Laboratorio de Neurociencia Aplicada

Integrantes

Director

Dr. Daniel P. Cardinali Médico, Dr. En Ciencias Biológicas Investigador Superior, CONICET Director de Docencia e Investigación, Facultad de Ciencias Médicas, UCA Director, Carrera de Doctorado en Ciencias Biomédicas, UCA Profesor Emérito de Fisiología, UBA Profesor Titular, Módulos de Integración I y II, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

A. Grupo de Estudio en Neurociencia Humana

Dr. Daniel E. Vigo (Coordinador) Médico, Especialista en Clínica Médica Dr. en Ciencias Fisiológicas Investigador Asistente, CONICET Visiting Research Fellow Katholieke Universiteit Leuven Profesor Adjunto, Módulos de Integración I y II, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Dr. Santiago Pérez Lloret Médico, Dr. en Ciencias Fisiológicas Investigador Asistente CONICET Profesor Adjunto de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Médico Joaquín Diez Especialista en Psiquiatría Becario CONICET Estudiante de Doctorado, Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Austral Profesor Asistente, Módulos de Integración I y II, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Médica María Florencia Vidal Becaria CONICET Estudiante de Doctorado, Doctorado en Ciencias Biomédicas, UCA

Médica Pilar López Gabeiras Especialista en psiquiatría Becaria ANPCyT Estudiante de Doctorado, Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Austral

Ing. José Gallardo Ingeniero en electrónica Profesional adjunto CONICET Estudiante de Doctorado, Universidad Tecnológica Nacional

Sr. Guido Simonelli Estudiante de Medicina UBA

B. Grupo de Estudio de Modelos Animales en Patologías Prevalentes

Dr. Pablo Scacchi (Coordinador) Médico, Dr. en Ciencias Médicas Investigador Independiente, CONICET Profesor Titular de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Dr. Horacio E. Romeo Dr. En Ciencias Biológicas Investigador Independiente, CONICET Profesor Adjunto de Fisiología, Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral

Dra. Eleonora S. Pagano Dra. En Ciencias Químicas Investigadora Asistente, CONICET Profesora Adjunta, Diagnóstico Molecular en Genética Médica, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Dra. Roxana Reynoso Dra. en Farmacia y Bioquímica Profesora Adjunta de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas, UCA

Médico Pablo Scacchi Bernasconi Profesor Asistente de Física Biológica, Facultad de Ciencias Médicas, UCA Estudiante de Doctorado, Doctorado en Ciencias Biomédicas, UCA

Lic. Graciela Romanelli Lic. Ciencias Biológicas Profesional Adjunto CONICET

Sr. Matías Nicolás Ávila Estudiante de Medicina, UCA Tesinista de Lic. en Genética, Univ. de Morón.

Sr. Lucas Marafetti Estudiante de Biología, UBA

Áreas de Investigación

A. Grupo de Estudio en Neurociencia Humana

A.1. Estudio de algoritmos para el procesamiento de señales fisiológicas (D.E. Vigo)

Esta línea de investigación abarca trabajos tendientes a generar, adaptar u optimizar algoritmos informáticos para el análisis de señales fisiológicas. Se han desarrollado y se perfeccionan actualmente aplicaciones para el estudio de variabilidad de la frecuencia cardíaca, variabilidad respiratoria, pruebas de reacción psicomotora y actigrafía. En colaboración con la Facultad de Bioingeniería de la UNER.

A.2. Correlato autonómico de la actividad cognitiva, afectiva y conductual (D.E. Vigo)

El sistema nervioso autónomo (SNA) permite la adaptación de las funciones fisiológicas a los cambios del medio y juega un papel importante en la génesis de diversas enfermedades somáticas y mentales. Las estructuras del sistema nervioso central (SNC) que regulan la actividad del SNA (componente autonómico central) se encuentran relacionadas y se superponen con redes involucradas en comportamientos ejecutivos, sociales, afectivos, atencionales y motivacionales. A su vez, existe información sensorial proveniente de órganos periféricos que modula la actividad de la red autonómica central. El equilibrio en la actividad de los componentes simpático y parasimpático del SNA puede ser roto por diversos factores como la interrupción de la alternancia sueño (de predominio parasimpático) - vigilia (de predominio simpático) o a la presencia de estados de estrés prolongado. Esta línea de investigación lleva adelante estudios tendientes aumentar el conocimiento acerca de la interacción SNA- SNC en procesos como toma de decisiones, relajación y estrés mental. Su importancia radica en que el entrenamiento en manejo adecuado del estrés o la corrección de trastornos de sueño puede determinar cambios autonómicos que resulten en una mejoría de distintas funciones psicofísicas en distintos contextos fisiológicos (profesiones altamente demandantes) y clínicas (enfermedades multifactoriales). En colaboración con el Departamento de Neurología Cognitiva (FLENI) y el “Research Group on Health Psychology” de la Katholieke Universiteit Leuven (Bélgica).

A.3 Evaluación de los factores de riesgos y de las características del ciclo sueño – vigilia en distintos grupos poblacionales (D.E. Vigo)

En promedio, dormimos unas dos horas menos por día que hace 50 años y esto incide en forma negativa en gran parte de nuestros procesos fisiológicos diarios y en el mantenimiento de un estado de salud biológico, psicológico y social. Esta línea de investigación lleva adelante estudios tendientes a describir esta problemática en distintos grupos poblacionales.

Profesiones altamente demandantes

Los requerimientos empresariales e industriales contemporáneos, así como la oferta de servicios globalizados en la llamada “Sociedad de 24 horas”, implican una serie de condiciones laborales que incluyen trabajo nocturno y en turnos o situaciones que disminuyen el estado de alerta, e impactan negativamente sobre la calidad de vida de los trabajadores así como en los índices de accidentología y productividad. El estudio sobre este grupo poblacional abarca conductores profesionales de corta y larga distancia y, actualmente, médicos residentes. En colaboración con el Departamento de Neumonología de la Universidad Austral y el Laboratorio de Cronobiología de la Universidad Nacional de Quilmes.

Poblaciones en asentamientos urbanos marginales

Como consecuencia del crecimiento desmedido y desorganizado de las grandes ciudades, sumado a la falta de políticas habitacionales concretas, nacen asentamientos urbanos marginales caracterizados por su extrema precariedad. Respondiendo a esta necesidad, la ONG TECHO prioriza la construcción de viviendas de emergencia de 18m², urgente en la mayoría de asentamientos precarios. Ante la falta de estudios sobre sueño en esta población y especialmente de intervenciones de éstas características, planteamos la necesidad de su estudio. Nuestro objetivo es evaluar la calidad de vida y el sueño de los residentes de asentamientos urbano-marginales en los que trabaja TECHO, mayores de 18 años, antes y después de la construcción de su vivienda modular. En colaboración con la ONG TECHO y la Escuela de Psicología de la Universidad Laval (Quebec, Canadá).

Ritmos circadianos y actividad humana en el espacio

Se está participando en el proyecto Mars 500 (http://www.esa.int/SPECIALS/Mars500/) llevado adelante por la Agencia Espacial Europea y la Academia de Ciencias de Rusia. En dicho proyecto se está evaluando la respuesta psicofisiológica de seis “astronautas” confinados durante 18 meses en condiciones que simulan las de un eventual viaje a Marte. Nuestra participación en el proyecto consiste en el análisis del ritmo circadiano de la actividad autonómica cardíaca y de su relación con cambios en el estado de ánimo. En colaboración con el “Research Group on Health Psychology” de la Katholieke Universiteit Leuven (Bélgica).

A.4 Evaluación de los factores de riesgos y de las características del ciclo sueño – vigilia en patologías multifactoriales: estudios clínicos (S. Pérez Lloret)

La desorganización cronobiológica propia de lo que se ha dado en conocer como “sociedad de 24 hs” se traducen en verdaderos problemas de salud pública, ya que la falta de sueño se asocia con accidentes de tránsito y distintos problemas de salud, como intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes, aumento de la susceptibilidad a infecciones, hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Esta línea de investigación aborda esta problemática a través del estudio de las características del ritmo sueño vigilia en sujetos en distintas situaciones clínicas.

Síndromes Parkinsonianos

La enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica constituyen un grupo de trastornos conocidos como sinucleinopatías, que afectan a los grupos poblacionales de mayor edad. Hasta hoy el tratamiento de ellas ha sido mayormente sintomático, y un reto futuro es avanzar en el conocimiento temprano de la enfermedad, lo suficiente como para permitir terapias efectivas que modifiquen su curso. Los pacientes deberán entonces ser diagnosticados en una etapa temprana de su enfermedad, mucho antes de que los cambios sean irreversibles. A pesar de que las anormalidades en los ritmos circadianos, en particular el del sueño-vigilia, constituyen uno de los signos más frecuentes de la enfermedad de Parkinson y de la demencia con cuerpos de Lewy, ningún estudio ha examinado los cambios en la fase circadiana o en la amplitud de los ritmos circadianos en los años previos al desarrollo de los síntomas motores. En colaboración con el Servicio de Movimientos Anormales de FLENI.

Síndrome Metabólico

La incidencia de síndrome metabólico ha alcanzado proporciones de crisis en la sociedad actual. Hay muchos factores que convergen para producir el aumento de obesidad y uno relevante es la alteración del ritmo sueño/vigilia. En la presente línea se evalúa la cronobiología de las fases tempranas y tardías (“diabetes tipo 3”) del SM, así como de la poliquistosis ovárica y del síndrome de apnea obstructiva del sueño. La ritmicidad circadiana (ángulo de fase, amplitud, punto medio del sueño, relación actividad:reposo, fuerza del sincronizador) se evaluará por métodos objetivos (inicio de secreción de melatonina bajo luz tenue, “dim light melatonin onset”; actimetría; ritmos de 24 h de temperatura corporal, presión arterial y frecuencia cardiaca) y objetivos (cuestionarios de Ostberg y Munich; agenda de sueño y de exposición a luz ambiente; cuestionarios de ritmo social y de emocionalidad). La hipótesis clínica principal del proyecto es que existe una alteración circadiana (evaluada de manera objetiva y subjetiva por procedimientos cronobiológicos) en el SM y que este trastorno se correlaciona con el estadio de la enfermedad y la evolución según la evaluación clínica y de biomarcadores. La corrección de dicha desincronización circadiana es un procedimiento factible de aplicación en estos cuadros. En colaboración con la División Clínica Médica del Hospital Argerich y con el Servicio de Endocrinología del Hospital Británico.

Deterioro cognitivo mínimo / Enfermedad de Alzheimer

Se ha acumulado evidencia que reconoce la falta de sueño como factor de riesgo de enfermedades multifactoriales como el Deterioro Cognitivo Mínimo / Enfermedad de Alzheimer. La relación que existe entre alteraciones del sueño y enfermedades multifactoriales puede estar dada por el disbalance autonómico que produce la interrupción de la alternancia sueño (de predominio parasimpático) – vigilia (de predominio simpático) o la presencia de estados de estrés prolongados, con predominio simpático, provocando alteraciones cardiovasculares, inmunes y endócrinas. Sin embargo, no ha sido evaluada la relación que existe entre el ciclo sueño – vigilia y actividad autonómica en pacientes con síndrome metabólico o Enfermedad de Alzheimer. El conocimiento detallado de esta interacción es importante ya que el entrenamiento en manejo adecuado del estrés o la corrección de trastornos de sueño puede determinar cambios autonómicos que resulten en una mejoría de las funciones fisiológicas en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En colaboración con el Departamento de Neurología Cognitiva de FLENI y con el Centro de Funciones Cognitivas y Enfermedad de Alzheimer del Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Esquizofrenia

Se han reportado trastornos de sueño en hasta un 80% de sujetos con esquizofrenia. Estos incluyen disrupciones circadianas severas que van desde retrasos o avances de fase a la presencia de ritmos sueño – vigilia y ciclos de secreción de melatonina distintos de 24 hs, así como somnolencia excesiva y sueño irregular y fragmentado con secreción de melatonina normal. Las alteraciones en el sueño existen con independencia de la estabilidad del estado de ánimo, función cognitiva y tratamiento antipsicótico. No ha sido evaluada la relación que existe entre el ciclo sueño – vigilia y actividad autonómica en pacientes con esquizofrenia. El conocimiento detallado de esta interacción es importante ya que el entrenamiento en manejo adecuado del estrés o la corrección de trastornos de sueño puede determinar cambios autonómicos que resulten en una mejoría de las funciones fisiológicas en pacientes con esquizofrenia. En colaboración con el Departamento de Neurología Cognitiva de FLENI.

Depresión

Las alteraciones del ritmo circadiano constituyen uno de los signos más prevalentes de los trastornos depresivos. Los avances y retrasos de fase fueron documentados en el trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y síndrome afectivo estacional. Asimismo, se han descripto alteraciones en la amplitud y ritmo de secreción de melatonina en forma similar a lo observado en sujetos con desórdenes cronobiológicos. Sin embargo, no ha sido evaluada la relación que existe entre el ciclo sueño – vigilia y actividad autonómica en pacientes con depresión. El conocimiento detallado de esta interacción es importante ya que el entrenamiento en manejo adecuado del estrés o la corrección de trastornos de sueño puede determinar cambios autonómicos que resulten en una mejoría de las funciones fisiológicas en pacientes con depresión. En colaboración con el Departamento de Neurología Cognitiva de FLENI.

B. Grupo de Estudio de Modelos Animales en Patologías Prevalentes

B.1 Consecuencias del síndrome metabólico en el tejido adiposo (E.S. Pagano)

La epidemia global de sobrepeso, obesidad y las patologías metabólicas asociadas como diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular y Síndrome Metabólico (SM), se ha vuelto un gran problema de salud pública mundial. En USA el 30% de los adultos son clínicamente obesos y el 65% tiene sobrepeso. En nuestro país, la estimación de la OMS al 2005 era de un 44% de obesidad, 25% sobrepeso y 19% obeso. Un estudio clínico reciente entre la población infanto- juvenil de nuestro país demostró una prevalencia de SM entre los casos con exceso de peso del 40.3%. Hay muchos factores que convergen para este aumento de obesidad verificable epidemiológicamente y uno relevante es la alteración del ritmo sueño/vigilia. En el presente proyecto se examinan en modelos animales de SM distintas alteraciones cronobiológicas con centro en el tejido adiposo (blanco y pardo) debido a su extraordinaria capacidad de producir adipocitoquinas y a las complejas alteraciones neuroendocrinas y paracrinas que este tejido presenta. Se evalúa la expresión de genes circadianos y de enzimas redox y el estado inflamatorio en tejido adiposo, así como su modificación por la administración de melatonina, prototipo de fármacos cronobióticos y de importante capacidad citoprotectora. Se estudia el papel del microambiente neural en los cambios del tejido adiposo evidenciables en el SM.

B.2 Consecuencias del síndrome metabólico en la función reproductora de la rata. Efectos de la administración de melatonina (R. Reynoso)

En los últimos años han surgido numerosas evidencias respecto a la relación entre el SM y la función testicular con verificación de reducción de los niveles séricos de testosterona y de la globulina ligadora de andrógenos, como así también afectando la espermatogénesis. Por otra parte, es conocido que el hipogonadismo incrementa la insulinorresistencia, aspecto fisiopatológico principal del SM. En este proyecto estamos examinando las secuelas del SM en ratas administradas con fructosa mediante el análisis del eje hipófiso-testicular e hipófiso-ovárico y su respuesta a melatonina.

B.3 Impacto cronobiológico de la intoxicación por cadmio. Citoprotección por melatonina (E.S. Pagano)

El cadmio (Cd) es un metal pesado presente en suelos, sedimentos, aire y agua. A diferencia de la mayoría de los metales, el uso Cd comenzó hace relativamente poco tiempo con una aplicación a gran escala que data de 1940. Hoy en día sus principales usos son la fabricación de baterías de níquel-cadmio, los pigmentos y estabilizadores de plástico. El Cd presente en el suelo y el agua es absorbido por las plantas y se transfiere a través de la cadena alimentaria a los seres humanos. Los principales determinantes de la exposición a Cd son el tabaquismo, la dieta y, en cierta medida, la exposición ocupacional, al igual que ocurre en las fundiciones de metales no ferrosos, la producción y el procesamiento de las aleaciones y compuestos de Cd y cada vez más en el reciclaje de electrónicos residuos. La exposición no profesional es principalmente por el humo del cigarrillo que contiene relativamente altas concentraciones de este elemento. Hay poca información disponible sobre la mediación por mecanismos redox de los efectos cerebrales de una baja concentración de Cd. En este proyecto se está evaluando la forma en que una baja dosis diaria p.o. de Cd disrupciona la expresión circadiana de los genes del reloj y de enzimas redox en el hipotálamo mediobasal (HMB) de ratas y de qué manera la melatonina puede contrarrestar la actividad del Cd. En colaboración con el Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.

B.4 Impacto cronobiológico de la intoxicación alcohólica (P. Scacchi Bernasconi)

Debido a que un alto número de adolescentes y adultos jóvenes tienden a consumir alcohol los fines de semana en un patrón discontinuo, los estudios sobre modelos animales de exposición

crónica al alcohol dan poca información sobre las consecuencias de dicha conducta alternante de consumo. Con objeto de evaluar la posibilidad que la administración discontinua de alcohol pueda ser un adecuado modelo animal para tal situación, se examinan en este proyecto los efectos de una dieta continua o discontinua de alcohol (6,2% p / v) tomando como parámetros las variaciones de 24 horas de los niveles plasmáticos de prolactina y de la actividad mitogénica y subpoblaciones de linfocitos en ganglios linfáticos submaxilares y bazo. Asimismo se están evaluando el efecto de esta forma de administración de alcohol sobre la actividad circadiana del eje hipotálamo hipofisario, en particular de diversos componentes del equilibrio redox. En colaboración con el Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.

B.5 Impacto reproductivo de disruptores endocrinos (P. Scacchi)

Numerosas anomalías del tracto reproductivo en animales de laboratorio y la vida silvestre se han asociado con la exposición a productos químicos industriales. Este hecho ha aumentado la preocupación acerca de que productos químicos, llamados “xenoestrógenos'' puedan afectar a la reproducción humana. Por ejemplo distintos ftalatos, incluyendo el ampliamente utilizado plastificante DEHP se han identificado como disruptores endocrinos. El DEHP se utiliza en una variedad de polivinilos en productos de consumo, como juguetes infantiles, envolturas de alimentos, cosméticos y muchos insumos médicos y quirúrgicos. En este proyecto se están evaluando las secuelas reproductivas de la intoxicación con diferentes xenoestrógenos utilizados en productos industriales. En colaboración con el Departamento de Fisiología, Facultad de de Medicina, UBA.

B.5 Conexión neuro-inmune en los tejidos linfoides asociados a la mucosa nasal (H.E. Romeo)

Esta línea pretende investigar y describir aspectos anatómicos cruciales de la conexión neuroinmune a nivel de los tejidos linfoides asociados a las mucosas nasofaríngeas. El objetivo principal es identificar el sustrato anatómico determinando las relaciones espaciales entre fibras nerviosas autonómicas y células inmunocompetentes residentes en los tejidos linfoides asociados a las mucosas nasofaríngeas, así como sus fenotipos. Aunque existen amplias evidencias de la distribución anatómica de fibras nerviosas distintos órganos linfoides principalmente en el bazo, no existe información con respecto a los tejidos linfoides asociados a la cavidad nasofaríngea. Debido a su localización anatómica, su participación es crucial en el desencadenamiento de las respuestas inmunes ante infecciones bacterianas, virales y micóticas. Desde el punto de vista clínico, la información que se pueda obtener ayudará a comprender los mecanismos fisiopatológicos que involucren a las enfermedades de las mucosas incluidas el cáncer, las ulceraciones, el liquen plano y el pénfigo mucoso.

Publicaciones

A. Grupo de Estudio en Neurociencia Humana

(Con filiación UCA)

TRABAJOS ORIGINALES EN REVISTAS DE CIRCULACIÓN INTERNACIONAL

1. Heart rate nonlinear dynamics during sudden hypoxia at 8,230 m simulated altitude. D.E. Vigo, S. Pérez Lloret, A.J. Videla, D. Pérez Chada, H.M. Hünicken, J. Mercuri, R. Romero, L. Nicola Siri, D.P. Cardinali. Wilderness & Environmental Medicine, 21, 4–10; 2010

2. Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer’s disease progression. D. P. Cardinali, A. M. Furio, L. I. Brusco. Current Neuropharmacology 8 (3): 218-227; 2010.

3. Measurement of melatonin in body fluids: standards, protocols, and procedures. E.A. de Almeida, P. Di Mascio, T. Harumi, D.W. Spence, A. Moscovitch, R. Hardeland, D.P. Cardinali, G.M. Brown, S.R. Pandi-Perumal. Child´s Nervous System DOI 10.1007/s00381-010-1278-8. 27(6): 879-891; 2011

4. Non-motor symptoms groups in Parkinson’s disease patients. Results of a pilot, exploratory study. S. Perez Lloret, M. Rossi, M. Merello, O. Rascol, D. P. Cardinali. Parkinson's Disease, Vol 2011, Article ID 473579, 5 pages, 2011, doi:10.4061/2011/473579

5. Higher autonomic activation predicts better performance at Iowa Gambling Task. L J. Drucaroff, . Kievit, S.M. Guinjoan, E. Roldán Gerschcovich, R. Leiguarda, D,P. Cardinali,D.E. Vigo. Cognitive and Behavioral Neurology. 2011 Jun;24(2):93-8.

6. Sleep habits, alertness, cortisol levels and cardiac autonomic activity in short distance bus drivers: differences between morning and afternoon shifts. J. J. Diez, D.E. Vigo, S. Pérez Lloret, S. Rigters, N. Rolé, D.P. Cardinali, D. Pérez Chada. Journal of Occupational and Environmental Medicine 36(7); 806-811; 2011

7. Cardiovascular autonomic adaptation to long-term confinement during a 105-day simulated Mars mission. Wan L., Ogrinz B., Vigo DE., Bersenev E., Tuerlinckx F., van den Bergh O., & Aubert A. Aviation, Space and Environmental Medicine. 2011Jul;82(7):711-6

8. Autonomic nervous system activation during social cognition tasks in patients with schizophrenia and their unaffected relatives. O.I. Jáuregui, E.Y. Costanzo, D de Achával, MF Villarreal, E. Chu, M.C. Mora, D.E. Vigo, M.N. Castro, R.C. Leiguarda, K.J. Bär, S.M. Guinjoan. Cogn Behav Neurol. 2011 Dec;24(4):194-203. PubMed PMID: 22123585.

9. Cardiac autonomic activity predicts dominance in verbal over spatial reasoning tasks: results from a preliminary study . J. I. Solernó, D. Pérez Chada, S. M. Guinjoan, S. Pérez Lloret, A. Hedderwick, M. F. Vidal, D. P. Cardinali, D. E. Vigo. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 167(1-2):78-80, 2012

10. Pregabalin beneficial effects on sleep quality or health-related quality of life are poorly correlated with reduction on pain intensity after an 8-week treatment course. S. Perez-Lloret., G.M. Rojas, M.C. Menoni , G. Ruiz, C. Velásquez, H. Rodriguez, M.V. Rey, D.P. Cardinali for the PGB Study Team. Clinical Neuropharmacology 35(1):21-24, 2012.

11. Sleep-wake differences in heart rate variability during a 105-day simulated mission to Mars. DE Vigo, B Ogrinz, L. Wan, E. Bersenev, F. Tuerlinckx, O Van Den Bergh, A.E. Aubert. Aviat Space Environ Med.

2012 Feb;83(2):125-30. PubMed PMID: 22303591.

TRABAJOS DE REVISIÓN EN REVISTAS DE CIRCULACIÓN INTERNACIONAL

1. Malaria: Therapeutic implications of melatonin. V. Srinivasan, D. W. Spence, A. Moscovitch, S. R. Pandi- Perumal, I. Trakht, G. M. Brown, D. P. Cardinali. Journal of Pineal Research 48 (1) 1-8; 2010

2. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action. V. Srinivasan, S. R. Pandi- Perumal, D. W. Spence, A. Moscovitch, I. Trakht, G. M. Brown, D. P. Cardinali. Brain Research Bulletin, 81 (2010) 362–371

3. Melatonin as a therapeutic tool in ophthalmology: implication for glaucoma and uveitis. R.E. Rosenstein, S.R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, D.W. Spence, G.M. Brown, D.P. Cardinali. Journal of Pineal Research 49(1):1-13; 2010

4. Sleep, mood disorders and antidepressants: the melatonergic antidepressant agomelatine offers a new strategy for treatment. V Srinivasan, A. Brzezinski, D. W. Spence, S. R. Pandi-Perumal, R. Hardeland, G. M. Brown, D. P. Cardinali. Psychiatria Fennica 41:168-187; 2010.

5. Chronophysiology of melatonin: therapeutical implications. D. P. Cardinali, P. A. Scacchi. The Open Neuroendocrinology Journal 3, 72-84; 2010

6. The use of chronobiotics in the resynchronization of the sleep/wake cycle. Therapeutical application in the early phases of Alzheimer´s disease. D. P. Cardinali, A. M. Furio, L. I. Brusco. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery, 5 (2), 80-90, 2011

7. Jet lag, circadian rhythm sleep disturbances and depression: the role of melatonin and its analogs. V. Srinivasan, J. Singh, S. R. Pandi-Perumal,D. W. Spence, G.M. Brown,, D.P. Cardinali. Advances in Therapy 27(11):796-813; 2010.

8. Melatonin and its agonist ramelteon in Alzheimer’s disease: possible therapeutic value. V. Srinivasan, C. Kaur, S. R. Pandi-Perumal, G. M. Brown, D. P. Cardinali. International Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2011, Article ID 741974, 15 pages, 2011. doi:10.4061/2011/741974.

9. Therapeutic potential of melatonin and its analogs in Parkinson´s disease: Focus on sleep and neuroprotection. V. Srinivasan, D.P. Cardinali, U.S. Srinivasan, C. Kaur, G.M. Brown, D.W. Spence, R. Hardeland, S.R. Pandi-Perumal. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 4: 297-317; 2011.

10. Pharmacotherapy of insomnia with ramelteon: safety, efficacy and clinical applications. S.R. Pandi-Perumal, D.W. Spence, J.C. Verster, V. Srinivasan, G.M. Brown, D.P. Cardinali, R. Hardeland. Journal of Central Nervous System Disease 3: 51–65, 2011

11. Melatonin agonists for treatment of sleep and depressive disorders. V. Srinivasan, D.P. Cardinali, S.R. Pandi-Perumal, G. M. Brown. Journal of Experimental and Integrative Medicine 1(3):149-158;2011

12. Melatonin in Chagas´ disease. Possible therapeutic value. D. P. Cardinali, C. B. Álvarez. Medicina (Buenos Aires), 71(5):477-483; 2011

13. Melatonin and its analogs in insomnia and depression. D. P. Cardinali, V. Srinivasan, A. Brzezinski, G. M. Brown. Journal of Pineal Research 52(4):365-375, 2012

14. Melatonin agonists in primary insomnia and depression-associated insomnia: Are they superior to sedative-hypnotics? V. Srinivasan, A. Brzezinski, S. R. Pandi-Perumal, D. W, Spence, D. P. Cardinali, Gregory M. Brown. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011) 913–923

15. Sleep and circadian dysregulation in depressive illness. Pharmacological implications. D.P. Cardinali, S.R.. Pandi-Perumal, G.M. Brown. Clinical Neuropsychiatry 8 (6) 321-338, 2011.

16. Disrupted chronobiology of sleep and cytoprotection in obesity: possible therapeutic value of melatonin. D.P. Cardinali, E.S. Pagano, P.A. Scacchi Bernasconi, R. Reynoso, P. Scacchi. Neuroendocrinology Letters 32(5):588–606, 2011.

17. Melatonin antioxidative defense: therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes. S.R. Pandi-Perumal, A. S. BaHammam, G.M. Brown, D.W. Spence, V.K. Bharti, C. Kaur, R. Hardeland, D.P. Cardinali. Neurotoxicity Research, en prensa DOI 10.1007/s12640-012-9337-4

CAPÍTULOS EN LIBROS

1. Melatonin, aging and Alzheimer´s disease. D. P. Cardinali, M. Karasek. En: Principles and Practice in Geriatric Sleep Medicine, Editores: S.R. Pandi Perumal, J. M. Monti, A. A. Monjan, ISBN 978-0-521-89670-2, Cambridge University Press, New York, 2010, pp. 97-108.

2. The role of melatonin in seasonal affective disorder. GM Brown, SR Pandi-Perumal, I Trakht, DP Cardinali. En: Seasonal Affective Disorder Practice and Research. Editores: T Partonen, SR Pandi-Perumal. ISBN 978-0-19-954428-8, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2010. Pp. 149-162.

3. Capítulo 2. The circadian basis of mood disorders: the evidence. D.P. Cardinali. En: Time To Enter a New Era In Depression Management, Editor: G.M. Goodwin, Elsevier-Mason, Paris, 2010. ISBN 978-2-2947-1388-0, pp. 27-40.

4. Melatonin and sleep: possible involvement of GABAergic mechanisms. D.P. Cardinali, S.R.Pandi-Perumal, L.P.Niles, G.M. Brown. En: GABA and Sleep. Molecular, Functional and Clinical Aspects. Editores: J.M. Monti, S.R. Pandi-Perumal, H. Mohler. Springer, Basel AG, 2010. ISBN 978-3-0346-0226-6, pp.279-302.

5. Capítulo 25. Sueño e Inmunología. D.P. Cardinali. En: Neuroinmunología Clínica, Editores: J. Correale, A.M. Villa, O. Garcea, Editoral Médica Panamericana, Buenos Aires, 2011 ISBN 978 959 06 0156 6, pp. 403-420

6. Chapter 9. Melatonin, sleep, and immune modulation: role in health and disease. D. P. Cardinali. In: Melatonin in the Promotion of Health, 2nd Edition, Ed. RR Watson, CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton, FL, ISBN-13: 978-1-4398-3980-5, pp 167-186, 2012.

7. Chapter 25. Melatonin and treatment of disorders related to jet lag and shift work. G M Brown, S.R. Pandi- Perumal, I. Trakht, D. W. Spence, D. P. Cardinali, A. Samel. In: Melatonin in the Promotion of

Health, 2nd Edition, Ed. RR Watson, CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton, FL, ISBN-13: 978-1-4398-3980-5, pp 379-403, 2012.

8. Melatonin and mental illness. G.M. Brown, D.P. Cardinali, S.R. Pandi-Perumal. In: Sleep and Mental Illness, Eds. S. R. Pandi-Perumal, M. Kramer. Cambridge University Press, Cambridge. ISBB 978 0 521 11050 1 pp. 119-129, 2010

9. Chapter XII, Possible therapeutic value of melatonin in Alzheimer´s disease. D.P. Cardinali, A.M. Furio, P.A. Scacchi Bernasconi, L.I. Brusco. In: The Pineal Gland and Melatonin. Recent Advances in Development, Imaging, Disease and Treatment, .Ed. M. Turgut. R. Kumar. Nova Science Publishers Inc., New York, ISBB 978-1-60876-717-5, pp.167-187, 2011.

B. Grupo de Estudio de Modelos Animales en Patologías Prevalentes

(Con filiación UCA)

TRABAJOS ORIGINALES EN REVISTAS DE CIRCULACIÓN INTERNACIONAL

1. 24-Hour variation in gene expression of redox pathway enzymes in rat hypothalamus: effect of melatonin treatment. V. Jiménez-Ortega, P. Cano, D. P. Cardinali, A. I. Esquifino. Redox Report 14 (3): 132-138;2009

2. Heart rate nonlinear dynamics during sudden hypoxia at 8,230 m simulated altitude. D.E. Vigo, S. Pérez Lloret, A.J. Videla, D. Pérez Chada, H.M. Hünicken, J. Mercuri, R. Romero, L. Nicola Siri, D.P. Cardinali. Wilderness & Environmental Medicine, 21, 4–10; 2010

3. Effect of a high-fat diet on 24-hour pattern in expression of prolactin and redox pathway enzymes in the rat adenohypophysis. P. Cano, D.P. Cardinali, V. Jiménez-Ortega, M.J. Ríos-Lugo, P.A. Scacchi, A. I. Esquifino. The Open Obesity Journal, 2: 1-9, 2010

4. Effect of cadmium on 24-hour pattern in expression of redox enzyme and clock genes in medial basal hypothalamus. V. Jiménez-Ortega, D.P. Cardinali, M.P. Fernández-Mateos , M J Ríos-Lugo, P.A. Scacchi, A.I. Esquifino. Biometals 23 (2):327–337; 2010

5. Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol in normal and high fat-fed rats. M.J. Ríos-Lugo, P. Cano, V. Jiménez-Ortega, M. P. Fernández-Mateos, P. A. Scacchi, D. P. Cardinali, A. I. Esquifino. Journal of Pineal Research 49:342–348; 2010

6. Continuous vs. discontinuous drinking of an ethanol liquid diet in peripubertal rats: Effect on 24-hour variation of lymph node and splenic mitogenic responses and lymphocyte subset populations. V. Jiménez-Ortega, M.P. Fernández-Mateos, P. Cano-Barquilla, D.P. Cardinali, A. I. Esquifino. Alcohol 45:183-192; 2011

7. Melatonin and the metabolic syndrome. Physiopathologic and therapeutical implications. D. P. Cardinali, P.Cano, V. Jiménez-Ortega, A. I. Esquifino. Neuroendocrinology 93(3):133-142, 2011

8. Expression of erythroblastic leukemia viral oncogene homolog (erbBS) mRNAs and possible splice variants in 3T3-L1 preadipocytes. Pagano E, Fontana V, Calvo JC. Mol Med Report. 2011 4(5):955-61. doi: 10.3892/mmr.2011.517.

9. IL-17 and IFN-γ expression in lymphocytes from patients with active tuberculosis correlates with the severity of the disease. Jurado, J.O., Pasquinelli, V., Alvarez, I.B., Peña, D., Rovetta, A.I., Tateosian, N.L., Romeo, H.E., Musella, R.M., Palmero, D., Chuluyán, H.E., García, V.E. (2012). Journal of Leucocyte Biology 91: 991-1002

10. Probable gamma-aminobutyric acid involvement in bisphenol A effect at the hypothalamic level in adult male rats. Cardoso N, Pandolfi M, Lavalle J, Carbone S, Ponzo O, Scacchi P, Reynoso R. J Physiol Biochem. 2011 Dec;67(4):559-67.

11. Evidence to suggest glutamic acid involvement in Bisphenol A effect at the hypothalamic level in prepubertal male rats Cardoso N, Pandolfi M, Ponzo O, Carbone S, Szwarcfarb B, Scacchi P, Reynoso R. . Neuro Endocrinol Lett. 2010;31(4):512-6. PubMed PMID: 20802452.

12. Reproductive axis response to repeated lipopolysaccharide administration in peripubertal female rats. Cardoso N, Arias P, Szwarcfarb B, Ponzo O, Carbone S, Moguilevsky J, Scacchi P, Reynoso RM. Physiol Biochem. 2010 Sep;66(3):237-44

13. Impact of gestational and lactational phthalate exposure on hypothalamic content of amino acid neurotransmitters and FSH secretion in peripubertal male rats. 5: Carbone S, Szwarcfarb B, Ponzo O, Reynoso R, Cardoso N, Deguiz L, Moguilevsky JA, Scacchi P. Neurotoxicology. 2010 Dec;31(6):747-51.

14. In vitro effect of octyl - methoxycinnamate (OMC) on the release of Gn-RH and amino acid neurotransmitters by hypothalamus of adult rats. 6: Carbone S, Szwarcfarb B, Reynoso R, Ponzo OJ, Cardoso N, Ale E, Moguilevsky JA, Scacchi P. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 May;118(5):298-303.

15. Cadmium-induced disruption in 24-h expression of clock and redox enzyme genes in rat medial basal hypothalamus: Prevention by melatonin. V. Jiménez-Ortega , P. Cano-Barquilla, P. A. Scacchi, D. P. Cardinali, A. I. Esquifino. Frontiers in Neurology (Sleep and Chronobiology) 2011 Mar 6;2:13.(acceso abierto)

16. Discontinuous vs. continuous drinking of ethanol in peripubertal rats: effect on 24-hour pattern of hypophyseal-gonadal axis activity and anterior pituitary oxidative stress. P. Fernández-Mateos, V. Jiménez-Ortega, P. Cano Barquilla, D.P. Cardinali, A.I. Esquifino. Neuroendocrinology, en prensa DOI: 10.1159/000334963

17. Melatonin supplementation decreases prolactin synthesis and release in rat adenohypophysis. Correlation with anterior pituitary redox state and circadian clock mechanisms.V. Jiménez-Ortega, P. Cano Barquilla, E.S. Pagano, P. Fernández-Mateos, A.I. Esquifino, D.P. Cardinali. Chronobiology International en prensa

18. Different effects by sex on hypothalamic-pituitary axis of prepubertal offspring rats produced by in utero and lactational exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP). Carbone S, Samaniego YA, Cutrera R, Reynoso R, Cardoso N, Scacchi P, Moguilevsky JA, Ponzo OJ. Neurotoxicology. 2012 Jan;33(1):78-84.

TRABAJOS DE REVISIÓN EN REVISTAS DE CIRCULACIÓN INTERNACIONAL

1. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action. V. Srinivasan, S. R. Pandi- Perumal, D. W. Spence, A. Moscovitch, I. Trakht, G. M. Brown, D. P. Cardinali. Brain Research Bulletin, 81 (2010) 362–371

2. Melatonin as a therapeutic tool in ophthalmology: implication for glaucoma and uveitis. R.E. Rosenstein, S.R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, D.W. Spence, G.M. Brown, D.P. Cardinali. Journal of Pineal Research 49(1):1-13; 2010

3. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors. M. L. Dubocovich, P. Delagrange, D. N. Krause, D. Sugden, D. P. Cardinali, J. Olcese. Pharmacological Reviews 62(3):343-380; 2010

4. Melatonin in septic shock: Some recent concepts. V. Srinivasan, S: R. Pandi-Perumal, D. W. Spence, H. Kato, D. P. Cardinali . Journal of Critical Care (2010) 25, 656.e1–656.e6

5. Melatonin –a pleiotropic, orchestrating regulator molecule. R. Hardeland, D. P. Cardinali, V. Srinivasan, D. W. Spence, G. M. Brown, S. R. Pandi-Perumal. Progress in Neurobiology 93, 350–384, 2011

6. Sleep and the immune system. D.P. Cardinali, A.I. Esquifino. Current Immunology Reviews, 8: 50-62; 2012

7. Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. D.P. Cardinali, E.S. Pagano, P.A. Scacchi Bernasconi , R. Reynoso, P. Scacchi. Hormones and Behavior, en prensa. doi:10.1016/j.yhbeh.2012.02.020

8. Melatonin antioxidative defense: therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes. S.R. Pandi-Perumal, A. S. BaHammam, G.M. Brown, D.W. Spence, V.K. Bharti, C. Kaur, R. Hardeland, D.P. Cardinali. Neurotoxicity Research, en prensa DOI 10.1007/s12640-012-9337-4

LIBROS

1. Best & Taylor. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. 14a Edición. Editores: M. Dvorkin, D.P. Cardinali, R. H. Iermoli. ISBN 978-950-06-0253-2, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2009.

2. Fisiología Humana (4a. Edición), Director: J.A.F. Tresguerres, Directores Asociados: C. Ariznavarreta Ruiz, V. Cachofeiro, D. P. Cardinali, E. Escrich Escriche, P. Gil Loyzaga, V. Lahera Juliá, F. Mora Teruel, M. Romano Pardo, J. Tamargo Menendez, McGraw-Hill/Interamericana. México, 2010. ISBN 978-607-15-0349-7

CAPÍTULOS EN LIBROS

1. Capítulo 48. Sistemas sensoriales. R.J. Rosler, D.P. Cardinali, A. Zuloaga-Gómez. En: Best & Taylor. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. 14a Edición. Editores: M. Dvorkin, D.P. Cardinali, Roberto H. Iermoli. ISBN 978-950-06-0253-2, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2009 pp. 873-915.

2. Capítulo 53. Sistema nervioso autónomo. D.P. Cardinali. En: Best & Taylor. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. 14a Edición. Editores: M. Dvorkin, D.P. Cardinali, Roberto H. Iermoli. ISBN 978-950-06-0253-2, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2009 pp. 1035-1051.

3. Capítulo 8. Sistema sensorial (sensibilidad somática y visceral), P. Scacchi, D.P. Cardinali. En: Fisiología Humana (4a. Edición), Director: J.A.F. Tresguerres, Directores Asociados: C. Ariznavarreta Ruiz, V. Cachofeiro, D. P. Cardinali, E. Escrich Escriche, P. Gil Loyzaga, V. Lahera Juliá, F. Mora Teruel, M. Romano Pardo, J. Tamargo Menendez, McGraw-Hill/Interamericana. México, 2010. ISBN 978-607-15-0349-7, pp. 95-129.

4. Capítulo 9. Sistema motor I: médula espinal. Tono muscular. Control de la postura y del equilibrio. Generación del movimiento. M. Dvorkin, D.P. Cardinali. En: Fisiología Humana (4a. Edición), Director: J.A.F. Tresguerres, Directores Asociados: C. Ariznavarreta Ruiz, V. Cachofeiro, D. P. Cardinali, E. Escrich Escriche, P. Gil Loyzaga, V. Lahera Juliá, F. Mora Teruel, M. Romano Pardo, J. Tamargo Menendez, McGraw-Hill/Interamericana. México, 2010. ISBN 978-607-15-0349-7, pp. 130-146.

5. Capítulo 91. Ritmos biológicos. D.P. Cardinali, D.E. Golombek. En: Fisiología Humana (4a. Edición), Director: J.A.F. Tresguerres, Directores Asociados: C. Ariznavarreta Ruiz, V. Cachofeiro, D. P. Cardinali, E. Escrich Escriche, P. Gil Loyzaga, V. Lahera Juliá, F. Mora Teruel, M. Romano Pardo, J. Tamargo Menendez, McGraw-Hill/Interamericana. México, 2010. ISBN 978-607-15-0349-7, pp. 1160-1171.

6. Chapter 6. Circadian organization of the immune response. The rat adjuvant arthritis as a model. A. I. Esquifino, D. P. Cardinali. En: New Insights to Neuroimmune Biology, Editor Istvan Berczi, ISBN: 978-0-12-384691-4, pp. 119-144, 2010, Elsevier, B.V., doi 10.1016/B978-0-12-384691-4.00006-7