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CONFERÈNCIA DE RECERCA BÀSICA:
Marcadors epigenètics de risc cardiovascular
Roberto Elosua Grup d’Epidemiologia i Genètica Cardiovascular
IMIM, Barcelona
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Introducción: Epigenética
• Epidemiología: disciplina que estudia la distribución y los determinantes de la salud a nivel poblacional.
• Genética: disciplina que estudia cómo las características de los seres vivos se transmiten, se generan y se expresan, de una generación a otra, bajo diferentes condiciones ambientales.
¿Epidemiología + Genética = Epigenética?
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Introducción: Epigenética
• Epigenética: el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN.
• Ha surgido como un puente entre las influencias genéticas y ambientales .
• No existe un consenso acerca de hasta qué punto estamos preprogramados o modelados por el ambiente.
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La herencia «DEJO MIS BIENES A MI SOBRINO JUAN NO A MI HERMANO LUIS TAMPOCO JAMÁS SE PAGARÁ LA CUENTA AL SASTRE NUNCA DE NINGÚN MODO PARA LOS JESUITAS TODO LO DICHO ES MI DESEO».
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La herencia «DEJO MIS BIENES A MI SOBRINO JUAN NO A MI HERMANO LUIS TAMPOCO JAMÁS SE PAGARÁ LA CUENTA AL SASTRE NUNCA DE NINGÚN MODO PARA LOS JESUITAS TODO LO DICHO ES MI DESEO».
El sobrino: Dejo mis bienes a mi sobrino Juan. No a mi hermano Luis. Tampoco, jamás, se pagará la cuenta al sastre. Nunca, de ningún modo, para los jesuitas. Todo lo dicho es mi deseo.
El hermano: ¿Dejo mis bienes a mi sobrino Juan? No. ¡A mi hermano Luis!. Tampoco, jamás, se pagará la cuenta al sastre. Nunca, de ningún modo, para los jesuitas. Todo lo dicho es mi deseo.
El sastre: ¿Dejo mis bienes a mi sobrino Juan? No. ¿A mi hermano Luis? Tampoco, jamás. Se pagará la cuenta al sastre. Nunca, de ningún modo, para los jesuitas. Todo lo dicho es mi deseo.
Los jesuitas: ¿Dejo mis bienes a mi sobrino Juan? No. ¿A mi hermano Luis? Tampoco, jamás. ¿Se pagará la cuenta al sastre? Nunca, de ningún modo. Para los jesuitas todo. Lo dicho es mi deseo.
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Células madre pluripotenciales
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Mecanismos epigenéticos
• Modificación histonas – Acetilación / Deacetilación
– Metilación, Ubiquinación, Fosforilación
• Modificación del ADN – Metilación: CpG (complejos Citosina-Guanina)
• RNA no codificantes – microRNA (miRNA)
– RNA de larga cadena no codificantes (lncRNA)
– RNA de silenciación o interferencia (siRNA)
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Histonas
www.columbiasciencereview.com
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Modificación de las Histonas: acetilación
www.jap.physiology.org
↑ - Deacetilasas (HDAC) ↓ - Acetil transferasas (HAT)
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Acetilación histonas y enfermedad cardiovascular: isquemia
Inhibidor de la enzima HDAC (Ej. SAHA, Sirtuina) reducen el tamaño del infarto en modelos animales.
↓ - Acetil transferasas (HAT) Deacetilasas (HDAC)
Mecanismo?
Xie M. Circulation. 2014;129:1139–1151; Gillete et al. Circ Res. 2015;116:1245-1253.
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Hipertensión e ingesta sal: mecanismo mediado por acetilación histonas
Mu S et al. Nat Med. 2011;17:573-80.
WINK : familia de quinasas que regula absorción renal de Na+ Mutaciones pérdida de función WINK: pseudo hipoaldosteronismo II, HTA sensible al Na+
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Transcription networks of genes regulated epigenetically in cardiac hypertrophy.
Roberto Papait et al. PNAS 2013;110:20164-20169 ©2013 by National Academy of Sciences
Acetilación histonas y enfermedad cardiovascular: hipertrofia ventricular
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Metilación del ADN
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Metilación del ADN
• Ocurre en Citosinas próximas a Guaninas: CpG.
• Relacionado con la expresión génica:
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Metilación del ADN
- Se transmite de generación en generación. - Se puede modificar por factores ambientales.
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Recién nacidos de madres que sufrieron hambruna al final de la 2ª guerra mundial
• Estos niños tuvieron más riesgo de presentar alteraciones metabólicas al llegar a la edad adulta:
– Obesidad
– Hipertensión
– Diabetes
– Enfermedades cardiovasculares
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• Se comparó la metilación en este gen en hermanos del mismo sexo: uno nacido en época de hambruna u otro no, a la edad de 60 años.
• Cambios epigéneticos en la época fetal se pueden mantener hasta la vida adulta.
Metilación del gen IGF2: adiposidad
Heijmans et al. PNAS 2008;105:17046-9.
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Factores ambientales y metilación ADN: tabaco
Sayols-Baixeras S et al. Epigenetics (In press)
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Tabaco y metilación ADN: THBS1 de la asociación a la compleja biología
Sayols-Baixeras S et al. Epigenetics (In press)
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Metilación ADN y perfil lipídico
• Replicación resultados en estudio Framingham
• Población general (n=2218)
• Datos perfil lipídico
• Datos metilación: mismo array.
• Datos del estudio REGICOR
• Población general (n=647)
• Datos perfil lipídico
• Datos metilación: Array Illumina 450K (480.000 CpGs)
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Metilación ADN y perfil lipídico
Total Cholesterol (TC)
Features Discovery Phase: REGICOR Replication Phase: FOS Meta-analysis (Phase1 + Phase2)
CpG Chr. Pos. Gene Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue
cg16000331 22 42230138 SREBF2 9.00 2.03 8.96E-06 3.99 0.96 3.08E-05 4.91 0.87 1.46E-08
High-density lipoprotein (HDL) cholesterol
Features Discovery Phase: REGICOR Replication Phase: FOS Meta-analysis (Phase1 + Phase2)
CpG Chr. Pos. Gene Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue
ch.2.101965435R 2 102599003 NA 2.61 0.57 4.77E-06 2.06 0.44 2.33E-06 2.26 0.35 6.57E-11
cg09572125 6 33400477 SYNGAP1 -4.22 0.90 2.96E-06 -3.72 0.73 3.41E-07 -3.92 0.57 5.08E-12
cg11024682 17 17730094 SREBF1 -2.72 0.60 5.81E-06 -3.76 0.41 3.10E-20 -3.43 0.34 0.00E+00
cg02650017 17 47301614 PHOSPHO1 2.83 0.51 2.81E-08 2.23 0.41 4.49E-08 2.47 0.32 9.77E-15
cg27243685 21 43642366 ABCG1 -2.44 0.54 5.72E-06 -4.54 0.40 2.81E-30 -3.80 0.32 0.00E+00
cg06500161 21 43656587 ABCG1 -3.47 0.63 3.08E-08 -6.16 0.41 4.00E-52 -5.37 0.34 0.00E+00
Triglycerides
Features Discovery Phase: REGICOR Replication Phase: FOS Meta-analysis (Phase1 + Phase2)
CpG Chr. Pos. Gene Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue Coef. SE Pvalue
cg19693031 1 145441552 TXNIP -0.04 0.01 1.68E-06 -0.05 0.00 5.72E-26 -0.05 0.00 0.00E+00
cg06690548 4 139162808 SLC7A11 -0.04 0.01 4.86E-07 -0.04 0.00 5.38E-22 -0.04 0.00 0.00E+00
cg03717755 6 16136539 MYLIP 0.06 0.01 7.31E-09 0.05 0.01 2.45E-14 0.05 0.01 0.00E+00
cg07504977 10 102131012 NA 0.04 0.01 7.54E-07 0.04 0.01 1.98E-15 0.04 0.00 0.00E+00
cg00574958 11 68607622 CPT1A -0.05 0.01 4.68E-06 -0.08 0.01 4.21E-56 -0.07 0.00 0.00E+00
cg11024682 17 17730094 SREBF1 0.07 0.01 5.63E-09 0.06 0.01 9.81E-26 0.06 0.01 0.00E+00
cg27243685 21 43642366 ABCG1 0.06 0.01 2.46E-10 0.07 0.01 2.59E-38 0.06 0.00 0.00E+00
cg01881899 21 43652704 ABCG1 0.05 0.01 7.41E-07 0.05 0.01 9.56E-19 0.05 0.00 0.00E+00
cg02370100 21 43655256 ABCG1 0.05 0.01 4.74E-06 0.04 0.01 6.91E-13 0.04 0.00 0.00E+00
cg06500161 21 43656587 ABCG1 0.08 0.01 3.34E-19 0.09 0.01 2.28E-67 0.09 0.00 0.00E+00
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RNA no codificantes
• Unicamente 3% ADN codifica proteínas, el resto se ha considerado DNA basura.
• Actualmente sabemos que este ADN también se transcribe en RNA que no codifica proteínas:
– microRNA: 20-25 pares de bases
– Long non-coding RNA: 200 pares de bases.
• Estos RNAs tienen una función muy importante en la regulación de la expresión génica:
– Locus cromosomoa 9p21 (ANRIL).
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miRNA o miR
Romaine SP. Heart 2015;101:921-8.
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miRNA o miR
Romaine SP. Heart 2015;101:921-8.
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miRNA o miR y enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca
Romaine SP. Heart 2015;101:921-8.
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Eficacia del anti miR-33 en el control lipídico: ensayo clínico en primates
Ray
ne
r et
al.
Nat
ure
20
11
;47
8:4
04
-7.
miR-33 inhibe la expresión del gen ABCA1 que a su vez regula la síntesis de HDL. Antagonsitas del miR-33 podrían aumentar los niveles de HDL.
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Implicaciones para la prevención
Hanson MA. Physiol Rev 2014;94:1027–76
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Epigenética de las enfermedades cardiovasculares
• Un mismo código genética puede tener lecturas diferentes.
• Epigenética: cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN.
• Heredables …. pero también modificables por el ambiente.
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Epigenética de las enfermedades cardiovasculares
• Factores epigenéticos: modificación de las histonas, metilación del ADN, RNA no codificantes.
• Reflejan y modulan la plasticidad del genoma.
• Utilidad:
– Estudio causalidad: complejo pero posible
– Identificación dianas terapéuticas, de prevención
– Desarrollo de nuevos fármacos
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Muchas gracias!