insulina basal

. Glitazona

. Sulfonilurea

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ECAStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c*

Ind

ep

en

die

nte

de

A1

c

A1c

ICC


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida


. I-DPP4 si no en AR-GLP1 y no saxagliptina

. Insulina basal

. Sulfonilurea

. Nunca glitazona

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ICCStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


*In

de

pe

nd

ien

te d

e A

1c

ERC


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida


. I-DPP4 si no en AR-GLP1

. Insulina basal

. Sulfonilurea

. Nunca glitazona si coexiste ICC

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ERCStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c*

Ind

ep

en

die

nte

de

A1

c

Peso

AR-GLP1. Semaglutida

. Liraglutida

. Dulaglutida

. Exenatida

. Lixisenatida


. Canagliflozina

. Dapagliflozina


. I-DPP4 si no en AR-GLP1

. Precaución: Insulina basal, Sulfonilurea y Glitazona

DM

Estrategia para DMT2 y AdiposidadStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

Hipo

I-DPP4


. Semaglutida

. Dulaglutida


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

GlitazonaPracaución: Insulina basal y Sulfonilurea

DM

Estrategia para DMT2 e HipoglucemiaStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

$

Sulfonilurea

Glitazona

Insulina . NPH

. Análogas

Considerar:. I-DPP4

. I-SGLT2

. AR-GLP1

DM

Estrategia para DMT2 y Acceso LimitadoStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

A1c

Invalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008

Evolución de la Cardio Diabetología


ECA

ICC

ERC

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

2020

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida s.c 2017

Canagliflozina 2017-19

Dapagliflozina 2018-19

Dulaglutida 2019

Semaglutida oral 2023

. ConsensoA cuál Guía nos adherimos?




. I-DPP4

. AR-GLP1

. I-SGLT2






Preguntas frecuentes


Cuándo un AR-GLP1?

AR-GLP1

Activa la Secreción de Insulina

Inhibe la Secreción de Glucagon

Incrementa la Saciedad

Retarda el Vaciamiento Gástrico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación

Agonista del Receptor GLP1


Po

rcie

nto

de

ev

en

tos

ac

um

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do

s

Pu

nto

fin

al

pri

ma

rio

-3

MA

CE

-

00

02

04

06

08

10

12

14

16

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4

Placebo

Liraglutida

Latencia

Ma

rso

SP

et

al.

N E

ng

l J

Me

d.

20

16

; 3

75

:31

1-3

22

AR-GLP1

Riesgo Muerte

. MACE

DM2

+

RCCR

Riesgo - Aterosclerosis - Isquemia/Necrosis - Falla Cardiaca-Renal

Marco Conceptual para la Selección de AR-GLP1 vs I-SGLT2



Cuándo un I-SGLT2?

Inhibidor SGLT-2

SGLT-2

Túbulo renal proximalEfecto glucosúrico:

1.- Diuresis osmótica-↓ volumen-↓ precarga-↓ VO2 max.

2.- Glucosuria-↑ β-hidroxibutirato hepático-↑ ATP miocárdico

RiñónAsa tubuloglomerular

. ↑ Na+ y H2O túbulo distal

. ↑ Presión y osmolaridad túbulo distal

Activación mácula densa. ↑ Vasoconstricción aferente

. ↓ Presión intraglomerular

Nefroprotección. ↓ Na+ corporal en piel y músculo

Riñón-CorazónInhibición NHE-3/SGLT-2

. ↑ Excresión de bicarbonato

. ↓ Reabsorción renal de Na+

Natriuresis. ↓ Ingreso de Ca++ citosol cardiomiocito

. ↑ Ingreso Ca++ mitocondria cardiomiocito

Cardioprotección

SGLT-2


00

02

04

06

08

10

12

14

16

Po

rcie

nto

de

ev

en

tos

ac

um

ula

do

s

Pu

nto

fin

al

pri

ma

rio

-3

MA

CE

-

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4

Placebo

Empagliflozina

Latencia

Zin

ma

n B

et

al.

N E

ng

l J

Me

d.

20

15

; 3

73

:21

17

-21

28

I-SGLT2

Riesgo Muerte

. ICC-ERC

DM2

+

RCCR





Cuál primero?

I-SGLT2

Riesgo Muerte

. ICC-ERC

AR-GLP1

Riesgo Muerte

. MACE

DM2

+

RCCR





AR-GLP1 + I-SGLT2?

-1.50%: p -0.0001s

DM2 en I-SGLT2 ≥ 90 días c/s MTF y/o SU

TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2

Hispano o latino: 7.3%

A1c 7-10% (8.0%). 91.7kg. DM2: 9.7 años

Placebo-30 sem: 151


Doble ciego. ITT modificado. Superior

-4.7kg: p -0.0001s

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 9

Parámetro S 1.0 Pbo P

A1c < 7.0% 78.9% 18.7% <0.0001

A1c < 6.5% 56.1% 3.9% <0.0001

Triple meta 69.2% 15.5% <0.0001

-0.1%

Reducción % de HbA1c

Reducción en kg de peso corporal

-0.9kg

Zinman B, Bhosekar B, Busch R et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomized,

placebo-controlled trail. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Published online March 1 2019. https://doi.org 10.1016/S2213-8587(19)30066-X.


AR-GLP1 o I-SGLT2En individuos de Prevención Primaria?

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.83: 0.73-0.95



Dapagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

l 2

MA

CE

4.2

añ


ECA: 41%

Riesgo anual: 2.2%

5.78496/8578

4.85 417/8582

0.93



12.0 594/4,949

13.4663/4,952

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.88: 0.79-0.99


Dulaglutida

Inc

ide

nc

ia %

de

l 3

MA

CE

5.2

añ

osIndividuos: 9,901

ECA: 39%

Riesgo anual: 2.5%

1.4Estudio REWIND. Dulaglutida

Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.

Published on line June 10, 2019.

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

http://www.thelancet.com/


AR-GLP1 o I-SGLT2En individuos sin DMT2?

Placebo

12.0%

09.0%

06.0%

03.0%

00.0%

15.0%

HR: 0.74: 0.65-0.85


Dapagliflozina

Inc

ide

nc

ia %

de

DIC

C-M

CV

1.5

añ

osIndividuos: 4,744

ICCfer: 100%

Riesgo anual: 15.6%

21.2502/2,371

16.3 386/2,373

4.9

21.0%

18.0%

Estudio DAPA-HF. Dapagliflozina

McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; on line September 19

Castillo G, Morales E. Rev Col Cardiol. Feb 2020; on line 12 Feb 2020

Selección

. IMC ≥27kg/m2

. ECeA, ECoA, EPeA

. SIN DM

17,500

Seguimiento:

. Promedio de seguimiento 3-5 años

Placebo

Semaglutida s.c

Placebo S.C/sem

Semaglutida 2.4 mg/sem

MACE

. MCV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

MACE

Objetivo 1º:

. Comité

Independiente

NCT. SELECT trial

Estudio SELECT. Semaglutida s.c

Enrique C. Morales-Villegas MD

Cardiólogo

Director de -el CIC-

www.academiaelcic.com

elcicags

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I*)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3

* CVOT: SELECT -NL- y SOUL

http://www.academiaelcic.com/

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