Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster · exógeno de la vacunación de la...

Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster

Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias SESCS

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

VALLEJO TORRES L.

Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster / L. Vallejo Torres, R. Linertová, E. Sanromá Ramos, V. Ramos García, A. Toledo Chávarri, E. Herrera Ramos, J.J. Pérez Martín, A. Limia Sánchez, M. Soler Soneira, J. Castilla Catalán, M. García Cenoz, S. Tamames Gómez, I. Imaz Iglesia, J.P. Chalco, A. García Rojas, P.G. Serrano-Aguilar – Madrid: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Santa Cruz de Tenerife: Servicio Canario de la Salud. – 167 p.; 24 cm. – (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social) (Serie: Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias / SESCS)

NIPO: 731-19-053-6

1. Vacunación frente a herpes zóster 2. Adultos 3. Coste-efectividad

I. Canarias. Servicio Canario de la Salud II. España. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social.

El Servicio de Evaluación de la Dirección del Servicio Canario de la Salud asume la responsabilidad exclusiva de la forma y el contenido final de este informe. Las manifestaciones y conclusiones de este informe son las del Servicio de Evaluación y no las de sus revisores externos.

Edita: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Servicio Canario de la Salud

Este documento ha sido realizado por el Servicio de Evaluación del

Servicio Canario de la Salud en el marco de la financiación del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social para el desarrollo de las

actividades del Plan anual de trabajo de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS, aprobado

en el Pleno del Consejo Interterritorial del SNS de 15 de noviembre de 2018, conforme al Acuerdo de Consejo de Ministros de 7 de diciembre

de 2018.

Para citar este informe:

Vallejo Torres L, Linertová R, Sanromá Ramos E, Ramos García V, Toledo Chávarri A, Herrera Ramos E, Pérez Martín JJ, Limia Sánchez A, Soler Soneira M, Castilla Catalán J, García Cenoz M, Tamames Gómez S, Imaz Iglesia I, Chalco JP, García Rojas A, Serrano-Aguilar PG. Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud; 2018. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.

Agradecimientos

Los autores de este informe quieren expresar su agradecimiento a Carlos González por su apoyo en las tareas de documentación y edición, a Leticia Rodríguez por su apoyo en las tareas de la búsqueda y documentación y a Javier Díez Domingo por sus comentarios y sugerencias.

COSTE-EFECTIVIDAD DE LA VACUNACIÓN FRENTE A HERPES ZÓSTER 7

Índice

Siglas y acrónimos 13

Resumen en términos sencillos 15

Plain language summary 17

Resumen 19

Summary 25

1. Introducción 31

1.1. Problema de salud y uso actual de la tecnología 31

1.2. Descripción de la tecnología. 32

2. Objetivos 35

2.1. Objetivo general 35

2.2. Objetivos específicos: 35

2.3. Preguntas de investigación 35

3. Metodología 37

3.1. Revisión sistemática de efectividad, seguridad y coste-

efectividad 37

3.1.1. Revisión sistemática de efectividad y seguridad 37

3.1.2. Revisión sistemática del coste-efectividad 39

3.2. Análisis de coste-efectividad 41

3.2.1. Descripción del modelo conceptual 42

3.2.2. Datos 44

3.2.4. Análisis de sensibilidad probabilístico 54

3.3. Análisis de impacto presupuestario 55

3.4. Análisis de aspectos éticos, sociales y/o legales

relacionados con la tecnología 56

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 8

3.4.1. Revisión de la literatura 56

4. Resultados 59

4.1. Revisión sistemática de la efectividad, seguridad y coste-

efectividad 59

4.1.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica 59

4.1.2. Revisión sistemática de efectividad y seguridad 60

4.1.3. Revisión sistemática del coste-efectividad 68

4.2. Análisis coste-efectividad 91

4.2.1. Caso base 91

4.2.2. Análisis por escenarios 93

4.3. Impacto presupuestario 96

4.4. Análisis de los aspectos organizativos, éticos, sociales

y/o legales relacionados con la tecnología (ELOPS) 98

4.4.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica 98

4.4.2. Percepción de la población sobre vacunación de

herpes zóster 107

4.4.3. Los profesionales sanitarios: barreras y facilitadores

para la vacunación de HZ 108

4.4.4. Aspectos éticos de la vacunación de HZ: la toma de

decisiones informada, equidad de género y el efecto

exógeno de la vacunación de la varicela 110

4.4.5. Aspectos organizativos de la vacunación de HZ 112

5. Discusión 117

6. Conclusiones 123

Contribución de los autores y revisores externos 125

Declaración de intereses 128

Referencias 129


Anexos 139

Anexo 1. Estrategia de búsqueda 139

Anexo 2. Referencias de estudios excluidos 148

Anexo 3. Estrategia de búsqueda - análisis de los aspectos

organizativos, éticos, sociales y legales (ELOPS) 150

Anexo 4. Comentarios recibidos por parte de GSK 160

Anexo 5. Comentarios recibidos por parte de MSD 163


Índice de tablas Tabla 1. Probabilidad de HZ y sus complicaciones ............................................ 45

Tabla 2. Riesgo relativo de HZ en poblaciones de riesgo ................................... 48

Tabla 3. Eficacia de las vacunas y su cobertura de vacunación ......................... 50

Tabla 4. Efectos adversos de las vacunas .......................................................... 51

Tabla 5. Costes unitarios ..................................................................................... 52

Tabla 6. Utilidades y duración de los episodios .................................................. 54

Tabla 7. Descripción de los estudios de eficacia y seguridad............................. 64

Tabla 8. Valoración de la calidad metodológica de las revisiones

sistemáticas ........................................................................................ 67

Tabla 9. Características de evaluaciones económicas de la vacuna

ZVL ..................................................................................................... 70

Tabla 10. Resultados de evaluaciones económicas de la vacuna

ZVL ..................................................................................................... 75

Tabla 11. Características de evaluaciones económicas de la

vacuna RZV ........................................................................................ 86

Tabla 12. Resultados de evaluaciones económicas de la vacuna

RZV ..................................................................................................... 87

Tabla 13. Calidad metodológica de evaluaciones económicas

incluidas ............................................................................................. 89

Tabla 14. Resultados del caso base [intervalos de confianza al

95%] ................................................................................................... 91

Tabla 15. Resultados de los análisis por escenarios ........................................... 95

Tabla 16. RCEI de RZV frente a ZVL para diferentes precios de

cada vacuna para una cohorte de 65 años ........................................ 96

Tabla 17. Impacto presupuestario de la vacunación con ZVL a

población inmunocompetente y de la vacunación con

RZV a población general de 65 años.................................................. 96

Tabla 18. Impacto presupuestario a 5 años de diferentes

estrategias de vacunación en España ................................................ 97

Tabla 19. Resultados de la búsqueda bibliográfica............................................. 98

Tabla 20. Características de los estudios incluidos (aspectos

ELOPS) ............................................................................................. 102

Tabla 21. Principales consideraciones para la implementación ........................ 114


Índice de figuras

Figura 1. Diagrama básico del modelo conceptual ............................................. 43

Figura 2. Proceso de selección de estudios (diagrama de flujo) ......................... 60

Figura 3. Plano coste-efectividad incremental de las estrategias de

vacunación en una cohorte de 65 años ............................................. 92

Figura 4. Curva de aceptabilidad del coste-efectividad de las

estrategias de vacunación en una cohorte de 65 años ...................... 93

Figura 5. Proceso de selección de los estudios incluidos en

ELOPS .............................................................................................. 100


Siglas y acrónimos

ACIP Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (siglas en inglés)

AP Atención Primaria

AVAC Años de Vida Ajustados por Calidad

AVG Años de Vida Ganados

BDCAP Base de Datos Clínicos de Atención Primaria

CACE Curva de Aceptabilidad sobre el Coste-Efectividad

CC.AA. Comunidades Autónomas

CDC Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (siglas en inglés)

CIE Clasificación Internacional de Enfermedades

CISNS Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud

CMBD Conjunto Mínimo Básico de Datos

EC Ensayo Clínico

ECA Ensayo Clínico Aleatorizado

EE Evaluación Económica

ENSE Encuesta Nacional de Salud de España

EPOC Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

ETS Evaluación de Tecnología Sanitaria

HZ Herpes Zóster

IC Intervalo de Confianza

INE Instituto Nacional de Estadística

NPH Neuralgia Post-Herpética

PVL Precio de Venta al Laboratorio

RCEI Ratio Coste-Efectividad Incremental

RS Revisión Sistemática

RZV Vacuna recombinante adyuvada (siglas en inglés)

SNS Sistema Nacional de Salud

ZVL Vacuna viva atenuada (siglas en inglés)


Resumen en términos sencillos El herpes zóster (HZ) es una enfermedad infecciosa vírica que ocasiona una erupción dolorosa en la piel y que puede tener complicaciones a más largo plazo, como la neuralgia post-herpética o problemas de visión cuando el herpes afecta al ojo. Esta enfermedad causa mucho dolor y malestar, especialmente en personas mayores o con problemas en el sistema inmunológico que padecen un riesgo mayor de sufrirla.

Actualmente existen dos vacunas que podrían reducir el riesgo de padecer HZ: Zostavax® y, más recientemente, Shingrix®. De acuerdo con los estudios realizados por los fabricantes de ambas vacunas, las dos vacunas son eficaces, siendo la nueva vacuna capaz de prevenir más casos de HZ. Zostavax® solo requiere de una única dosis, y está contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias. Por su parte, Shingrix® requiere de dos dosis, y puede ser administrada en pacientes inmunodeprimidos. Shingrix® no se encuentra en la actualidad disponible en España.

Actualmente la vacunación frente a HZ no está cubierta por el Sistema Nacional de Salud español. En Castilla y León se realiza desde 2015 un programa de vacunación con Zostavax® en personas entre 60 y 69 años que padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica o diabetes. Recientemente, en 2017, en la Rioja se ha comenzado a vacunar con ZVL a las personas diabéticas que cumplen 65 años.

El objetivo de este informe es evaluar la seguridad, eficacia/efectividad y eficiencia de vacunar a todos los mayores de 65 o de 75 años frente a HZ, comparando las dos vacunas existentes entre ellas y frente a la opción de no vacunar. Para ello se realizó una revisión de la literatura científica publicada sobre la eficacia/efectividad, seguridad y coste-efectividad de dichas vacunas. Además, se desarrolló un análisis de coste-efectividad que comparó la mejora en salud que se consigue al vacunar con el coste adicional que supone añadir la vacuna al calendario vacunal. Así se pudo valorar si vacunar contra HZ es eficiente o, en otras palabras, si es coste-efectivo.

Los estudios que se han realizado hasta ahora indican que ambas vacunas son seguras y eficaces. No hay estudios que comparen directamente una vacuna frente a la otra, pero la evidencia indica que Shingrix® es más eficaz que Zostavax® en la prevención de HZ. Los dos únicos estudios que comparan ambas vacunas en términos de su coste-efectividad, realizados en Estados Unidos y en Bélgica, concluyen que Shingrix® es más coste-efectiva.


El análisis de coste-efectividad que se realiza en este informe para España asume un precio de 130€ para Zostavax® y un precio de 81€ por dosis para Shingrix® (es decir, 162€ para la pauta de dos dosis), y concluye que es coste-efectivo vacunar a los mayores de 65 años de edad con la vacuna Shingrix®. La vacunación con Shingrix® en lugar de con Zostavax® supone un ahorro de costes y una mejora en la salud de las personas vacunadas. La inclusión de Shingrix® en el calendario vacunal de adultos a los 65 años de edad supondría un coste anual de aproximadamente 37-39 millones al año.


Plain language summary Herpes zoster (HZ) is a viral infectious disease that causes a painful rash on the skin and might lead to long-term complications, such as post-herpetic neuralgia or vision problems when the herpes affects the eye. This disease causes a lot of pain and discomfort, especially in older people and in persons with problems in the immune system that are at a higher risk of suffering HZ.

Currently there are two vaccines that could reduce the risk of HZ: Zostavax® and, more recently, Shingrix®. According to the studies conducted by the manufacturers of both vaccines, the two vaccines are effective, being the new vaccine able to prevent more cases of HZ. Zostavax® only requires a single dose and is contraindicated in patients with immunodeficiencies. Shingrix® requires two doses and it can be administered in immunosuppressed patients. Shingrix® is not yet available in Spain.

Vaccination against HZ is currently not covered by the Spanish National Health System. In Castilla y León, a vaccination program with Zostavax® started in 2015 for people between 60 and 69 years of age who suffer from chronic obstructive pulmonary disease or diabetes. From 2017 in La Rioja, patients with diabetes who are 65 years old are also being vaccinated with ZVL.

The aim of this report is to evaluate the safety, efficacy/ effectiveness and efficiency of vaccinating adults aged over 65 or 75 years against HZ, comparing the two existing vaccines. To this end, a review of the published scientific literature on the efficacy/effectiveness, safety and cost-effectiveness of these vaccines was conducted. In addition, a cost-effectiveness analysis was developed that compared the health gains achieved by vaccinating with the additional costs of adding each vaccine. By doing so, we evaluate whether vaccinating against HZ is efficient or, in other words, whether it is cost-effective.

The studies conducted so far indicate that both vaccines are safe and effective. There are no studies comparing one vaccine directly versus the other, but the evidence indicates that Shingrix® is more effective than Zostavax® in the prevention of HZ. The two studies that compare both vaccines in terms of its cost-effectiveness, conducted in the United States and Belgium, conclude that Shingrix® is more cost-effective.

The cost-effectiveness analysis undertaken in this report for Spain assumes a price of 130€ for Zostavax® and a price of 81€ per dose for Shingrix® (i.e., 162€ for the two-dose schedule), and concludes that it is


cost-effective to vaccinate individuals over 65 years with Shingrix®. Vaccination with Shingrix® instead of Zostavax® saves costs and improves the health of vaccinated individuals. The inclusion of Shingrix® into the vaccination schedule of adults at 65 years would imply an annual cost of approximately 37-39 million per year.


Resumen

Introducción El Herpes Zóster (HZ) es una enfermedad infecciosa vírica aguda y localizada que ocasiona erupción ampular dolorosa en la piel. El HZ es una importante causa de morbilidad, especialmente en mayores y en personas con inmunodepresión. Su complicación más frecuente es la neuralgia post-herpética (NPH). También son comunes las infecciones y las complicaciones oftalmológicas en el caso del HZ que afecta la primera rama del trigémino.

Actualmente existen dos vacunas para prevenir el HZ: Zostavax®, una vacuna viva atenuada (ZVL por sus siglas en inglés) y Shingrix®, una nueva vacuna recombinante adyuvada (RZV por sus siglas en inglés). Ambas vacunas se han mostrado efectivas en la prevención del HZ, pero los estudios de la RZV han estimado una efectividad más alta para esta vacuna. La pauta vacunal de ZVL es de una dosis y está contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias. Por su parte, RZV requiere de dos dosis y puede ser administrada en pacientes inmunodeprimidos. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.

En España, actualmente la vacunación frente a HZ no está financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS). En Castilla y León se realiza desde 2015 un programa de vacunación con ZVL en personas entre 60 y 69 años que padecen Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o diabetes mellitus tipo 1 o 2. Recientemente, en 2017, en la Rioja se ha comenzado a vacunar a las personas diabéticas que cumplen 65 años de edad.

Objetivos

Objetivo general:

Evaluar la efectividad, seguridad y eficiencia de la vacunación frente a HZ en la población mayor en España.

Objetivos específicos:

Sintetizar la evidencia científica sobre la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la vacunación frente a HZ en adultos en países industrializados.


Desarrollar un modelo económico desde la perspectiva del SNS y la perspectiva social para evaluar el coste-efectividad de la vacunación sistemática frente a HZ en la población mayor en España.

Identificar y analizar las consideraciones éticas, de pacientes, sociales, legales y organizativas relacionadas con la vacuna e identificar necesidades de investigación y establecer recomendaciones para el desarrollo de investigación futura.

Metodología

Revisión sistemática de efectividad, seguridad y coste-efectividad

Se realizó una revisión sistemática de la literatura con el objetivo de identificar el mayor número de estudios relevantes sobre la efectividad, seguridad y coste-efectividad de las vacunas ZVL y RZV, en comparación con la estrategia de no vacunar o placebo.

Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas y metaanálisis de efectividad y seguridad y evaluaciones económicas completas publicadas en inglés o español, que aportasen medidas de resultados de prevención del HZ y NPH, efectos adversos, y/o ratio de coste-efectividad incremental (RCEI).

Bases de datos electrónicas consultadas: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Web of Science (WOS); fechas: desde el comienzo de las bases de datos hasta abril 2018. Dos revisores seleccionaron independientemente las referencias relevantes y las dudas o discrepancias fueron resueltas por un tercer revisor.

Los datos a extraer fueron recogidos en hojas electrónicas en formato Excel por un revisor y comprobados por otro. La calidad metodológica fue valorada con Fichas de Lectura Crítica FLC 2.0. La información recopilada fue resumida a través de una síntesis narrativa con tabulaciones.

Análisis de coste-efectividad

Se desarrolló un modelo de coste-efectividad de novo que comparó la estrategia actual de no vacunación y las estrategias vacunales con ZVL y RZV. El caso base de este análisis se centró en la población de 65 y de 75 años. Además, realizamos un análisis por grupos decenales de edad a partir de los 50 años. En análisis adicionales, se estimó el coste-efectividad para la población con enfermedades crónicas prevalentes e inmunodeprimida.

La perspectiva principal del análisis fue la del SNS, y además se incluyeron otros costes sociales como los costes de los pacientes y sus


cuidadores o posibles pérdidas de productividad en un análisis suplementario que toma la perspectiva social. La efectividad se midió de acuerdo al número de casos de HZ y sus complicaciones que son evitados debido a la implantación de las estrategias de vacunación. Los resultados en salud se midieron en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC).

Se empleó un modelo de Markov con ciclos anuales partiendo de una cohorte que representa la población de 65 y 75 años. Se realizó un análisis determinístico, utilizando los valores esperados de los parámetros del modelo, y un análisis de sensibilidad probabilístico para cuantificar la incertidumbre en torno a la decisión a tomar. Se realizaron también exhaustivos análisis de sensibilidad mediante escenarios para comprobar la robustez del modelo ante cambios en los valores de los parámetros clave.

Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales

Se realizaron búsquedas sistemáticas de artículos en las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE y WOS, desde su creación hasta junio de 2018. Se establecieron criterios de inclusión y exclusión. La extracción de datos de los documentos incluidos fue llevada a cabo utilizando hojas electrónicas en formato Word diseñadas ad hoc. Se realizó una revisión narrativa para la redacción de los resultados teniendo en cuenta criterios de relevancia, coherencia y triangulación de datos y/o fuentes.

Resultados

Revisión sistemática de efectividad, seguridad y coste-efectividad

Se incluyeron 3 RS de efectividad y seguridad y 25 evaluaciones económicas. La efectividad de la vacuna RZV (Shingrix®) fue resumida por dos RS a partir de los datos de los únicos dos ensayos clínicos, que fueron realizados por el fabricante. Se demostró la efectividad de la vacuna para prevenir casos de HZ y NPH en mayores de 50 años en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo vacunado pero de carácter leve o moderado; para los efectos adversos graves y la mortalidad no hubo diferencias significativas.

La vacuna ZVL (Zostavax®) fue evaluada también en dos RS con datos de un único ensayo clínico existente (The Shingles Prevention Study). La vacuna demostró su efectividad en prevenir HZ y NPH en comparación con placebo en mayores de 60 años. De acuerdo a los


ensayos disponibles, el perfil de seguridad es parecido a la vacuna RZV. Además, se cuenta con estudios post-comercialización que confirman el perfil de seguridad favorable.

No existen estudios de comparación directa de efectividad de las dos vacunas, pero los datos de los estudios realizados para cada vacuna por separado indican que la vacuna RZV reduce más la incidencia de HZ que la vacuna ZVL.

El coste-efectividad de la vacuna ZVL frente a no vacunar fue valorado por 23 evaluaciones económicas, once de ellas sin participación de la industria. De estos estudios independientes, más de la mitad no concluye claramente a favor de la vacuna, o bien porque la RCEI está ligeramente por encima del umbral de aceptabilidad o porque los autores consideran que existe demasiada incertidumbre acerca de algunos parámetros clave, como la duración del efecto de la vacuna. De los estudios financiados por la industria, todos valoraron la vacuna como coste-efectiva frente a no vacunar.

Dos evaluaciones económicas compararon las dos vacunas existentes, aparte de la estrategia de no vacunar, una de ellas financiada por la industria. Los dos estudios encontraron la vacuna RZV coste-efectiva frente a no vacunar y dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la utilización de la vacuna ZVL.

Análisis de coste-efectividad

El caso base del análisis de coste-efectividad asume un precio de 130€ para ZVL y un precio de 81€ por dosis para RZV (es decir, de 162€ para la pauta de dos dosis). Con estos precios, se estimó que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva en una cohorte de 65 años es la vacunación con RZV, cuyo coste por AVAC fue estimado en 6.930€ frente a la estrategia de no vacunación, y fue hallada dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacunación con ZVL. La probabilidad de que RZV sea la opción más coste-efectiva se estimó en cerca del 99%.

Los análisis realizados para diferentes cohortes de edad muestran que la vacunación con RZV se mantiene como la estrategia más coste-efectiva en cada grupo etario, siendo los resultados más favorables para la cohorte de 65 años de edad. En poblaciones con comorbilidades prevalentes, así como en población inmunodeprimida, la vacuna RZV muestra un coste-efectividad aún más favorable. Únicamente en el caso de que el precio de ZVL fuera inferior a 80€ y el precio de RZV superior a 160€ por dosis (320€ para la pauta de dos dosis) la vacunación con ZVL se consideraría la opción más coste-efectiva.


El impacto presupuestario anual de vacunar a la población general de 65 años con RZV se estima en aproximadamente 37-39 millones de euros al año. La realización de una campaña de catch up que ofreciera en un primer año de vacunación la vacuna RZV a toda la población general de entre 65 y 79 años ascendería a los 478 millones, mientras que una campaña que vacunara a tres cohortes de edad comprendidas entre los 65 y 79 años cada año durante cinco años, además de a la cohorte de 65 años, supondría un coste acumulado a 5 años de 626 millones. Estas estimaciones asumen una cobertura vacunal similar a la de la gripe y cercana al 60%.

Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales

La vacunación para prevenir el HZ es aceptable para la población mayor de 65 si es recomendada por sus médicos. Las principales barreras para la vacunación son el desconocimiento de la enfermedad y de la posibilidad de vacunación por parte de la población y el desconocimiento de las recomendaciones de vacunación por parte de los profesionales sanitarios.

Como consideraciones éticas se debe tener en cuenta un posible efecto acelerador exógeno según el cual la vacuna infantil frente a la varicela aumentaría la incidencia de HZ en mayores. Sin embargo, existen incertidumbres sobre la existencia de este efecto exógeno y sus aspectos éticos derivados.

Como consideraciones organizativas, se deben tomar medidas para evitar errores en la administración y almacenaje de la vacuna de HZ.

Conclusiones

Las dos vacunas existentes tienen esquemas de vacunación diferentes (ZVL se administra en pauta de una dosis y RZV en pauta de dos dosis). La vacuna ZVL está contraindicada en inmunodeprimidos, población donde el riesgo de HZ es mayor, mientras que RZV puede ser administrada en este grupo de riesgo. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.

Las dos vacunas han probado su eficacia en prevenir HZ y NPH frente a la no vacunación y son seguras.

No existen comparaciones directas de eficacia entre las dos vacunas. En los estudios realizados para cada vacuna, la vacuna RZV ha mostrado ser más eficaz que la vacuna ZVL en prevención de HZ y NPH.


De acuerdo con la literatura existente, la vacuna ZVL es coste-efectiva frente a no vacunar en la mayoría de los estudios económicos publicados. Sin embargo, más de la mitad de los estudios están financiados por el fabricante. La vacuna RZV parece ser coste-efectiva frente a no vacunar y dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacuna ZVL. La evidencia se limita a dos evaluaciones económicas, una de ellas financiada por el fabricante de la vacuna RZV.

El análisis de coste-efectividad de novo realizado en este informe concluye que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva es la vacunación con RZV. Para un precio de 81€ por dosis de RZV, esta vacuna se encuentra asociada a un menor coste y una mayor efectividad que la vacuna ZVL. En comparación con la estrategia de no vacunación, la vacunación con RZV tiene asociado un coste por AVAC de 6.930 €. Este valor es inferior al umbral de 25.000€ establecido en España para determinar si una intervención es coste-efectiva. La cohorte de edad que mostró una mejor relación coste-efectividad fue la cohorte de 65 años de edad.

Asumiendo una cobertura cercana al 60%, el impacto presupuestario de vacunar a la población general de 65 años de edad con la vacuna RZV asciende aproximadamente a los 37-39 millones anuales. Los costes de la realización de una campaña de catch up que ofreciera en un primer año de vacunación la vacuna RZV a toda la población general de entre 65 y 79 años ascendería a los 478 millones.


Summary

Introduction

Herpes Zoster (HZ) is an acute, localised viral infectious disease that causes painful ampullary skin eruption. HZ is an important cause of morbidity, especially in the elderly and in people with immunosuppression. Its most frequent complication is post-herpetic neuralgia (PHN). Infections and ophthalmological complications are also common in the case of HZ that affects the first branch of the trigeminal nerve.

There are currently two vaccines to prevent HZ: Zostavax®, a live attenuated vaccine (ZVL) and Shingrix®, a new adjuvanted recombinant vaccine (RZV). Both vaccines have been proven effective in the prevention of HZ, but the studies of RZV have estimated a higher effectiveness for this vaccine. The vaccination schedule of ZVL is one dose and is contraindicated in patients with immunodeficiencies. RZV requires two doses and it can be administered in immunosuppressed patients. RZV is not currently available in Spain.

Vaccination against HZ is currently not financed by the Spanish National Health System (NHS). In Castilla y León, a vaccination program with ZVL started in 2015 for individuals between 60 and 69 years of age who suffer from Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) or type 1 or 2 diabetes mellitus. Recently, in 2017 in La Rioja, patients with diabetes who turn 65 also receive ZVL.

Objectives

Main aim:

To evaluate the effectiveness, safety and efficiency of vaccinating against HZ the elderly population in Spain.

Specific objectives:

To synthesize the scientific evidence on the effectiveness, safety and cost-effectiveness of HZ vaccine in adults in industrialized countries.

To develop an economic model from the NHS perspective and the societal perspective to evaluate the cost-effectiveness of routine vaccination against HZ in the elderly population in Spain.

Identify and analyse the ethical, patient, social, legal and organizational considerations related to the vaccine and identify


research needs and establish recommendations for the development of future research.

Methods

Systematic review of effectiveness, safety and cost-effectiveness

A systematic review of the literature was conducted in order to identify the evidence on the effectiveness, safety and cost-effectiveness of ZVL and RZV vaccines, compared to the strategy of non-vaccine or placebo.

Inclusion criteria: systematic reviews and meta-analyses of effectiveness and safety and full economic evaluations published in English or Spanish, which provided measures of avoided cases of HZ and PHN, adverse effects, and/or incremental cost-effectiveness ratio (ICER).

Electronic databases consulted: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Web of Science (WOS); dates: from the beginning of the databases until April 2018. Two reviewers independently selected the relevant references and discrepancies were solved by a third reviewer.

The data to be extracted were collected in electronic sheets in Excel format by one reviewer and verified by another. Methodological quality was assessed using the Critical Reading Cards FLC 2.0. Information collected was summarized through a narrative synthesis with tables.

Cost-effectiveness analysis

A de novo cost-effectiveness model was developed that compared the current non-vaccination strategy and the vaccination strategies with ZVL and RZV. The base case analysis focused on the population of 65 and 75 years. In addition, we conducted analyses by age groups of over 50 years. In supplementary analyses, cost-effectiveness was estimated for the subpopulation with chronic and immunosuppressed conditions.

The main perspective of the analysis was that of the NHS, and other societal costs were included in a supplementary analysis that took the societal perspective, such as the costs to the patients and their caregivers or possible productivity losses. Effectiveness was measured according to the number of cases of HZ and its complications that are avoided due to the implementation of vaccination strategies. Health outcomes were measured in terms of Quality Adjusted Life Years (QALYs).

A Markov model with annual cycles was used starting from a cohort representing the population of 65 and 75 years. A deterministic analysis


was undertaken, using the expected values of the parameters of the model, as well as a probabilistic sensitivity analysis to quantify the uncertainty surrounding the decision. Comprehensive sensitivity analyses were also conducted using scenarios to verify the robustness of the model to changes in the values of key parameters.

Organisational, ethical, social and/or legal aspects

We systematically searched for articles in the following electronic databases: MEDLINE, EMBASE and WOS, from its creation to June 2018. Inclusion and exclusion criteria were established. The extraction of data from the included documents was conducted using electronic sheets in Word format designed ad hoc. A narrative review was made taking into account relevance, coherence and triangulation of data and sources criteria.

Results

Systematic review of effectiveness, safety and cost-effectiveness

Three SR of effectiveness and safety and 25 economic evaluations were included. The effectiveness of RZV (Shingrix®) was summarized by two SRs using data from the only two available randomized clinical trials, which were performed by the manufacturer. The effectiveness of the vaccine was demonstrated to prevent cases of HZ and PHN in those older than 50 years compared with placebo. Adverse effects were more frequent in the vaccinated group but of a mild or moderate nature; for serious adverse effects and mortality there were no significant differences.

ZVL (Zostavax®) was also evaluated in two SRs with data from a single existing randomised clinical trial (The Shingles Prevention Study). The vaccine demonstrated its effectiveness in preventing HZ and PHN compared to placebo in people older than 60 years. According to the available trials, the safety profile is similar to RZV. In addition, there are post-marketing studies that confirm the favourable safety profile.

There are no direct comparison studies of the effectiveness of the two vaccines, but data from the studies conducted for each vaccine separately indicate that RZV reduces the incidence of HZ more than ZVL.

The cost-effectiveness of ZVL against not vaccinating was considered by 23 economic evaluations, eleven of them without participation of the manufacturer. Of these independent studies, more than half do not clearly conclude in favour of the vaccine, either because the ICER is slightly above the acceptability threshold or because the


authors consider that there is too much uncertainty about some key parameters, such as the duration of the effect of the vaccine. Of the studies financed by the manufacturer, all concluded that ZVL was cost-effective versus not vaccinating.

Two economic evaluations compared the two existing vaccines, as well as the strategy of not vaccinating, one of them financed by the manufacturer. The two studies found RZV to be cost-effective versus non-vaccinating and dominant (more effective and less expensive) versus ZVL.

Cost-effectiveness analysis

The base case analysis assumes a price of 130€ for ZVL and a price of 81€ per dose for RZV (that is, 162€ for the two-dose schedule). With these prices, it was estimated that the vaccination strategy with the highest probability of being cost-effective in a cohort of 65 years is vaccination with RZV, whose cost per QALY was estimated at 6,930€ against the non-vaccination strategy and was found dominant (more effective and less expensive) compared to vaccination with ZVL. The probability that RZV is the most cost-effective option was estimated to be nearly 99%.

The analyses performed for different age cohorts show that vaccination with RZV remains the most cost-effective strategy in each age group, with the most favourable results for the 65-year-old cohort. In populations with prevalent comorbidities, as well as in the immunosuppressed population, the RZV vaccine shows an even more favourable cost-effectiveness. Only in the case that the ZVL price was lower than 80€ and the RZV price higher than 160€ per dose (i.e., 320€ for the two-dose regimen) vaccination with ZVL would be considered the most cost-effective option.

The annual budget impact of vaccinating the general population of 65 years with RZV is estimated at approximately 37-39 million euros per year. Carrying out a catch up campaign that would offer the RZV vaccination in the first year of vaccination to the general population between 65 and 79 years old would amount to 478 million, while a campaign that vaccinated three cohorts between 65 and 79 years each year for five years, in addition to the 65-year cohort, would imply a cumulative 5-year cost of 626 million. These estimates assume a vaccine coverage similar to that of the influenza vaccine and close to 60%.


Organisational, ethical, social and/or legal aspects

Vaccination to prevent HZ is acceptable for the population over 65 if it is recommended by their doctors. The main barriers to vaccination are the lack of knowledge about the disease and the possibility of vaccination and the lack of knowledge of vaccination recommendations by health professionals.

As for ethical considerations, it should be taken into account a possible exogenous accelerator effect according to which childhood vaccination against chickenpox could increase the incidence of HZ in the elderly. However, there are uncertainties about the existence of this exogenous effect and its derived ethical aspects.

As for organisational considerations, measures must be taken to avoid errors in the administration and storage of the HZ vaccine.

Conclusions

The two existing vaccines have different vaccination schemes (ZVL is administered as a single-dose and RZV as a two-dose schedule). ZVL is contraindicated in the immunosuppressed, population who are at a higher risk of HZ, while RZV can be administered in this risk group. RZV is not currently available in Spain.

The two vaccines have proven effective in preventing HZ and NPH compared to non-vaccination and are safe.

There are no direct comparisons of the effectiveness between the two vaccines. In the studies conducted for each vaccine, RZV has been shown to be more effective than ZVL in the prevention of HZ and NPH.

According to the existing literature, ZVL is cost-effective compared to not vaccinating in most published economic studies. However, more than half of the studies are funded by the manufacturer. RZV appears to be cost-effective versus non-vaccinating and dominant (more effective and less expensive) compared to the ZVL vaccine. The evidence is limited to two economic evaluations, one of them funded by the manufacturer of the RZV vaccine.

The de novo cost-effectiveness analysis undertaken in this report concludes that the vaccination strategy with the greatest probability of being cost-effective is vaccination with RZV. At a price of 81€ per dose of RZV, this vaccine is associated with a lower cost and greater effectiveness than ZVL. In comparison with the non-vaccination strategy, vaccination with RZV has a cost per QALY of € 6,930. This value is lower than the threshold of € 25,000 established in Spain to determine if an


intervention is cost-effective. The age cohort that showed the best cost-effectiveness ratio was the 65-year-old cohort.

Assuming a vaccine coverage close to 60%, the budget impact of vaccinating the general population of 65 years of age with the RZV vaccine amounts to approximately 37-39 million per year. A catch up campaign for the general population between 65 and 79 years old would cost 478 million euros.


1. Introducción

1.1. Problema de salud y uso actual de la 1.1. Problema de salud y uso actual de la 1.1. Problema de salud y uso actual de la 1.1. Problema de salud y uso actual de la tecnologíatecnologíatecnologíatecnología

El Herpes Zóster (HZ) es una enfermedad infecciosa vírica aguda y localizada que ocasiona erupción ampular dolorosa en la piel. Está causado por el virus varicela-zóster, que tras la varicela puede permanecer acantonado en los ganglios espinales o en ganglios del trigémino u otro de los ganglios de los pares craneales y reactivarse en situaciones de disminución de la inmunidad (Aldaz, Loayssa, Dronda, & Castilla, 2013). La incidencia aumenta con la edad y en personas inmunodeprimidas, desde 5 casos por 1.000 personas/año en edades entre 50 y 59 años, a 11 casos por 1.000 personas/año en población mayor de 80 años (Insinga, Itzler, Pellissier, Saddier, & Nikas, 2005).

El HZ es una importante causa de morbilidad, especialmente en mayores y en personas con inmunodepresión. La complicación más frecuente es la neuralgia post-herpética (NPH), definida como la persistencia del dolor tras el cuadro inicial, considerando un periodo de 3 meses por la mayoría de autores. También son comunes las infecciones y las complicaciones oftalmológicas en el caso del herpes que afecta la primera rama del trigémino. El impacto sobre la calidad de vida de las personas que sufren HZ es elevado, principalmente en las áreas de capacidad funcional y estado emocional, siendo el dolor asociado al HZ más intenso a mayor edad. Tanto la gravedad de las lesiones cutáneas, como el dolor y la incidencia de neuralgia post-herpética se relacionan positivamente con la edad.

Actualmente existen dos vacunas frente a HZ. Zostavax® es una vacuna viva atenuada (ZVL por sus siglas en inglés) desarrollada por la compañía MSD y compuesta por la misma cepa vacunal de la varicela, la cepa OKA, aunque con mayor carga viral. Más recientemente la compañía GSK ha desarrollado una nueva vacuna recombinante adyuvada (RZV por sus siglas en inglés), Shingrix®, para prevenir el HZ. Se trata de una vacuna que contiene la glicoproteína E del virus varicela zoster y el adyuvante AS01B.

En Canadá y Estados Unidos la vacuna RZV se autorizó en 2017 y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) actualmente


recomienda la vacunación en mayores de 50 años con RZV. En Europa, la aprobación de la vacuna RZV no se realizó hasta marzo de 2018. En los países europeos donde se realiza la vacunación frente a HZ, incluyendo Reino Unido y Francia, se emplea la vacuna ZVL. Otros países, como Alemania, han decidido no incluir la vacunación sistemática frente a HZ con ZVL.

En España, actualmente ninguna vacuna frente al HZ está financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS). En Castilla y León se realiza desde 2015 un programa de vacunación con ZVL en personas entre 60 y 69 años que padezcan Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o diabetes mellitus tipo 1 o 2. Recientemente, en 2017, en la Rioja se ha comenzado a vacunar a las personas diabéticas que cumplen 65 años de edad. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.

Este informe de evaluación se realiza a petición de la Comisión de Prestaciones, Aseguramiento y Financiación, dependiente del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (CISNS), a propuesta de la Subdirección General de Promoción de la Salud y Vigilancia en Salud Pública, Área Programas de Vacunación. Su objetivo es explorar la eficiencia de diferentes estrategias de vacunación frente al herpes zoster en población mayor en España.

1.2. Descripción de la tecnología1.2. Descripción de la tecnología1.2. Descripción de la tecnología1.2. Descripción de la tecnología....

Según su ficha técnica, Zostavax® (ZVL) está indicada para la inmunización de individuos de 50 años de edad o mayores para la prevención del HZ (“zóster” o culebrilla) y la NPH relacionada con HZ. El esquema de vacunación es de una dosis única. La seguridad y eficacia de ZVL en niños y adolescentes no ha sido establecida. La vacuna está contraindicada, además de en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo, en pacientes con estados de inmunodeficiencia primaria o adquirida debidos a afecciones tales como: leucemias agudas y crónicas; linfoma; otras enfermedades que afectan a la médula ósea o al sistema linfático; inmunosupresión debida a VIH/SIDA y deficiencias de la inmunidad celular, así como en personas que mantenga una terapia inmunosupresora (incluyendo altas dosis de corticosteroides).

Por su parte, la ficha técnica de Shingrix® (RZV) indica que esta vacuna está indicada igualmente para la prevención del HZ y de la NPH en adultos a partir de los 50 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RZV en niños y adolescentes. La única contraindicación señalada es la hipersensibilidad al principio activo. El


esquema de vacunación primario consiste en dos dosis (con 2 meses de separación). El desarrollo clínico de ambas vacunas se detalla en el apartado de revisión de seguridad y efectividad de este informe.


2. Objetivos

2.1. Objetivo general2.1. Objetivo general2.1. Objetivo general2.1. Objetivo general

• Evaluar la efectividad, seguridad y eficiencia de la vacunación frente a HZ en la población mayor en España.

2.2. Objetivos específicos:2.2. Objetivos específicos:2.2. Objetivos específicos:2.2. Objetivos específicos:

• Sintetizar la evidencia científica sobre la eficacia/efectividad, seguridad y coste-efectividad de la vacunación frente a HZ en adultos en países industrializados.

• Desarrollar un modelo económico desde la perspectiva del SNS y la perspectiva social para:

o evaluar el coste-efectividad de la vacunación sistemática frente a HZ en la población mayor (cohortes de 65 y 75 años). Además, se valorará el coste-efectividad por grupos decenales de edad a partir de los 50 años;

o determinar el precio que debe tener cada vacuna para que sea coste-efectiva, de acuerdo al umbral de coste-efectividad empleado en España (en caso de no serlo en el caso base).

o evaluar el coste-efectividad de la vacunación sistemática frente a HZ en la población inmunodeprimida y en la población con comorbilidades.

• Identificar y analizar las consideraciones éticas, de pacientes, sociales, legales y organizativas relacionadas con la tecnología e identificar necesidades de investigación y establecer recomendaciones para el desarrollo de investigación futura.

2.2.2.2.3333. . . . Preguntas de investigaciónPreguntas de investigaciónPreguntas de investigaciónPreguntas de investigación

Efectividad clínica/seguridad:

• ¿Cuál es el efecto esperado y perfil de seguridad de las vacunas frente a HZ existentes?

Coste-efectividad:


• ¿Qué pauta de vacunación frente a HZ es más eficiente para la población mayor?

Impacto presupuestario:

• ¿Cuál sería el impacto económico de la introducción de cada una de las vacunas existentes para el SNS?

Aspectos éticos, sociales, legales y organizacionales:

• ¿La introducción de la vacunación frente a HZ en población mayor daría lugar a nuevos problemas éticos, sociales, legales u organizativos?


3. Metodología

3.1. Revisión sistemática3.1. Revisión sistemática3.1. Revisión sistemática3.1. Revisión sistemática de efectividad, de efectividad, de efectividad, de efectividad, seguridad y costeseguridad y costeseguridad y costeseguridad y coste----efectividadefectividadefectividadefectividad

Se realizó una revisión sistemática (RS) de la literatura con el objetivo de identificar el mayor número de estudios relevantes sobre la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la vacuna frente al HZ. Se elaboraron dos estrategias de búsqueda, una para identificar estudios de efectividad y seguridad, y otra para identificar evaluaciones económicas. Es importante señalar que aunque empleemos el término efectividad, en la mayoría de estudios disponibles a la hora de realizar una Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) los resultados reportados se refieren a la eficacia, es decir, son resultados relativos a ensayos clínicos realizados bajo condiciones controladas en lugar de resultados observados en la práctica real.

3.1.1. Revisión sistemática de efectividad y seguridad

3.1.1.1. Criterios de selección de estudios

Los artículos localizados fueron sometidos a los siguientes criterios de inclusión:

Tipo de participantes

Personas mayores de 65 años residentes en países industrializados.

Tipo de intervención

Se incluyeron aquellos estudios en los que una de las intervenciones evaluadas fuera la vacuna frente al HZ: Zostavax® (ZVL) o Shingrix® (RZV).

Tipo de comparadores

No vacunar o placebo.

Tipo de medidas de resultados

Para ser incluidos, los estudios debían de informar de la efectividad de la vacuna frente al HZ en adultos mayores de 65 años: prevención del


HZ, prevención de NPH, efectos adversos, hospitalizaciones, disminución de gravedad del HZ y la NPH en los vacunados.

Tipo de estudios

Para la revisión de la efectividad y seguridad se incluyeron RS y metaanálisis. Se excluyeron estudios primarios y todos los estudios en animales o in vitro, las cartas al editor y los resúmenes de congresos.

Idioma de la publicación

Los artículos debían estar publicados en inglés o español para que fueran seleccionados.

3.1.1.2. Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas sistemáticas de artículos en las bases de datos electrónicas MEDLINE, EMBASE, Cochrane y Web of Science (WOS) desde el comienzo de las bases de datos hasta 24 de abril de 2018. Las referencias bibliográficas fueron guardadas en una base de datos mediante el programa Reference Manager v.10 (Thomson Scientific, EE. UU.).

También se realizó una búsqueda manual en los listados bibliográficos de los artículos incluidos y de las revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica identificadas. Las estrategias de búsqueda fueron adaptadas al lenguaje de cada base de datos bibliográfica (véase Anexo 1).

3.1.1.3. Proceso de selección de estudios

Dos revisores seleccionaron de forma independiente los estudios a partir de la lectura de los títulos y resúmenes localizados a través de la búsqueda de la literatura. Aquellos artículos seleccionados como relevantes fueron analizados de forma independiente por los dos revisores, que los clasificaron como incluidos o excluidos de acuerdo con los criterios de selección especificados. Los dos revisores contrastaron sus opiniones y cuando hubo dudas o discrepancias éstas fueron resueltas mediante consenso o con la ayuda de un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados.

3.1.1.4. Evaluación crítica del riesgo de sesgo

La revisión de la calidad metodológica de los estudios incluidos fue realizada de forma independiente por dos revisores. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo


consenso se consultó con un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados.

Para valorar la calidad metodológica de los estudios incluidos se emplearon las Fichas de Lectura Crítica (FLC) 2.0 (www.lecturacritica.com) [López de Argumedo 2017].

3.1.1.5. Extracción de datos

La extracción de datos de los estudios incluidos fue realizada por un revisor y comprobada por un segundo revisor. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo consenso se consultó con un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados.

Los datos a extraer fueron los relacionados con la identificación del artículo (autores, fecha de publicación, país donde se realizó el estudio, financiación, etc.), con el diseño y metodología (objetivo, diseño y duración del estudio, criterios de inclusión y exclusión, características de los pacientes, descripción de las intervenciones, medidas de resultados, etc.) y con los resultados del estudio (resultados clínicos de efectividad y seguridad), con especial atención a la variabilidad de los resultados presentados (desviaciones típicas, varianzas, p-valores, tamaños muestrales del estudio, etc.).

Estos datos fueron recogidos en hojas electrónicas en formato Excel (Microsoft) diseñadas ad hoc.

3.1.1.6. Síntesis de los datos

La información recopilada fue resumida a través de una síntesis narrativa con tabulación de resultados de los estudios incluidos. Se realizaron síntesis por subgrupos según varios criterios.

3.1.2. Revisión sistemática del coste-efectividad

3.1.2.1. Criterios de selección de estudios

Tipo de estudios

Para la evaluación de coste-efectividad se incluyeron evaluaciones económicas completas, es decir, estudios en los que se comparan costes y beneficios, y que fueran transferibles al contexto Español.


Tipo de medidas de resultados

Se previó extraer los resultados de costes y resultados en salud de cada alternativa en comparación y las ratios coste-efectividad incremental (RCEI).

3.1.2.2. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de selección

Se utilizó la misma búsqueda que la empleada para la efectividad y seguridad.

3.1.2.3. Evaluación crítica de la calidad metodológica

La revisión de la calidad metodológica de los estudios incluidos fue realizada de forma independiente por dos revisores. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo consenso se consultó con un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados.

Se empleó el instrumento de FLC 2.0 para la evaluación de la calidad de los análisis económicos [López de Argumedo 2017].

3.1.1.4. Extracción y síntesis de datos

La extracción de datos de los estudios incluidos fue realizada por un revisor y comprobada por un segundo revisor. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo consenso se consultó con un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados.

Los datos a extraer fueron los relacionados con la identificación del artículo (autores, fecha de publicación, país donde se realizó el estudio, financiación, etc.), con el diseño y metodología y con los resultados del estudio (costes y ratio coste-efectividad incremental en el caso de las evaluaciones económicas, etc.). Estos datos fueron recogidos en hojas electrónicas en formato Excel (Microsoft) diseñadas ad hoc.

La información recopilada fue resumida a través de una síntesis narrativa con tabulación de resultados de los estudios incluidos. Se realizaron síntesis por subgrupos según varios criterios.


3.2. Análisis de coste3.2. Análisis de coste3.2. Análisis de coste3.2. Análisis de coste----efectividadefectividadefectividadefectividad

Se realizó un estudio de coste-efectividad de novo con el fin de incluir la evidencia más actual y el contexto de interés para la decisión bajo estudio en España.

La evaluación económica comparó la no vacunación, la vacunación con ZVL y la vacunación con RZV. El análisis de coste-efectividad se centró en la población de 65 y de 75 años, respectivamente. Además, se realizó un análisis por grupos decenales de edad a partir de los 50 años. En análisis adicionales, se estimó el coste-efectividad para la población inmunodeprimida y en población con enfermedades crónicas prevalentes.

La perspectiva principal del análisis fue la del Sistema Nacional de Salud (SNS), es decir, se tuvieron en cuenta los costes sanitarios que recaen en el SNS. Además, se incluyeron otros costes sociales como los costes de los pacientes y sus cuidadores o posibles pérdidas de productividad en un análisis suplementario que toma la perspectiva social. Los costes de las estrategias de vacunación tuvieron en cuenta los costes de las vacunas y su administración y la cobertura esperada. Se midieron los costes sanitarios de los casos evitados, tanto hospitalarios como extrahospitalarios. La efectividad de la intervención se midió de acuerdo al número de casos de HZ y sus complicaciones que son evitados debido a la implantación de las estrategias de vacunación. Los resultados en salud se midieron en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC).

Al igual que en la mayoría de estudios previos, se utilizó un modelo de decisión estático tipo Markov, con ciclos anuales y un horizonte temporal que abarcó la esperanza de vida de la cohorte, al considerarse que en ese periodo se esperan diferencias tanto en costes como en resultados en salud en pacientes incluidos o no incluidos en los programas de vacunación considerados. El uso de un modelo estático, en lugar de un modelo dinámico, está justificado en el caso del HZ ya que su vacunación no causa cambios en la tasa de infección del HZ (Damm et al., 2015).

Los resultados de este informe se presentan según la guía de López-Bastida et al. (López Bastida et al., 2013) y las recomendaciones metodológicas estándares, empleando una descripción narrativa acompañada de tablas y gráficos. De acuerdo con esta guía, los resultados de costes y efectividad se han descontado al 3%.

La medida de coste-efectividad utilizada para la presentación de los resultados es la razón coste-efectividad incremental (RCEI). Esta


razón se define como la diferencia de los costes medios entre dos alternativas dividida por la diferencia de la efectividad media de cada alternativa (Ecuación 1).

�� =�� − ��

�� − ��

(1)

Su interpretación nos permite indicar cuál es el coste incremental por unidad de efectividad ganada, en nuestro caso por AVAC. Se considera que una estrategia es coste-efectiva frente a otra si el RCEI obtenido es inferior al valor de disponibilidad a pagar (DAP) que haya establecido el financiador por cada unidad de AVAC ganado. En España, este valor se estima entre 20.000 y 25.000 €/AVAC (Vallejo-Torres et al., 2015).

Se estimó un caso base, utilizando los valores esperados de los parámetros del modelo, y se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico para cuantificar la incertidumbre en torno a la decisión a tomar. El análisis probabilístico nos permite, además de estimar el intervalo de confianza (IC) de la RCEI, calcular las curvas de aceptabilidad sobre el coste-efectividad (CACE). Las CACE nos indican, teniendo en cuenta la incertidumbre sobre los parámetros utilizados en el modelo, la probabilidad de que una estrategia sea coste-efectiva para diferentes valores de disponibilidad a pagar por AVAC ganado.

Se realizaron también exhaustivos análisis de sensibilidad mediante escenarios para comprobar la robustez del modelo ante cambios en los valores de parámetros clave.

3.2.1. Descripción del modelo conceptual

La Figura 1 muestra la estructura del modelo de Markov empleado en este estudio. Se parte de una cohorte que representa la población mayor cuya posible evolución entre los diferentes posibles estados se muestran en dicha figura y que concluye en un estado absorbente, la muerte. En cada ciclo anual, esta población puede enfermar de HZ, y cada episodio de HZ se categoriza según si requiere o no hospitalización, así como entre si experimenta o no algún tipo de complicación. Una vez enfermos, los individuos pueden recuperarse o sufrir un nuevo episodio de la enfermedad en el siguiente ciclo. Además, algunas complicaciones oftalmológicas pueden derivar en pérdida de visión permanente. Pese a que empleamos una duración de un año para los ciclos del modelo, el análisis tiene en cuenta que la duración de los episodios de HZ y sus complicaciones puede ser inferior a este tiempo,


por lo que los costes y las pérdidas de calidad de vida se ajustan a la duración esperada de los episodios.

La categorización de estados empleada en este modelo se realizó a raíz de la consulta a los expertos colaboradores de este informe. Se consideró que la inclusión de otras complicaciones relativas al HZ, además de la NPH, era más apropiada que la categorización de HZ y de la NPH según el grado de dolor que ha sido empleada en análisis de coste-efectividad realizados en la literatura, dado que no existe en España información epidemiológica que permita tal categorización por grado de dolor. Además la consideración de otros tipos de complicaciones permite valorar la posibilidad de secuelas permanentes, y la distinción entre los casos hospitalizados y tratados ambulatoriamente facilita una categorización con implicaciones directas sobre el coste del manejo de la enfermedad.

Figura 1. Diagrama básico del modelo conceptual

HZ: Herpes Zóster; NPH: Neuralgia post-herpética; SNC: Sistema Nervioso Central

Población mayor

HZhospitalizado

HZambulator io

NPH Complicación oftalmologica

Otras complicaciones

Pérdida de visión

permanente

Complicación del SNC

(inc. NPH)

Comp licación oftalmologica

Otras comp licaciones

Pérdida de visión

permanente

Muerte

Desde cada estado


3.2.2. Datos

3.2.2.1. Incidencia de HZ y sus complicaciones

La Tabla 1 presenta la información empleada acerca de la incidencia de HZ en España y sus posibles complicaciones. La incidencia de HZ se extrajo de la Base de Datos Clínicos de Atención Primaria1 (BDCAP) procedente de una amplia muestra aleatoria (en torno al 10%) de las historias clínicas de la población asignada a atención primaria (AP) en España, y representativa de cada Comunidad Autónoma (C.A.). Para calcular la probabilidad de sufrir un episodio de HZ se extrajeron el número de casos con código S70 (herpes zóster) por cada 1.000 personas asignadas en cada rango de edad a partir de los 50 años correspondientes al último año disponible (2015).

La incidencia observada fue similar a la publicada en diversos estudios realizados en CC.AA. específicas (Cebrián-Cuenca, Díez-Domingo, San-Martín-Rodríguez, Puig-Barberá, & Navarro-Pérez, 2011; Esteban-Vasallo, Gil-Prieto, Domínguez-Berjón, Astray-Mochales, & Gil de Miguel, 2014; García Cenoz et al., 2008; Morant-Talamante et al., 2013; Muñoz-Quiles, López-Lacort, Orrico-Sánchez, & Díez-Domingo, 2018; Salleras et al., 2015). Estos estudios fueron realizados en Valencia, Madrid, Navarra y Cataluña. Sin embargo, es importante señalar que la incidencia estimada a través de la base de datos BDCAP corresponde a población general y no excluye por tanto a personas inmunodeprimidas, para las cuales la vacunación con ZVL está contraindicada. Por ello, realizamos un análisis de sensibilidad empleando los datos proporcionados por el Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra, que permite estimar la incidencia de HZ en población inmunocompetente. Como indicamos anteriormente, el modelo asume que tras un episodio de HZ las personas pueden recuperarse o sufrir un nuevo episodio de HZ en el siguiente ciclo (año). Para ello asumimos una tasa de recurrencia igual a la incidencia de un primer episodio, de acuerdo a lo observado en Yawn et al., 2001 (Yawn, Wollan, Kurland, St Sauver, & Saddier, 2011).

1 https://www.mscbs.gob.es/estadEstudios/estadisticas/estadisticas/estMinisterio/SIAP/home.htm


Tabla 1. Probabilidad de HZ y sus complicaciones

HZ Valor Error estándar

Distribución de probabilidad

Fuente

50-54 años 0.004690 0.00012 Beta

BDCAP 2015

55-59 años 0.007450 0.00051 Beta

60-64 años 0.009050 0.00019 Beta

65-69 años 0.011160 0.00022 Beta

70-74 años 0.012890 0.00083 Beta

75-79 años 0.013620 0.00030 Beta

80-84 años 0.013960 0.00032 Beta

85-89 años 0.012550 0.00038 Beta

90-94 años 0.011130 0.00055 Beta

> 95 años 0.006620 0.00082 Beta

NPH en HZ ambulatorio

Valor Error estándar


Fuente

50-59 años 0.09584 0.00203 Beta

Muñoz-Quiles et al. 2018

60-69 años 0.14002 0.00215 Beta

70-79 años 0.19139 0.00254 Beta

> 80 años 0.21286 0.00324 Beta

Hospitalización por HZ



Fuente

50-54 años 0.02890 0.01270 Beta

Navarra 2017

55-59 años 0.03766 0.01229 Beta

60-64 años 0.03113 0.01081 Beta

65-69 años 0.04795 0.01248 Beta

70-74 años 0.04851 0.01310 Beta

75-79 años 0.04575 0.01684 Beta

80-84 años 0.07514 0.01999 Beta

> 85 años 0.04142 0.01528 Beta


Tabla 1. Probabilidad de HZ y sus complicaciones

Complicación del SNC en HZ hospitalizado



Fuente

50-64 años 0.19723 0.02337 Beta

CMBD 2015 65-74 años 0.30242 0.02911 Beta

>75 años 0.31161 0.02088 Beta

Complicación oftalmológica en HZ hospitalizado



Fuente

50-64 años 0.08997 0.01680 Beta

CMBD 2015 65-74 años 0.12097 0.02067 Beta

>75 años 0.14868 0.01604 Beta

Otra complicación en HZ hospitalizado



Fuente

50-64 años 0.22837 0.02465 Beta

CMBD 2015 65-74 años 0.16532 0.02354 Beta

>75 años 0.22403 0.01880 Beta

Pérdida de visión permanente en HZ oftálmico



Fuente

Todas las edades 0.06522 0.01815 Beta Yawn et al. 2007

HZ: Herpes zoster; NPH: Neuralgia post-herpética; SNC: Sistema nervioso central; BDCAP: Base de Datos Clínicos de Atención Primaria; Navarra: Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra; CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos

El porcentaje de casos de HZ atendidos en AP que desarrolla NPH (definido como dolor persistente al menos tras 90 días de la aparición del HZ) se estimó de acuerdo a la información publicada en Muñoz-Quiles et al., 2018 (Muñoz-Quiles et al., 2018) y que se basa en un análisis poblacional durante el periodo 2009-2014 en la Comunidad Valenciana. El porcentaje de casos de HZ que requieren hospitalización se calculó empleando los datos suministrados por el Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra correspondiente al año 2017, que permite estimar esta probabilidad de hospitalización tanto en población general, como en población con comorbilidades y en población


inmunodeprimida. El porcentaje de casos hospitalizados que presenta una complicación se calculó de acuerdo a la información publicada en el Conjunto Mínimo Básico de Datos2 (CMBD), categorizando las complicaciones del siguiente modo: complicaciones del Sistema Nervioso Central, incluyendo NPH, (CIE 053.1); complicaciones oftalmológicas (CIE 053.2); otras complicaciones (CIE 053.0, 053.7, 053.8); sin complicación (CIE 053.9). La probabilidad de sufrir pérdida de visión tras HZ oftálmico se basó en el estudio de Yawn et al. (Yawn et al., 2007). Debido a la falta de información acerca del porcentaje de casos atendido en AP que presentan complicaciones oftalmológicas u otro tipo de complicaciones, excluyendo NPH, asumimos en el caso base de este análisis un porcentaje igual al observado en los casos de HZ hospitalizados. En el análisis de sensibilidad variamos este supuesto y asumimos que la única complicación posible de los casos de HZ tratados ambulatoriamente es la NPH.

La Tabla 2 muestra el riesgo relativo de padecer HZ en población inmunodeprimida (VIH y otras inmunodeficiencias) y en población con comorbilidades (asma, EPOC, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad cardiovascular, diabetes y cáncer). Estos valores se calcularon como la media ponderada de los riesgos relativos para cada condición según el tamaño de cada población y publicados en Esteban-Vasallo et al. (Esteban-Vasallo, Domínguez-Berjón, Gil-Prieto, Astray-Mochales, & Gil De Miguel, 2014). De forma adicional, se calculó el coste-efectividad de las estrategias de vacunación en población con diabetes (Muñoz-Quiles, López-Lacort, Ampudia-Blasco, & Díez-Domingo, 2017) y en población con EPOC (Munoz-Quiles & Lopez-Lacort, 2018). Empleamos datos específicos para el contexto español, aunque algunos estudios internacionales han observado riesgos relativos bastante más elevados en algunas de las poblaciones consideradas, especialmente en población inmunodeprimida (Forbes et al., 2014).

2 http://pestadistico.inteligenciadegestion.msssi.es/publicoSNS/comun/ArbolNodos.aspx?idNodo=6383


Tabla 2. Riesgo relativo de HZ en poblaciones de riesgo



Fuente

Inmunodeprimidos 2,260 0,128 Log Normal Esteban-Vasallo

et al., 2014 Con comorbilidades* 1,197 0,027 Log Normal

Con diabetes 1,200 0,612 Log Normal Muñoz-Quiles et al., 2017

Con EPOC 1,450 0,026 Log Normal Muñoz-Quiles et al., 2018

EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica *Comorbilidades incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad isquémica del corazón, enfermedad cardiovascular, diabetes y cáncer

3.2.2.2. Efectividad de las vacunas y sus efectos adversos

Los datos sobre la efectividad y seguridad de las vacunas se extrajeron de los artículos identificados a través de la revisión de RS realizada en este informe (ver apartado 4.1 de este informe), empleando los estudios primarios que éstas identificaban.

La eficacia de las vacunas y sus coberturas se presentan en la Tabla 3. Para cada vacuna se tiene en cuenta la eficacia para prevenir episodios de HZ en el año de su aplicación y según la edad del individuo, además de la tasa de desvanecimiento del efecto en los años posteriores a su aplicación y la duración máxima en la que se espera observar alguna efectividad. Además, en el caso de ZVL se considera una eficacia frente a la NPH adicional a la estimada frente a HZ. Los datos empleados difieren ligeramente de los presentados en el apartado 4.1, ya que estos últimos muestran los resultados de efectividad para el periodo total de seguimiento de los estudios, mientras que en el modelo de evaluación económica debemos emplear resultados anuales. Los datos de eficacia de la vacuna ZVL proceden de los estudios de Oxman et al,. 2005, Pellissier et al., 2007, Schmader et al., 2012 y Morrison et al., 2015 (Morrison et al., 2015; Oxman et al., 2005; Pellissier, Brisson, & Levin, 2007; Schmader et al., 2012), mientras que los datos referentes a la vacuna RZV proceden de Cunningham et al. 2016, Curran et al., 2018 y Lal et al. 2015 (Cunningham et al., 2016; Curran et al., 2018; Lal et al.,


2015). Se asumió una cobertura vacunal similar a la de la gripe3 para ambas vacunas, y la adherencia a la pauta de dos vacunas requerida por RZV se basó en la adherencia a la segunda dosis de vacunación frente hepatitis A en adultos observada en Alemania (Jacob, Kostev, & Karel, 2017). La duración máxima de la eficacia se asumió en 8 años para el caso de ZVL, de acuerdo con el estudio de Morrison et al., 2015 que no encuentra una diferencia estadísticamente significativa en la eficacia de la vacuna a partir del octavo año de su aplicación. Un estudio más reciente sobre la efectividad en la vida real de ZVL muestra que la efectividad se mantiene tras 8 años después de su aplicación (Baxter et al., 2018). En el caso de RZV, un estudio reciente que realiza modelizaciones para un periodo de 15 años después de recibir la vacuna predice que la respuesta inmune se mantiene por encima del nivel anterior al de la vacunación durante este periodo (Schwarz et al., 2018). Asumimos, de manera conservadora, que la duración máxima de la eficacia de ZVL es de 8 años y la de RZV es de 15 años. En el análisis de sensibilidad asumimos una misma duración máxima de 15 años para ambas vacunas.

3

https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/CoberturasVacunacion/Tabla

12.pdf


Tabla 3. Eficacia de las vacunas y su cobertura de vacunación

ZVL Valor Error

estándar (Rango)

Distribución probabilidad

Fuentes

Eficacia año 1 frente HZ

50-59 años 0,698 0,040 Beta

Oxman 2005; Schmader

2012; Morrison 2015; Pellisier 2007; Baxter

2018

60-69 años 0,698 0,040 Beta

70-79 años 0,538 0,108 Beta

>80 años 0,271 0,260 Beta

Eficacia frente NPH 0,665 0,065 Beta

Tasa de desvanecimiento 0,0540 (0,04-0,07) Uniforme

Duración máxima eficacia 8 años (6-12) Uniforme

RZV Valor Error estándar (Rango)


Fuentes

Eficacia año 1 frente HZ (2 dosis)

Lal 2015; Cunningham 2016; Curran

2018

50-69 años 0,984 0,008 Beta

>70 años 0,978 0,011 Beta

Eficacia año 1 frente HZ (1 dosis)

50-69 años 0,901 0,045 Beta

>70 años 0,695 0,100 Beta

Tasa desvanecimiento (2 dosis)

Año 1-4 0,0100 (0,00-0,03) Beta

Años 5+ hasta 69 años 0,0230 (0,01-0,05) Beta

>70 años 0,0360 (0,01-0,07) Beta

Tasa desvanecimiento (1 dosis) 0,0540 (0,04-0,07) Uniforme

Duración máxima eficacia (2 dosis) 15 años (12-20) Uniforme

Duración máxima eficacia (1 dosis) 8 años (6-12) Uniforme

Coberturas Valor Rango Distribución probabilidad

Fuentes

Cobertura vacunas frente HZ

50-64 años 0,1650 (0,13-0,20) Uniforme MSCBS*

>65 años 0,5770 (0,46-0,69) Uniforme MSCBS*

Cumplimiento 2 dosis (con RZV) 0,6110 (0,45-0,89) Uniforme Jacob 2017 HZ: herpes Zoster; MSCBS: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social *Asumimos la misma cobertura que la vacuna de la gripe


La probabilidad de sufrir efectos adversos que requieren medicación, una consulta con especialista, una visita a urgencias o una hospitalización con cada vacuna y, en algunos casos, según la edad del paciente se presentan en la Tabla 4. Estos valores fueron los empleados en Curran et al., 2018 que a su vez se basan en los estudios Oxman et al., 2005; Schmader et al., 2012; Morrison et al., 2015; Lal et al., 2015; y Cunningham et al., 2016.

Tabla 4. Efectos adversos de las vacunas

ZVL Valor Error estándar (Rango)


Fuentes

Efecto adverso local/general Oxman et al., 2005

Schmader et al., 2012

Morrison et al., 2015

Curran et al., 2018

50-69 años 0,4950 0,09900 Beta

>70 años 0,3170 0,06340 Beta

Efecto adverso consulta externa 0,0072 0,00144 Beta

Efecto adverso emergencias 0,0002 0,00004 Beta

Efecto adverso hospitalización 0,0003 0,00006 Beta

RZV Valor Error estándar (Rango)


Fuentes

Efecto adverso local/general

50-59 años 0,85300 0,17060 Beta

Lal et al., 2015

Cunningham et al., 2016

Curran et al., 2018

60-69 años 0,79800 0,15960 Beta

>70 años 0,68800 0,13760 Beta

Efecto adverso consulta externa

50-59 años 0,01720 0,00344 Beta

60-69 años 0,01380 0,00276 Beta

>70 años 0,01270 0,00254 Beta

Efecto adverso emergencias

50-69 años 0,00040 0,00008 Beta

70> años 0,00180 0,00036 Beta

Efecto adverso hospitalización 0,0004 0,00008 Beta


3.2.2.3. Costes unitarios

Los costes unitarios empleados en este estudio se presentan en la Tabla 5. Los costes de los episodios de HZ y NPH tratados ambulatoriamente se obtuvieron de Cebrián-Cuenca et al. (Cebrián-Cuenca et al., 2011), que reporta los costes desde la perspectiva social y la del SNS. Estos costes fueron similares a los estimados en otro estudio realizado en Cataluña (Salleras et al., 2015). Los costes asociados a hospitalizaciones por HZ se extrajeron del CMBD por grupos de edad. Al no disponer de información de los costes sociales que conllevarían los episodios de HZ que requieren hospitalización, asumimos, de forma conservadora, un aumento proporcional del coste igual al observado en los casos tratados ambulatoriamente y estimado en un aumento del 20% sobre el coste para el SNS. Los costes desde la perspectiva social incluyen los costes de los medicamentos pagados por los pacientes, además del coste de visitas médicas privadas y el coste laboral por horas de trabajo perdido. Debido a la ausencia de información, no se tuvieron en cuenta los posibles costes que recaerían sobre el Sistema para la Autonomía y Atención a la Dependencia (SAAD) en el caso de que las personas con secuelas permanentes por HZ accedieran a las ayudas por dependencia estipuladas a través de la Ley de Dependencia.

Tabla 5. Costes unitarios

Valor

Error estándar (Rango)

Distribución de

probabilidad Fuentes

HZ ambulatorio (coste SNS)

291,50 € (233,20€- 349,80€) Uniforme

Cebrián-Cuenca

2011

HZ ambulatorio (coste social)

359,99 € (287,99€-431,99€) Uniforme

NPH ambulatoria (coste SNS)

808,09 € (646,47€-969,71€) Uniforme

NPH ambulatoria (coste social)

963,60 € (770,88€- 1.156,32€) Uniforme

HZ hospitalizado

50-64 años 4.389,18 € (3.511,34€-5.267,02€) Uniforme

CMBD

2015 65-74 años 4.606,57 € (3.685,26€-5.527,88€) Uniforme

>75 años 4.850,04 € (3.880,03€-5.820,05€) Uniforme


Tabla 5. Costes unitarios

HZ hospitalizado con complicación del SNC

50-64 años 4.719,67 € (3.775,74€-5.663,60€) Uniforme

CMBD 2015 65-74 años 5.119,06 € (4.095,25€-6.142,87€) Uniforme

>75 años 5.536,31 € (4.429,05€-6.643,57€) Uniforme

Prueba de agudeza visual 52,00 € (41,60€- 62,40€) Uniforme Tarifas CC.AA.

Medicación efecto adverso

0,38€ (0,30€-0,45€) Uniforme Supuesto

Visita especialista 91,74 € 28,75 € Gamma Tarifas CC.AA.

Visita urgencias 188,40 € 66,47 € Gamma Tarifas CC.AA.

Hospitalización 581,75 € 156,03 € Gamma Tarifas CC.AA.

Vacuna Zostavax® 130€ - - Portalfarma

Vacuna Shingrix® (por dosis)

81€ - - Supuesto

Administración vacuna 5,52 € (4,42€-6,62€) Uniforme Tarifas CC.AA.

HZ: Herpes Zóster; SNS: Sistema Nacional de Salud; SNC: Sistema Nervioso Central *Todos los costes están actualizados a euros de 2018

Los costes asociados a las visitas a atención sanitaria debido a efectos adversos de las vacunas fueron estimados según las tarifas de las CC.AA. publicadas en los referentes Boletines Oficiales. El coste por medicación para tratar los efectos adversos locales que no requieren de atención sanitaria se asumió en un promedio de 0,38€, equivalente al coste de la dosis diaria definida de paracetamol durante 2 días. En cuanto al coste generado por posibles pérdidas de visión permanente asumimos, de manera conservadora, un coste que incluye una visita al especialista y una prueba de agudeza visual anual.

El coste por dosis de ZVL se corresponde con el Precio de Venta al Laboratorio (PVL) actual de la vacuna (BotPlus., 2018); mientras que al no conocerse el precio en España de RZV asumimos un precio por dosis de 81€, igual al precio disponible en Alemania, único país europeo en el que esta vacuna está actualmente comercializada. Realizamos un análisis de sensibilidad variando el precio de ambas vacunas.


3.2.2.4. Utilidades

La Tabla 6 presenta el valor de las utilidades de población general basadas en los valores del EQ-5D reportado en la Encuesta Nacional de Salud de España (ENSE) de 2011-12 y valoradas de acuerdo a la tarifa estimada en (Ramos-Goñi et al., 2017). El valor de las desutilidades asociadas a los episodios de HZ y NPH, así como a la pérdida de visión permanente se basaron en (Bala et al., 1998; Brown, Brown, Sharma, Kistler, & Brown, 2001; Edmunds, Brisson, & Rose, 2001). Asumimos una duración promedio de dos semanas de los episodios de HZ sin NPH, y una duración promedio de 9 meses en los casos de NPH (que por definición deben durar un mínimo de 3 meses). Estos parámetros fueron variados en el análisis de sensibilidad.

Tabla 6. Utilidades y duración de los episodios

Valor

Error estándar (Rango)


Fuentes

Utilidad población general

50-64 años 0,9022 0,1893 Beta ENSE 2011-12; Ramos-Goñi et

al., 2017 65-74 años 0,8583 0,2181 Beta

>75 años 0,7062 0,3377 Beta

Desutilidad asociada a HZ 0,2607 0,1304 Beta Edmunds et al., 2001

Bala et al., 1998

Desutilidad asociada a NPH 0,3286 0,1643 Beta

Desutilidad asociada a pérdida de visión

0,3500 0,1750 Beta Brown et al., 2001

Duración episodio HZ (meses) 0,5 (0,25-0,75) Uniforme Supuesto

Duración episodio NPH (meses) 9 (6-12) Uniforme Supuesto

HZ: Herpes Zóster; NPH: Neuralgia post-herpética; ENSE: Encuesta Nacional de Salud de España

3.2.4. Análisis de sensibilidad probabilístico

Para estudiar la incertidumbre global del modelo realizamos un análisis de sensibilidad probabilístico. Este análisis nos permite propagar y cuantificar la incertidumbre sobre los resultados del modelo, mediante la


aplicación de simulaciones de Monte Carlo de 2º orden (Briggs, Claxton, & Sculpher, 2006). Para realizar este tipo de análisis, se asigna una distribución de probabilidad a cada uno de los parámetros sobre los que exista incertidumbre. Las distribuciones de probabilidad utilizadas dependen del comportamiento del parámetro que se esté modelando (ver Tablas 1-6).

Se realizaron 1.000 simulaciones de Monte Carlo de 2º orden. De cada simulación se obtuvieron los resultados de costes y efectividad de ambas estrategias de vacunación y de la no vacunación, respectivamente. Los pares de soluciones obtenidos se representaron gráficamente en el plano de coste-efectividad. Posteriormente, se calcularon las curvas de aceptabilidad, que estiman las probabilidades de que cada posible estrategia de vacunación, es decir, no vacunar, vacunar con ZVL, o vacunar con RZV, sea coste-efectiva para diferentes disponibilidades a pagar por un AVAC.

3.3.3.3.3333. Análisis de impacto presupuestario. Análisis de impacto presupuestario. Análisis de impacto presupuestario. Análisis de impacto presupuestario

Partiendo del caso base descrito para el análisis de coste-efectividad, se realizó un análisis de impacto presupuestario bruto que informa del coste que supondría para el SNS la implementación generalizada de la estrategia de vacunar con ZVL o con RZV a una cohorte de 65 años en España. Para el caso de ZVL se consideró a la población inmunocompetente, ya que esta vacuna no está indicada en personas con inmunosupresión, mientras que para la vacuna RZV se consideró a toda la población general.

A diferencia del análisis de coste-efectividad que tiene en cuenta tanto los costes como los beneficios en salud incrementales del individuo medio para un horizonte temporal que abarca la esperanza de vida de los individuos, el análisis de impacto presupuestario desglosa año a año los resultados, considerando únicamente los costes incrementales y aplicándolos al conjunto de la población que se beneficia de la intervención. En este análisis no se aplica ningún descuento a los costes ni efectos futuros.

Se calculó el impacto presupuestario a 5 años, incorporando cada año una nueva cohorte de población objetivo con la edad de vacunación. Se calcularon los costes para cada cohorte empleando los resultados del modelo de coste-efectividad para el horizonte temporal definido. Para el primer año de impacto presupuestario, se partió de la población general en España con 65 años en 2018, de acuerdo a las principales series de población del Instituto Nacional de Estadística


(INE). Para el impacto presupuestario de los años subsiguientes, se emplearon las proyecciones de población del INE. A partir de esta población general, se calcularon distintas poblaciones objetivo utilizando la proporción entre población general y población con comorbilidades e inmunodeprimida de los datos facilitados por el Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra.

Además se calculó el impacto de una campaña de catch up que ofreciera la vacunación a toda la población general de entre 65 y 79 años en un primer año de campaña, así como el impacto presupuestario de una campaña que vacunara a tres cohortes de edad comprendidas entre los 65 y 79 años cada año durante cinco años, además de a la cohorte de 65 años.

3.4. Análisis de aspectos éticos, sociales3.4. Análisis de aspectos éticos, sociales3.4. Análisis de aspectos éticos, sociales3.4. Análisis de aspectos éticos, sociales y/oy/oy/oy/o legales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnología

Para la evaluación de los aspectos éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales específicos relativos a la tecnología, se ha adaptado el marco evaluativo del Core Model 3.0. de EUnetHTA así como los criterios establecidos por la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud (EUnetHTA, 2016) y se ha realizado una búsqueda sistemática y una revisión narrativa de la literatura encontrada. Para ello se desarrolló un protocolo detallado que describe las siguientes etapas del proceso: 1) definición del alcance de la revisión, 2) descripción de los criterios de selección de los estudios de la revisión, 3) fuentes de información y estrategia de búsqueda de los estudios, 4) extracción, análisis y síntesis de datos.

3.4.1. Revisión de la literatura

3.4.1.1. Alcance de la revisión

El alcance de la revisión partió de la misma población, intervención y comparación mencionadas anteriormente y exploró las categorías y dominios establecidos en el Core Model 3.0 de EUnetHTA sobre aspectos éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales (EUnetHTA, 2016). Los aspectos éticos recogen los relacionados con valores, moral, cultura y autonomía del paciente, balance riesgos y beneficios, derechos humanos y dignidad. Los aspectos sociales y


relacionados con los pacientes buscan recoger el impacto en la salud, la perspectiva de pacientes y cuidadores, las experiencias de la enfermedad/condición y del uso de la tecnología, las preferencias y medidas de resultado importantes para los pacientes, el auto-manejo del problema de salud, las necesidades de información y apoyo de los pacientes y la aceptabilidad de la tecnología. Los aspectos legales recogen las leyes, normas, protección de datos y regulación de mercado relacionados con la tecnología a evaluar. Los aspectos organizacionales analizan cómo impacta la tecnología en el proceso o flujo de trabajo, la planificación o implementación, las necesidades informativas y formativas, así como en la aceptabilidad por parte de los profesionales del sistema sanitario.

3.4.1.2. Criterios de selección de los estudios

En cuanto a diseños de estudios, se incluyeron estudios experimentales y cuasi-experimentales, estudios observacionales, revisiones sistemáticas y narrativas que cubran aspectos éticos, organizativos, sociales y de pacientes, opiniones y editoriales referentes a la población, intervención y comparación mencionadas. Se excluyeron las cartas al editor, resúmenes de congresos, estudios en animales o estudios in vitro. Se incluyeron documentos en español e inglés y se excluyeron otros idiomas.

3.4.1.3. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de selección

Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas hasta abril de 2018: MEDLINE, EMBASE y Web of Science (WOS). En el Anexo 3 se muestra la estrategia de búsqueda. Para la búsqueda bibliográfica no se aplicaron restricciones por idioma ni por fechas.

El proceso de selección de los estudios se realizó por dos revisores de forma independiente que resolvieron en discusión los casos de duda y/o desacuerdos. La selección de los estudios se realizó a partir de los títulos y resúmenes recuperados en las bases de datos según los criterios de selección antes citados.

Los artículos seleccionados como relevantes fueron analizados a texto completo y de forma independiente por los revisores, clasificándolos en incluidos o excluidos según dichos criterios.


3.4.1.4. Extracción de datos, análisis y síntesis de los hallazgos

La extracción de datos de los estudios incluidos se llevó a cabo por dos revisores. Los datos a extraer fueron los relativos a la identificación del artículo (autores, fecha de publicación, país donde se realizó el estudio, etc.), metodología (diseño, características de las intervenciones, características de los pacientes) y resultados del estudio relevantes para este informe basado en las categorías y dominios del CoreModel 3.0. Estos datos fueron recogidos en hojas electrónicas diseñadas ad hoc. Se evaluaron las limitaciones metodológicas de los ECA con los instrumentos mencionados por la Guía para la elaboración y adaptación de informes rápidos de evaluación de tecnologías sanitarias [Puñal-Rubio]. No se valoraron con instrumentos las revisiones narrativas, ni los documentos basados en opinión de expertos aunque se tuvo en cuenta la existencia de conflictos de interés

Se realizó una síntesis narrativa teniendo en cuenta criterios de relevancia, coherencia, adecuación de los hallazgos. La relevancia evalúa hasta qué punto el conjunto de las evidencias y argumentos analizados que apoyan un resultado de la revisión es aplicable al contexto específico de aplicación, teniendo en cuenta la población, el fenómeno de interés y el entorno organizativo y social. La coherencia analizó la medida en la que los hallazgos estaban basados en los estudios analizados y proporciona una explicación razonable a los patrones encontrados en estos datos (Lewin et al., 2015).


4. Resultados

4.1. Revisión sistemática de la 4.1. Revisión sistemática de la 4.1. Revisión sistemática de la 4.1. Revisión sistemática de la efectividad, efectividad, efectividad, efectividad, seguridad y costeseguridad y costeseguridad y costeseguridad y coste----efectividadefectividadefectividadefectividad

4.1.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica

Tras aplicar la estrategia de búsqueda en las bases de datos electrónicas se localizaron 746 referencias una vez eliminados los duplicados (Anexo 1). A partir de la lectura de títulos y resúmenes se seleccionaron 63 artículos, de los cuales 28 cumplieron con los criterios de inclusión. Además, se identificó un estudio relevante, publicado después de la realización de la búsqueda. En total se incluyen en esta revisión 29 estudios: 3 revisiones sistemáticas de efectividad y 25 evaluaciones económicas, descritas en 26 referencias.

La Figura 2 muestra las cifras de referencias bibliográficas y artículos seleccionados, incluidos y excluidos a lo largo del proceso. La lista de los artículos excluidos a partir del texto completo está en el Anexo 2. Los detalles de los motivos de exclusión de los estudios pueden solicitarse a los autores de este informe.


Figura 2. Proceso de selección de estudios (diagrama de flujo)

4.1.2. Revisión sistemática de efectividad y seguridad

A continuación, se presentan los resultados de la revisión sistemática de efectividad y seguridad de las vacunas existentes frente a HZ. Las principales características y resultados de los estudios incluidos se

63 referencias seleccionadas por

título/resumen

746 referencias sin duplicados

1155 referencias identificadas

409 duplicados

683 descartados por título/resumen

35 excluidos

29 artículos incluidos: - 3 revisiones sistemáticas de efectividad - 26 evaluaciones económicas (25 estudios)

1 estudio adicional


pueden ver en la Tabla 7. Se incluyeron solamente revisiones sistemáticas de estudios primarios.

Se analizan resultados de tres revisiones sistemáticas de eficacia de la vacuna frente a HZ. Gagliardi et al. evalúan tanto la vacuna ZVL como la RZV (Gagliardi, Andriolo, Torloni, & Soares, 2016), mientras que James et al. se centran solamente en la nueva vacuna RZV (James, Chahine, Sucher, & Hanna, 2018) y Ruiz-Aragón et al. en la vacuna ZVL (Ruiz-Aragón, 2014).

4.1.2.1. Efectividad

Vacuna RZV (Shingrix®)

Gagliardi et al. es una revisión sistemática de Cochrane Collaboration con búsqueda hasta octubre 2015. Aunque aborda las dos vacunas existentes, debido a las fechas de la búsqueda pudo incluir solamente el primer ensayo clínico con la vacuna RZV (ZOE-50) (Lal et al., 2015), junto con dos estudios sobre efectos adversos (R. Chlibek et al., 2013; Roman Chlibek et al., 2014). El riesgo absoluto de padecer HZ a los 3,2 años fue estimado en 3,4% en la población que recibió placebo y en 0,2% en los vacunados. El riesgo relativo (RR) sería de 0,04 (IC95% 0,02-0,10). Gagliardi et al. valoran la calidad de la evidencia como moderada debido a falta de información sobre el cegamiento de la asignación y el flujo de participantes no claro. La revisión no incluyó entre las medidas de resultados la incidencia de la NPH.

La revisión sistemática de James et al., enfocada solamente a la nueva vacuna RZV, aborda los estudios publicados hasta octubre 2017 e incluye tres ensayos clínicos en fase III (Cunningham et al., 2016; Grupping et al., 2017; Lal et al., 2015), dos de ellos de eficacia y uno de seguridad. El metaanálisis de los dos ECA de eficacia (ZOE-50 y ZOE-70 con 16.160 y 14.816 participantes, respectivamente) estima la incidencia de HZ tras 3 años de seguimiento en 9,3/1000 personas-años para placebo y en 0,8/1000 personas-años para la vacuna RZV, lo que significa una eficacia de 91,3% (IC95% 86,8-94,5; p<0,001). La eficacia se mantiene en todos los grupos de edad: 0,8/1000 vs. 8,9/1000 para 70-79 años (91,3% de eficacia); 1,0/1000 vs. 11,0/1000 para 80 años o más (91,4% de eficacia). La incidencia de la NPH se estimó en 0,1/1000 personas-años en los vacunados y en 0,9/1000 personas años para placebo, resultando en una eficacia del 91,2% (IC95% 75,9-97,7; p<0,001). No se observó diferencia significativa en la incidencia de NPH en pacientes con HZ vacunados y no vacunados (12,5% vs. 9,6%;


p=0,54). Este último análisis está limitado por un número bajo de pacientes con NPH (en total 50 casos).

Vacuna ZVL (Zostavax®)

La revisión sistemática de Gagliardi et al. (Gagliardi et al., 2016) analizó 10 ensayos clínicos con la vacuna ZVL, aunque solamente uno, llamado The Shingles Prevention Study (SPS), evaluó la eficacia de la vacuna. Sus resultados fueron descritos en dos publicaciones: Oxman 2005 (Oxman et al., 2005) y Schmader 2012 (Schmader et al., 2012). El riesgo absoluto de HZ a los 3,1 años a partir de Oxman et al. (con 38.546 participantes) es de 1,6% con vacuna y 3,3% con placebo, resultando en un RR de 0,49 (IC95% 0,43-0,56). Como continuación del estudio SPS se evaluó la eficacia a los 5 años desde la vacunación (Schmader et al., 2012) con el RR de 0,5 (IC95% 0,44-0,56) pero Gagliardi et al. advierten sobre discrepancias en los periodos del reclutamiento.

La revisión sistemática de Ruiz-Aragón et al. incluye los mismos estudios de eficacia de la vacuna ZVL (Tabla 7).

4.1.2.2. Efectos adversos

Los resultados sobre efectos adversos fueron recogidos de las mismas revisiones sistemáticas incluidas en la sección de efectividad.

Vacuna RZV (Shingrix®)

Según el análisis de Gagliardi et al. (Gagliardi et al., 2016), los efectos adversos con mayor incidencia en el grupo vacunado que el grupo de placebo eran síntomas sistémicos y molestias en el lugar de la inyección, pero la mayoría de estos efectos tuvo carácter leve o moderado (RR 6,83 (6,30-7,42)). Para los efectos adversos graves y la mortalidad no hubo diferencia significativa entre grupos.

Estos resultados se confirman en la revisión sistemática de James et al. (James et al., 2018) que incluyó datos de los dos ECA con seguimiento de 3,5-4 años.

Vacuna ZVL (Zostavax®)

Gagliardi et al. (Gagliardi et al., 2016) realizaron un meta-análisis de efectos adversos y observaron más probabilidad de efectos relacionados con la vacuna en el grupo de la vacuna que del placebo (RR 4,63 (2,64-8,12)), sobre todo molestias en el lugar de la inyección (RR 2,99 (2,75-3,26). No hubo diferencias para la medida de uno o más


efectos adversos graves, efectos graves relacionados con la vacuna y abandonos debido a efectos adversos relacionados con la vacuna. Ruiz-Aragón et al. (Ruiz-Aragón, 2014) llegaron a las conclusiones parecidas.


Tabla 7. Descripción de los estudios de eficacia y seguridad

ESTUDIO INTERVENCIÓN RESULTADOS CONCLUSIONES COMENTARIOS CALIDAD

Referencia:

Gagliardi 2016

Objetivos:

Evaluar la efectividad y seguridad de la vacuna frente a HZ en adultos mayores.

Periodo de búsqueda:

Hasta octubre 2015

Diseño: ECA o quasi-ECA

Población:

Adultos >=60 años

Intervención:

Vacuna ZVL (Zostavax®) o RZV (Shingrix®)

Comparación:

Placebo o no vacuna

Nº de estudios y pacientes:

13 estudios (2 de eficacia), 69.916 participantes

Magnitud del efecto:

A) Vacuna ZVL (seguimiento promedio 3,1 años)

Incidencia: vacuna 1,6%; placebo 3,3%; RR=0,49 (IC95% 0,43-0,56).

Efectos adversos (>=1 grave): vacuna 2,3%; placebo 2.2%; RR=1,08 (IC95% 0,96-1,2).

Efectos adversos (hospitalizados): vacuna 34,1%; placebo 34,1%; RR=1,00 (IC95% 0,93-1,07).

Efectos adversos (lugar de la inyección): vacuna 47,9%; placebo 16%; RR=2,99 (IC95% 2,75-3,26).

Mortalidad: vacuna 3,3%; placebo 3,2%; RR=1,01 (IC95% 0,92-1,11).

B) Vacuna RZV (seguimiento promedio 3,2 años)

Incidencia (>=60 años): vacuna 0,2%; placebo 3,2%; RR=0,04 (IC95% 0,02-0,1).

Efectos adversos (cualquier síntoma local): vacuna 81,5%; placebo 11,9%; RR=6,83 (IC95% 6,3-7,42).

Efectos adversos (graves): vacuna: 9%; placebo 8,9%; RR=1,01 (IC95% 0,91-1,1).

Mortalidad: vacuna 2,2%; placebo 2,3%; RR=0,96 (IC95% 0,78-1,19).

Conclusiones de los autores:

La vacuna ZVL protege contra HZ y esta protección puede durar 3 años. En general, está bien tolerada; produce pocos efectos adversos sistémicos y los efectos adversos en el lugar de inyección son leves o moderados.

Hay estudios en marcha con la nueva vacuna (de glicoproteína E y adyuvante), que actualmente no está disponible para el uso clínico.

Comentarios:

Todos los ECA incluidos son de países del primer mundo (high-income). Más de 68% de los participantes eran blancos, edad media/mediana era entre 60 y 70 años (sólo un estudio incluyó personas mayores de 70).

A pesar de la diversidad geográfica, los autores consideran la validez externa baja debido a la homogeneidad de las características de los participantes.

Los autores reconocen que los resultados pueden estar subestimados debido a la existencia de estudios en marcha – sus resultados están recogidos en la RS de James 2018.

Calidad de la evidencia:

Alta

Conflicto de interés:

No




Referencia

Ruiz-Aragón 2014

Objetivos:

Evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna para la prevención de la reinfección por el virus varicela-zóster en población adulta


2005-2013

Diseño: ECA

Población:

Adultos

Intervención:

Vacuna frente a HZ (Zostavax®)

Comparación:

Vacunación con placebo, vacunación condiferente formulación o dosis, y/o vacunación concomitante


12, 2 sobre incidencia de HZ


Reducción de incidencia de HZ (Oxman 2005): 51,3% (IC95% 44,2-57,6). Reducción de incidencia (Schmader 2012): 70% (IC95% 54-81).

Efectos adversos: reacciones locales (4 ECA): más frecuentes en el grupo vacunado (p<0,001); efectos adversos sistémicos (5 ECA): vacuna 13%; placebo 8% (p<0,001); efectos adversos graves: vacuna 1,4%; placebo 1,3%.

Conclusiones:

La vacuna frente al HZ muestra un buen perfil de eficacia y seguridad. Presenta una buena capacidad inmunógena y reduce la incidencia de herpes-zóster y neuralgia postherpética. Los efectos adversos graves son poco frecuentes y se presentan de manera similar en los grupos estudiados.

Comentarios:

El mismo enfoque que Gagliardi 2016, que es más actual y aplica sistema GRADE.


Alta

Conflicto de interés:

No

Referencia:

James 2018

Objetivos:

Evaluar la efectividad y seguridad de la vacuna RZV (Shingrix®) frente a HZ en adultos


Junio 2008 - Octubre 2017

Diseño:

Ensayos clínicos

Población:

Adultos

Intervención:

Vacuna RZV (Shingrix)

Comparación:

NI


3 ECA fase III, 16.160+14.816+430 participantes (2 de eficacia)


ECA 1 (ZOE-50, 14.759 >=50 años, seguimiento 3,2 años): incidencia de HZ (por 1000 personas/años): vacuna 0,3; placebo 9,1; eficacia 97,2% (IC95% 93,7-99,0; p<0,001).

ECA 2 (ZOE-70, 14.816 >=70 años, seguimiento 3,7 años): incidencia de HZ (por 1000 personas/años): vacuna 0,9; placebo 9,2; eficacia 89,8% (IC95% 84,2-93,7; p<0,001).

Datos conjuntos de ZOE-50 y ZOE-70 (edad media 75,5 años, 16.596 participantes): incidencia de HZ (por 1000 personas/años):

Conclusiones de los autores:

Basado en datos publicados y en recomendaciones recientes del ACIP, la vacuna RZV debería ser recomendada a todas personas mayores de 50 años para prevenir HZ.

Comentarios:

Las conclusiones se basan más en las recomendaciones de ACIP que en los datos. Se recomienda la vacuna RZV sin compararla directamente o indirectamente con la ZVL.


Baja

Conflicto de interés: No




vacuna 0,8; placebo 9,3; eficacia 91,3% (IC95% 86,8-94,5; p<0,001); incidencia de PHN: vacuna 0,1; placebo 0,9; eficacia 91,2% (IC95% 75,9-97,7; p<0,001).

ECA 3 (de no inferioridad, 430 personas >=65 años), se cumplió el criterio de no inferioridad.

Efectos adversos graves (ZOE-50 y ZOE-70) tras 3,5-4 años: no hubo diferencias significativas (aunque hubo una muerte en ZOE-70).


4.1.2.3. Valoración de riesgo de sesgo

La Tabla 8 resume la valoración de la calidad metodológica de las revisiones incluidas. Por un lado, la calidad metodológica de las revisiones de Gagliardi et al. (Gagliardi et al., 2016) y de Ruiz-Aragón et al. (Ruiz-Aragón, 2014) son de buena calidad metodológica, la primera siguiendo los estándares de Cochrane Collaboration y la segunda la metodología de RedETS.

Por otro lado, la revisión de James et al. (James et al., 2018) no cumple algunos requisitos básicos de la realización y publicación de una revisión sistemática; la pregunta de investigación no está bien definida en términos de población, comparadores o medidas de resultados, se utilizó solamente una fuente de información (PubMed) sin realizar la búsqueda inversa o búsqueda manual, no se valoró la calidad metodológica de los estudios incluidos y las conclusiones de los autores se basan en las recomendaciones de ACIP, que recomienda la vacuna RZV, aunque la comparación con esta vacuna no era el objetivo de la revisión de James et al. Aun así, es probable que la revisión abordó todos los ECA relevantes hasta la fecha y por lo tanto incluimos sus resultados en nuestra síntesis. Tabla 8. Valoración de la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas

Estudio Gagliardi et al.

2016 Ruiz-Aragón et al.

2014 James et al.

2018 Pregunta de investigación: La revisión se basa en una pregunta clínica claramente definida.

Bien Bien Mal

Método: La metodología utilizada para la selección y evaluación de los estudios individuales está bien descrita y es adecuada.

Bien Bien Mal

Resultados: ¿Los resultados de la revisión sistemática evaluada están correctamente sintetizados y descritos?

Bien Regular Regular

Conclusiones: Las conclusiones están justificadas y son útiles.

Bien Bien Mal

Conflicto de interés (*): Los resultados y las conclusiones están libres de influencias derivadas de los conflictos de interés.

Bien Regular Bien

Validez externa (*): Los resultados de la revisión son generalizables a la población y al contexto que interesa.

Regular Regular Regular

Calidad de la evidencia (*) Alta Alta Baja

* La validez externa y la existencia de conflicto de interés no se han tenido en cuenta a la hora de valorar la calidad global de las revisiones. Fuente: Fichas de lectura crítica FLC 2.0


4.1.3. Revisión sistemática del coste-efectividad

A continuación se sintetiza la evidencia sobre el coste-efectividad de las dos vacunas. Veinticinco evaluaciones económicas individuales cumplieron los criterios de inclusión de este informe: 23 evaluaron la vacuna ZVL (Zostavax®) y 2 la vacuna RZV (Shingrix®). Analizamos por separado estos dos grupos. Las características de todos los estudios incluidos se pueden observar en la Tabla 9 y sus resultados en la Tabla 10.

4.1.3.1. Evaluaciones económicas con la vacuna ZVL (Zostavax®)

Todos los estudios que evaluaron la vacuna ZVL utilizaron los datos de efectividad del ensayo clínico Shingles Prevention Study (Oxman et al., 2005; Schmader et al., 2012).

Estudios sin participación de la industria

En 11 de las 23 evaluaciones económicas de la vacuna ZVL no participó la industria farmacéutica en forma de financiación o conflicto de intereses de los autores. Cinco de estos estudios fueron realizados en América de Norte (EEUU y Canadá), el resto en Europa. Todos compararon la vacuna ZVL en 1 dosis con la opción de no vacunar; un estudio además exploró varias combinaciones de refuerzos (Le & Rothberg, 2017); otro estudio modelizó a la vez la vacunación infantil contra varicela y la vacunación de mayores contra HZ (A. J. Van Hoek, Melegaro, Gay, Bilcke, & Edmunds, 2012). Este último estudio es el único que utilizó un modelo dinámico debido a la modelización de transmisión de varicela en la población infantil; otro estudio de Canadá utilizó una simulación de eventos discretos (Najafzadeh, Marra, Galanis, & Patrick, 2009) y el resto utilizaron un modelo de cohortes (Markov) con ciclos anuales o mensuales.

Como se puede observar en la Tabla 9, los estudios varían en los parámetros claves utilizados en los modelos, como la duración del efecto de la vacuna (de 7 años hasta toda la vida) o el precio de la vacuna (de 55£ (aprox. 63€) hasta casi 190$ (aprox. 167€) por dosis), la cobertura (del 30% hasta una situación hipotética del 100%). Asimismo, no todos los estudios incluyen la eficacia adicional de la vacuna, es decir, la disminución de la gravedad y/o duración de la enfermedad en los vacunados (dado que las personas vacunadas también pueden sufrir un episodio de HZ).


Los resultados de estos estudios independientes de la industria no se inclinan en la misma dirección. Cuatro (de 11) concluyen que la vacuna es coste-efectiva (Le & Rothberg, 2017; Najafzadeh et al., 2009; Rothberg, Virapongse, & Smith, 2007; a. J. van Hoek, Gay, Melegaro, Opstelten, & Edmunds, 2009) en sus respectivos países (EEUU, Canadá y Reino Unido), pero seis estudios (de 11) no pudieron sacar una clara conclusión ya que la ratio de coste-efectividad estaba cerca del umbral de aceptabilidad de su país o debido a la existencia de demasiada incertidumbre en parámetros clave, sobre todo en la duración del efecto de la vacuna; además, un estudio concluyó claramente en contra de la vacunación (Le & Rothberg, 2015).

Estudios con participación de la industria

Doce estudios (de los 23 incluidos enfocados en la vacuna ZVL) contaron con alguna forma de financiación por parte del fabricante de la vacuna ZVL, Sanofi Pasteur o Merck. Las características de estos estudios son más homogéneas, ya que, en su mayoría, están basados en modelos previamente publicados. Así, todos ellos utilizan un modelo Markov de ciclos mensuales o trimestrales, la cobertura oscila entre el 15 y el 40% y el precio por dosis va desde 95£ (aprox. 108€) hasta 140€ aproximadamente, según cada país. Tres estudios supusieron la duración del efecto de la vacuna para toda la vida, el resto utilizó alguna forma de desvanecimiento en función del tiempo y edad de los vacunados, normalmente con efecto a los 10 años. La mayoría modelizó el efecto adicional de la vacuna sobre la gravedad o duración de la enfermedad.

Las conclusiones de este grupo de estudios están en la misma dirección, a favor de la vacunación, salvo un estudio de Alemania (Ultsch et al., 2013), cuyos resultados están ligeramente por encima de los umbrales de aceptabilidad (nota: este estudio no estaba directamente financiado por el fabricante, sino que uno de los autores era exempleado del mismo). La edad óptima para vacunar fue determinada para España en 70-74 años (Lopez-Belmonte et al., 2016).


Tabla 9. Características de evaluaciones económicas de la vacuna ZVL

Estudio País

Finan-ciación

Tipo de vacuna Comparador

Duración de la protección, desvaneci-miento

Coste de la vacuna

Población Cobertura Diseño del modelo

Perspectiva Horizonte temporal

Modelizaci-ón de eficacia adicional

ESTUDIOS SIN PARTICIPACIÓN DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Le 2017 EEUU

Independiente

ZVL. Comparadores: a) No vacunar; b) 1 dosis a diferentes edades entre 60 y 80 años; c) 1 dosis a diferentes edades entre 60 y 75 años + refuerzo a los 10 años; d) vacunar a los 60 años + 2 refuerzos cada 10 años

10 años, con desvanecimiento anual del 5,4%

187,89 $ + 25 $ (administración)

Adultos de 60 años o más

El 60% se pone el refuerzo. El resto NI

Markov, ciclos anuales. Adaptado de: Le P 2015, Rothberg 2007

Social (CDS + PP). Toda la vida (hasta 120 años)

Sí

Belchior 2016 Francia

Pública ZVL Comparador: No vacunar

9,5 años 125€ + 12,5€ (½ de la visita en AP)

60 años y más, población general

50-60% Markov. Adaptado de: van Hoek 2009

Social (pero no incluye pérdidas de productividad). Toda la vida (hasta 104 años)

No

Le 2015 EEUU

Independiente

ZVL Comparador: No vacunar

7,7 años. Desvanecimiento anual 5,44%

174$ + 25$ (administración)

50 años, inmunocompetentes

NI

Markov, ciclos anuales. Adaptado de: Rothberg 2007

Social. Toda la vida

No

de Boer 2013 Países Bajos

Independiente


Tasa de desvanecimiento: 8,3% al año

87€ + 6,45€ (administración)

60 años y más, población general

Probablemente 100%

Modelo de cohortes, ciclos anuales

Sistema sanitario, social. Toda la vida (hasta 101 años)

Sí

van Hoek Pública ZVL + vacuna Basado en van Varicela: 31 Niños y 70% ZVL, 90 Modelo dinámico Sistema No



Estudio País

Finan-ciación



Coste de la vacuna




2012 Reino Unido

contra varicela en niños (2 dosis). Comparadores: A) Vacuna contra varicela solamente; B) ZVL solamente; C) Combinación de ZVL y vacuna contra varicela; D) No vacunar

Hoek 2009 £/dosis; ZVL: 55 + 10 £

mayores de 75 años (edad óptima)

y 80% varicela (1ª y 2ª dosis)

de transmisión (modelo epidemiológico descrito en van Hoek 2011) . Adaptado de: Brisson 2000 (modelo epidemiológico del virus de varicela zoster)

sanitario. Horizonte infinito

Bilcke 2012 (y Bilcke 2010 – informe ETS) Bélgica


7 años hasta toda la vida (peor y mejor escenario)

90€ + 21,53€ (administración)

60 - 85 años 30% (basado en gripe y neumococo)

Modelo estático de cohortes, ciclos anuales

Sistema sanitario. Toda la vida

No (peor escenario), Sí

(mejor escenario)

van Lier 2010 Países Bajos

Independiente


7,5 años en el caso base

77€ + 4,80€ (aplicación) + 1,65€ (coordinación)

60, 65, 70, 75 y 80 años

75% Markov. Adaptado de: van Hoek 2009


Sí

van Hoek 2009 Reino Unido


15 combinaciones de eficacia y duración (entre 3,6 y 100 años)

55 £+ 10 £ (administración)

60 años y más, población inmunocompetente

73,5% (igual que gripe)

Markov Sistema sanitario. Toda la vida

Sí

Najafzadeh 2008 Canadá

Independiente


Tasa de desvanecimiento: 4,5% anual (15 años) en el caso

150 $CAN Mayores de 60 años

NI Simulación de eventos discretos

Perspectiva del sistema sanitario. Toda la vida

Sí



Estudio País

Finan-ciación



Coste de la vacuna




base

Rothberg 2007 EEUU

Independiente


10 años

145,35 $ + 3,50 $ (administración)

Mayores de 60 años

NI Markov, ciclos anuales


No

Hornberger 2006 EEUU

Independiente


30 años (3-30) 50-500$ 60 y más años NI Markov, ciclos mensuales


Sí

ESTUDIOS CON PARTICIPACIÓN DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Blank 2017 Suiza

Sanofi Pasteur MSD


23/18/13 años para edades 65-6/70-74/75-79

162 CHF + 22,48 CHF (administración)

65-79 años 15%

Markov, ciclos mensuales, grupos de edad de 5 años. Adaptado de: Actualización de Scusz 2011

Tercer pagador. Toda la vida

Sí

Pan 2017 Singapur

Merck ZVL Comparador: No vacunar

Utiliza desvanecimiento pero no especificado

150 SGD (coste de la vacuna)

Mayores de 50 años

Probablemente 100%

Markov. Adaptado de: Edmunds 2001


No

Coretti 2016 Italia

Sanofi Pasteur MSD


Desvanecimiento 8,3% hasta 10 años

96,2€ (192,40€ con 50% de descuento para sanidad pública) + 6,64€ (administración)

60-79 años 20%

Markov, ciclos mensuales. Adaptado de: Bresse 2013, Moore 2010, Annemans 2010, Szucs 2011

SNS y social. Toda la vida

No

López-Belmonte

Sanofi Pasteur MSD


Efecto frente a PHN: 10 años

130€ (SNS) / 182,95€ (Social) +

Mayores de 50 años

30% Markov, ciclos mensuales. Adaptado de:

SNS y social. Toda la vida

Sí



Estudio País

Finan-ciación



Coste de la vacuna




2016 España

6,77€ (administración)

Annemans 2010, Moore 2010 y Szucs 2011

Preaud 2015 Alemania

Sanofi Pasteur MSD


El efecto de la vacuna desvanece en función del tiempo y de la edad del paciente

147€ + 6€ (adminisración)

Dos escenarios: mayores de 50 y mayores de 60 años

20% para la perspectiva del sistema sanitario y 100% para la perspectiva social

Markov, ciclos mensuales. Adaptado de: Moore 2010

Social y de la sanidad pública. Toda la vida

Sí

Bresse 2013 Francia

Sanofi Pasteur MSD


Desvanecimiento anual 4,15% hasta 10 años

€125 (65% de reembolso para la perspectiva de SNS); €0 de administración

65 años y más; 70-79 años

20%

Markov. Adaptado de: Moore 2010, Annemans 2010, Szucs 2011

Tercer pagador, sistema sanitario. Toda la vida

Parcialmente – reducción en duración

del PHN pero no en el grado

de dolor

Ultsch 2013 Alemania

Autor empleado de Sanofi antes del estudio. Financiación independiente


Caso base: se mantiene estable durante 10 años y luego decae de manera exponencial en un 8,3% por año

140,48 € + 7€ (administración)

Cohorte: 50 años o más. En el caso base: vacunación a los 60 años

20% Markov, ciclos trimestrales

Pagador y social. Toda la vida

No claro

Szucz 2011

Sanofi Pasteur

ZVL Comparador: No

Toda la vida CHF 240,7 + CHF 25,2

70-79 años. Análisis de

20% Markov, ciclos mensuales.

Sistema sanitario,

Sí



Estudio País

Finan-ciación



Coste de la vacuna




Suiza MSD vacunar (administración)

subgrupos 60-69, 65+ y 70+

Adaptado de: Moore 2010

social. Toda la vida

Annemans 2010 Bélgica

Sanofi Pasteur MSD


Toda la vida 141,18€

60 años y más (caso base), otras edades desde 50 en análisis de sensibilidad, población general

20% Markov, ciclos mensuales, grupos de edad de 5 años

Pagador, sistema sanitario, social. Toda la vida

No

Moore 2010 Reino Unido

Sanofi Pasteur MSD


Toda la vida

95,00 £ + 10,40 £ (administración)

50 años o más 40% Markov, ciclos mensuales

Sistema sanitario, social. Toda la vida

Sí

Brisson 2008 Canadá


Desvanecimiento anual 0-8%

$ 150 65 años NI Modelo de cohortes

Ministerio de sanidad. Toda la vida

Sí

Pellissier 2007 EEUU


Desvanecimiento anual: 0,0 (CI: 0,000, 0,083), lo que implica una duración mínima de 12 años

150 $ + 18 $ (administración)

Mayores de 60 años

NI, igual para todas las edades

Markov. Adaptado de: Edmunds 2001

Social y pagador. Toda la vida

Si


Tabla 10. Resultados de evaluaciones económicas de la vacuna ZVL

Estudio Incidencias Utilidades Mortalidad por HZ

Costes Moneda, año Descuento costes y beneficios

RCEI Análisis de sensibilidad Umbral de CE

¿Es la vacuna coste-

efectiva?


Le 2017 EEUU

HZ: 8,9- 12,2 / 1000 hombres-año; 12,5-16,5 / 1000 mujeres-año. PHN (%): 0,069-0,185 según edad

Afectación ocular: 0,920. Afectación auricular: 0,970. PHN después de 6 meses: 0,670. Reacción local: 0,730. Reacción grado 4: 0,470

Por 1.000.000 de casos: 2,22-152,13 según edad

Coste directos sanitarios y pérdidas por productividad USD 2014 3% ambos

Estrategia más coste-efectiva: vacuna a los 70 años con 1 dosis: 36.648 $/AVAC. Más efectividad a los 60 años con 2 refuerzos: 153.734 $/AVAC

Determinístico univariante: 60 años con 2 refuerzos sería coste-efectivo si adherencia >67% o precio <156$; Probabilístico: 70 años con 1 refuerzo preferido para umbral de 135.000 $/AVAC

100.000 $

Sí. 1 dosis a los 70 es la estrategia óptima


HZ: 0,76-1,10%; PHN (% de casos): 11,75-19,75% (ambos según edad)

van Hoek 2009 0% Costes directos EUR 2012 4% ambos

€ por AVAC: 54.450 (60-64 años); 33.937 (65-69 años); 30.687 (70-74 años); 32.815 (75-79 años)

Determinístico: más influencia duración de la protección. Probabilístico: para umbral 30.000 probabilidad de 0/57/50/64% de ser coste-efectivo a edad de 60/65/70/75; para umbral 50.000 probabilidad 66/100/100/100.

50.000€ o 30.000€

No claro

Le 2015 EEUU

HZ: 3,8-13,2 /1000, diferente para hombres y mujeres. PHN: 0,038-0,185% (ambos según edad)

Desutilidades: 0,0054-0,0216 según edad

1,26-152,13 /100.000 según edad

Costes directos sanitarios, pérdidas de productividad USD 2014 3% ambos

$ por AVAC: 323.456; hombres 487.010; mujeres 230.389

Escenario vacuna a los 59 años tiene la mejor RCEI (113.121). Refuerzo a los 60 años: 174.926 $/AVAC. Si la vacuna es plenamente efectiva durante 10 años, sería coste-efectiva (14.555$/AVAC). El único parámetro que bajó RCEI por debajo del umbral es el coste de la vacuna (80$ o 59$ según umbral). Probabilístico: 3% de

100.000$ / 50.000$

No







efectiva?

probabilidad de ser efectiva para umbral de 100.000$.


HZ: 6,58-8,35 /1000; PHN en 3 meses (% de casos): 4,7-11,1% (ambos según edad)

Utilidades según grado de dolor: leve 0,69; moderado 0,58; grave 0,25

0%

Costes directos, pérdidas de productividad. Según edad. EUR 2010 Costes 4%, resultados 1,5%

€ por AVAC, perspectiva social: 35.555 (60 años); 29.664 (70 años). Perspectiva SNS: 42.004 (60 años); 29.881 (70 años).

Determinístico univariante (+-25%): más influencia precio de la vacuna e incidencia de HZ

50.000€ o 20.000€

No claro


Modelo dinámico, basado en Shingles Prevention Study

van Hoek 2009 NI Costes directos GBP 2007 3,5% ambos

Probabilidad de ser coste-efectivo en comparación con no vacunación 1) para umbral de 20.000: A) 41%, B) 49%; C) 50%; 2) para umbral de 30.000: A) 50%; B) 96%; C) 70%.

Gran influencia de tasa de descuento y horizonte temporal. Si los beneficios se descuentan con 1,5%, todas las opciones son coste-efectivas. Para horizonte 30-50 años es improbable que el programa C (combinado) fuera coste-efectivo. En 100 años la RCEI llega a 20-30.000 GBP/AVAC.

20.000 y 30.000 GBP

No claro. El programa combinado podría tener efectos negativos en los primeros 30-50 años.


HZ: 5,48-12,87 /1000 según edad

Desutilidades según la gravedad (SOI score): 0,12-0,52

0% (peor esc.); 0,06-0,63 / 100.000 (mejor esc.) según edad

Costes directos EUR año? Costes 3%, resultados 1,5%

€/AVAC, mejor escenario: 1.251 (60 años) – 5.498 (85 años); peor escenario: 48.978 (60 años) – 303.705 (85 años)

Determinístico: RCEI sensible a supuestos sobre gravedad (SOI), desvanecimiento, población (inmunocompetente vs. todos), efecto adicional sobre la gravedad. Para el peor escenario, el precio de la vacuna tendría que reducirse a mitad para ser coste-efectivo (60 años).

30.000 €

No claro (depende de supuestos claves). Edad más favorable para vacunar de 60 años.

van Lier No especifica Adaptado de van Datos de Costes directos €/AVAC: 38.519€ 60 Determinístico univariante y 20.000 En límite.







efectiva?

2010 Países Bajos

Hoek para población holandesa

estadísticas nacionales. No especifica

sanitarios y costes por pérdida de productividad EUR 2008 Costes 4%, resultados 1,5%

años, 31.228€ 65 años, 21.716€ 70 años, 24.336€ 75 años, 34.449€ 80 años

probabilístico. El mayor impacto en el resultado tiene el descuento aplicado, el precio de la vacuna y la duración de la protección de la vacuna

€/AVAC Vacunar a los 70 años


Modelo de regresión con datos de tres bases de datos. HZ: aprox. 7,1-12,2/1000.

Modelo de regresión para calcular las desutilidades según el grado de dolor y edad: 0,067 a los 60 años; 0,20 a los 80 años

0% Costes directos GBP 2006 3,5% ambos

GBP por AVAC: 26.705 (60 años); 20.412 (65 años); 15.146 (70 años); 18.546 (75 años). Sin efectividad adicional la ratio sube. Estrategias de 2 dosis no resultaron coste-efectivas.

Determinístico univariante: resultados sensibles a la incidencia de HZ, pérdidas de calidad de vida, desvanecimiento de la protección y la inclusión o no de la disminución de la gravedad. Multivariante: eficacia, incidencia de HZ y pérdidas de calidad de vida. Probabilístico: para el umbral de 30.000 GBP probabilidad de 87% para 65 años y 98% para 70 años

30.000 GBP

Sí. La mejor opción vacunar a los 70 años.


HZ: 3,441-10,04 /1000. PHN (% de casos): 6,6-9,8 ambos según edad

HZ: sin dolor: 0,724. Leve: 0,69. Moderado: 0,58. Severo: 0,30

Por cada 10.000 casos de HZ: 0,27-20,18 según edad

Costes directos sanitarios $CAN 2008 5% ambos

$CAN/AVAC Caso Base (mayores de 60): 41.709. 60-74 años: 35.357. Mayores de 75 años: 64.996 $CAN/AVAC

Determinístico univariante y probabilístico. Los resultados más sensibles a la duración de la protección de la vacuna, la duración del PHN, las utilidades para PHN y HZ, el descuento y la proporción de la población que previamente ha sido infectada por el virus de la varicela (vacunación o natural). El 52% (71%) de los casos se

50.000 / 100.000 $CAN

Sí Personas entre 60 y 74.







efectiva?

considerarían coste-efectivos para umbral 50.000 (100.000)

Rothberg 2007 EEUU

HZ: 6,5-11,7 /1000 mujeres según edad, 4,9-9,4 /1000 hombres según edad

Afectación ocular: 0,920. Afectación auricular: 0,970. PHN después de 6 meses: 0,670.

3,32-159 / 100.000 (según la edad)

NI USD 2005 3% ambos

$/AVAC a partir de los datos del SPS: 112.375 (> 60 años), 200.734 (60-69 años), 75.320 (> 70 años). A partir del Modelo Markov (hombres/mujeres): 60 años: 143.721/89.566, 70 años: 66.055/43.650, 80 años: 191.364/123.484

Determinístico univariado y bivariado. Los resultados son sensibles al coste de la vacuna, aumentos en la incidencia, duración y gravedad del PHN

50.000 USD y 100.000 USD

Sí Más coste-efectiva para 70 años y para mujeres (cualquier edad).


HZ: 9,95-14,29 por 1000. PHN a los 182 días (% de casos): 5,1%

Utilidades: sin enf. 0,86; HZ agudo 0,811/0,822 (sin vacuna/con vacuna); PHN 0,594

0-28 /10.000 según edad

Costes directos sanitarios, pérdidas de productividad USD 2006 3% ambos

RCEI < 50.000 $/AVAC para el precio de la vacuna 100$ y duración del efecto 20 años. RCEI < 100.000 $/AVAC para el precio < 200$, edad < 70 años y duración > 30 años.

Determinístico: influencia del precio de la vacuna, duración del efecto, edad, utilidades. Más coste-efectivo para 60-64 años. Probabilístico: 92% de probabilidad de ser coste-efectivo con precio 50$ y umbral de 100.000$.

100.000$ / 50.000$

No claro. Demasiada incertidumbre sobre utilidades y duración del efecto.


Blank 2017 Suiza

HZ: 0,41-0,6%; PHN (% de casos): 13,1-18% (ambos

Utilidades según grado de dolor (datos UK): leve 0,69, moderado

0%

Costes directos CHF año? Costes 3,5%, resultados

CHF por AVAC: 29.814

Determinístico univariante: sensible al descuento y utilidades (otras fuentes), precio de la vacuna. Probabilístico:

CHF

40.000 Sí







efectiva?

según edad) 0,58, grave 0,25 1,5% probabilidad de 99% de ser coste-efectivo (para el umbral de 40.000 CHF)

Pan 2017 Singapur

HZ: 0,836- 1,232%; PHN: 5,4-20,3% ambos según edad

Desutilidades HZ sin PHN: 0,010-0,012; HZ con PHN: 0,098-0,156, ambos según edad

Datos de EEUU (CDC). No especifica

Costes directos sanitarios y pérdidas por productividad SGD 2013 Costes 3%, beneficios NI

49.023 SGD/AVAC Determinístico univariante: duración de la vacuna, precio

69.050

SGD y

65.000

SGD

Sí

Coretti 2016 Italia


Utilidades según grado de dolor: sin dolor 0,86; leve 0,69; moderado 0,58; grave 0,25

0%

Costes directos sanitarios, pérdidas de productividad € 2014 3,5% ambos

€ por AVAC: 11.943 (SNS); 11.248 (social)

Determinístico univariante: más influencia datos epidemiológicos, duración de la protección y precio de la vacuna. Probabilístico: probabilidad de 99% de ser coste-efectivo.

30.000€ Sí

López-Belmonte 2016 España

HZ: 6,0 -10,50 /1000. PHN (% por casos de HZ): 30,93- 52,83 ambos según edad

Utilidades HZ: Sin dolor: 0,864; Leve: 0,690; Moderado: 0,580; Severo: 0,250. Utilidades PHN: Leve: 0,690; Moderado: 0,580; Severo: 0,250.

0%

Coste directos sanitarios, costes por pérdida de productividad, co-pagos por parte del paciente EUR 2013 3% ambos

€/AVAC Caso Base: 16.577 (SNS) y 24.189 (social). Análisis de subgrupos RCEI se mantuvo en todos los casos por debajo de 30.000 €/AVAC, salvo para los mayores de 80 años. Grupo 70-74 años más coste-efectivo: 10.382 (SNS) y 16.296 (social)

Determinístico univariante y probabilístico. Los resultados más sensibles a la incidencia de HZ, la proporción de PHN, la duración de la protección de la vacuna, las utilidades y el precio. El 100% (SNS) y el 97,1% (social) de los casos coste-efectivos

30.000

€/AVAC

Sí

Edad óptima

70-74 años







efectiva?

Preaud 2015 Alemania

HZ (incidencia anual %): 0,66-1,43. PHN (% por caso de HZ): 12-18,27 ambos según edad

Sin dolor para HZ (PHN): 0,864 (igual). Leve: 0,709 (disminución de 0,085). Moderado: 0,582 (disminución de 0,249). Severo: 0,249 (disminución 0,678)

% por caso de HZ: 0,00002- 0,00386 según edad

Costes directos sanitarios y costes por pérdida de productividad EUR año? 3% ambos

€/AVAC, perspectiva del sistema sanitario: 39.306 (60 años o más), 39.782 (50 años o más). Perspectiva social: 37.417 (60 años o más), 32.848 (50 años o más)

Determinístico y probabilístico. Los resultados se ven afectados por el descuento, las utilidades asociadas al dolor, la incidencia de HZ y PHN, la clasificación del dolor, la pérdida del efecto y el precio. El 80% de los casos serían coste-efectivos (umbral 34.500€ /41.500€) para la perspectiva social / del sistema sanitario; el 100% de los casos serían coste-efectivos (umbral 45.000)

34.500,

41.500 y

45.000

€/AVAC

Sí

Bresse 2013 Francia


Utilidades según grado de dolor: sin dolor 0,86; leve 0,69; moderado 0,58; grave 0,25. Datos de UK, Canadá y EEUU

0%

Costes directos EUR año? 4% ambos hasta 30 años, luego 2%

€ por AVAC, perspectiva del tercer pagador: 12.304 (a partir de 65 años), 9.513 (70-79 años); perspectiva del sistema sanitario: 18.385 (a partir de 65 años), 14.198 (70-79 años).

Determinístico univariante: sensible a la clasificación de dolor, precio de la vacuna, utilidades y descuentos. Probabilístico: probabilidad de 99% de ser coste-efectivo para ambos grupos de edad

28.000€ Sí


HZ: 6,56-12,76 /1000/año; PHN (% de los casos de HZ): 3,38- 7,80 ambos según edad

Ajustadas a partir de Drolet 2010: 0,68 (50-60 años), 0,60 (61-70 años), 0,62 (>70)

0,02-3,86 / 100.000 / año según edad

Costes directos sanitarios, bajas por enfermedad, copagos por parte del paciente EUR 2010

€ /AVAC (pagador/social): 50 años: 37.173/30.901, 55 años: 32.480/28.244, 60 años: 30.212/28.146, 65 años: 30.807/29.526, 70

Determinístico univariante, escenarios, multivariado probabilístico. El precio de la vacuna es la variable que más impacto tiene sobre el RCEI. La edad de vacunación también tiene un efecto relevante.

Varios

umbrale

s:

20.000,

30.000,

50.000,

100.000

No claro







efectiva?

3% ambos años: 42.190/41.942, 75 años: 55.171/54.940, 80 años: 92.734/ 92.541

€

Szucz 2011 Suiza

HZ: 3,06- 8,17 /1000; PHN (% de los casos de HZ): 10,30-25,90 ambos según edad

Desutilidades según grado de dolor (datos de EEUU Oster 2005): leve -0,31; moderado - 0,42; grave -0,75

0%

NI CHF año NI Costes 3,5%, resultados 1,5%

CHF/AVAC: SNS 25.538, Social 28.544

Determinístico univariante: los resultados del modelo son más sensibles a los cambios en el descuento aplicado, datos sobre la incidencia del HZ, el waning rate y el precio de la vacuna.

30.000 € Sí


HZ : 4,0-18,2 /1000; PHN en un mes (% de casos): 14,1-35,0% (ambos según edad)

Desutilidades según grado de dolor (datos de EEUU): leve -0,31; moderado - 0,42; grave -0,75

0%

Costes directos, pérdidas de productividad. Según grado de dolor. EUR 2007 Costes 3%, resultados 1,5%

€ por AVAC: 6.799 (pagador), 7.168 (SNS), 7.137 (sociedad)

Determinístico: influencia división del dolor y duración del HZ; Probabilístico: 94,5% de probabilidad de ser coste-efectivo

30.000€ Sí


HZ: 3,34- 7,29 /1000/año; PHN (% de los casos de HZ): 10,30-28,90 ambos según edad

Desutilidades según grado de dolor (datos de EEUU Oster 2005): leve -0,31; moderado - 0,42; grave -0,75

0%. Otros valores en el análisis de sensibilidad

Coste directos sanitarios y pérdidas por productividad según edad y sexo GBP 2006 3,5% ambos

£/AVAC: SNS £13,077 (50 o más), £13,272 (50-54), £11,904 (55-59), £10,984 (60-64), £10,275 (65-69), £13,105 (70-74), £14,972 (75-79), £19,992 (80-84), £33,692 (85-89), £49,672 (90-94),

Determinístico y probabilístico. Los resultados son sensibles a la duración de la vacuna, el descuento aplicado a los costes y las utilidades, la disminución de las utilidades y la clasificación utilizada para separar por gravedad del dolor. La curva de aceptabilidad indica que la probabilidad de que sea coste-

30.000 £ Sí







efectiva?

£73,978 (95-99), £103,082 (100 o más); Social £11,417 (50 o más), £9,187 (50-54), £8,919 (55-59), £9,465 (60-64), £10,033 (65-69), £13,105 (70-74), £14,972 (75-79), £19,992 (80-84), £33,692 (85-89), £49,672 (90-94), £73,978 (95-99), £103,082 (100 o más)

efectiva la vacuna es del 92,7%


HZ: 0,786% (65-74 años); 0,959% (75+ años)

Desutilidades: 13% (dolor leve/moderado); 49% (dolor grave)

0,0-0,076% según edad

Costes directos sanitarios $CAN 2005 5% ambos

$CAN por AVAC: 33.152

Determinístico univariante: sensible a edad de vacunación, desvanecimiento, eficacia contra PHN, utilidades, precio de la vacuna. Probabilístico: probabilidad de 49% de ser coste-efectivo; más influencia duración de la protección y edad. Vacunación para 65-75 años sería coste-efectivo si el desvanecimiento no supera 4,5%/año; si es >4,5%, la probabilidad de ser coste-efectivo es 24%.

40.000 $

Sí.

Edad óptima

65-75 años


HZ: 6,94-10,94 /1000; PHN (casos/1000 personas-año):

Sin dolor: 0,864, leve: 0,77, moderado: 0,68, severo: 0,55

% por caso de HZ: 0-0,186

Costes directos sanitarios y costes por pérdida de

$/AVAC: Pagador (todos/sólo inmunocompetentes): 18.439/27.609; Social

Determinístico univariante, multivariante y probabilístico. Los resultados más sensibles a los costes del PHN, la duración del

50.000 /

100.000

$/AVAC

Sí







efectiva?

0,7-32,20 ambos según edad

según edad

productividad USD 2006 3% ambos

16.229/25.609 efecto, la eficacia de la vacuna frente al PHN y el HZ, pérdida de AVAC asociado a los estados de dolor y al coste de las complicaciones. Según las curvas de aceptabilidad: el 94% de las simulaciones son coste-efectivas (umbral 50.000), 99% (umbral 100.000)


4.1.3.2. Evaluaciones económicas con la vacuna RZV (Shingrix®)

Se identificaron solamente dos evaluaciones económicas que abordaron la vacuna RZV como una de las opciones a comparar. La escasez de los estudios se debe a que esta vacuna fue autorizada muy recientemente, en EEUU por la FDA en octubre 2017 (Gruber et al., 2017) y en Europa por la EMA en marzo 2018 (CHMP, n.d.). En España esta vacuna todavía no está comercializada.

El estudio de EEUU (Le & Rothberg, 2018) está realizado por el equipo del Dr. Le, que previamente llevó a cabo evaluaciones económicas de la vacuna ZVL (Le & Rothberg, 2015, 2017; Rothberg et al., 2007). El trabajo aparentemente no fue financiado por el fabricante, ni los autores declaran conflicto de intereses. Como en sus estudios previos, utilizaron un modelo Markov con ciclos anuales desde la perspectiva social y durante toda la vida del paciente. Las estrategias a comparar fueron (a) la vacuna RZV en 2 dosis, aunque también se contó con que una parte de las personas no acuden a la segunda cita y se quedan con 1 dosis, (b) la vacuna ZVL y (c) la no vacunación contra HZ. Los datos de efectividad de la vacuna RZV provienen de los dos ensayos clínicos existentes (ZOE-50 y ZOE-70). Para la vacuna RZV, se asumió que no había eficacia adicional sobre la gravedad de la enfermedad en los vacunados, ya que no se demostró en los ensayos clínicos. Al contrario, para la vacuna ZVL se tuvo en cuenta esta eficacia adicional demostrada en el Shingles Prevention Study. El desvanecimiento del efecto se asumió igual para las dos vacunas (5,4% al año).

Comparado con no vacunar, la vacuna RZV resultó en una RCEI de 20.000-30.000 $/AVAC según edad (mejor ratio para 70-79 años), que significa que es coste-efectiva con una probabilidad del 73-91%, considerando el umbral de aceptabilidad de 50.000$. En comparación con la vacuna ZVL, la vacuna RZV es dominante, es decir, más efectiva y menos costosa.

Otra evaluación económica reciente (Curran et al., 2018), realizada por el fabricante (GSK) en Bélgica, utilizó un modelo parecido al de Le et al. 2018 (Le & Rothberg, 2018). La diferencia está en la ratio del desvanecimiento, que para la vacuna ZVL es parecida a la del estudio de Le et al. - del 5,4% en los primeros 4 años y luego del 5,1% - pero para la vacuna RZV el desvanecimiento es más lento (1% el primer año, 2,3% hasta la edad de 69 años y 3,6% a partir de 70 años de edad); además el desvanecimiento en el caso de que la persona recibe


solamente 1 dosis de la vacuna RZV es el mismo que el desvanecimiento de la vacuna ZVL. La eficacia adicional fue asumida igual para las dos vacunas (a diferencia de Le et al.) en forma de menor desutilidad relacionada con HZ en vacunados.

Al igual que la evaluación de Le et al. (Le & Rothberg, 2018) también Curran et al. (Curran et al., 2018) concluyeron que la vacuna RZV comparada con no vacunar es coste-efectiva (RCEI 11.863 $/AVAC) y comparada con la vacuna ZVL es dominante (más efectiva y menos costosa). Todos los resultados se pueden ver en la Tabla 11 y 12.


Tabla 11. Características de evaluaciones económicas de la vacuna RZV

Estudio País

Financiación

Tipo de vacuna

Comparador

Duración de la protección,

desvanecimiento

Coste de la vacuna



Modelización de eficacia adicional


Le 2018 EEUU

Independiente

RZV (2 o 1 dosis). Comparador: ZVL, No vacunar

Desvanecimiento anual: 5,4%, asumen el mismo para las dos vacunas. Para 1 dosis en RZV asumen el doble

RZV: 140 $ por dosis; ZVL: 213 $

60 años o más (usan tres grupos de edades: 60-69, 70-79 y 80 más)

RZV (2 dosis): 56,8% basado en la adherencia de la Hepatitis A. ZVL NI

Markov, ciclos anuales para los 3 grupos de edad. Adaptado de: Le 2015, Le 2017, Rothberg 2007

Sociedad. Toda la vida (hasta 120 años)

No (RZV) Sí (ZVL)


Curran 2018 Bélgica

GSK

RZV (2 dosis en intervalo de 2 meses o 1 dosis) Comparador: ZVL, No vacunar

ZVL: desvanecimiento anual 5,4% en primeros 4 años, luego 5,1%. RZV 2 dosis: decremento anual 1% en 1er año, 2,3% hasta la edad 69, 3,6% edad 70+. RZV 1 dosis: igual que ZVL.

RZV: 140$ por dosis (rango 125-175); ZVL: 196,91$ Administración 20$ (rango 15-50)

60 y más años (caso base) - 5 grupos de edad (50-80+)

100% 1ª dosis, 69% 2ª dosis de RZV; 100% ZVL

Markov, ciclos anuales

Sociedad. Toda la vida

Sí


Tabla 12. Resultados de evaluaciones económicas de la vacuna RZV




¿Es la vacuna coste-efectiva?


Le 2018 EEUU

HZ: 8,9- 12,2 / 1000 hombres-año; 12,5-16,5 / 1000 mujeres-año. PHN (%): 0,069-0,185 según edad

Utilidades: Afectación ocular: 0,920. Afectación auricular: 0,970. PHN después de 6 meses: 0,670. Reacción local: 0,730. Reacción grado 4: 0,470

Por 1.000.000 de casos: 2,22-152,13 según edad

Coste directos sanitarios y pérdidas por productividad USD 2016 3% ambos

$/AVAC: RZV vs no vac: 30.084 (60-69); 20.038 (70-79); 21.726 (80 o más) ; ZVL dominado por RZV para todos los grupos de edad

Determinístico univariante: (RZV vs No vac.) más influenciado por el precio, el desvanecimiento de las 2 dosis y la probabilidad de PHN 12 meses o más; multivariante: (RZV vs ZVL) sensible al precio de RZV pero insensible al precio de ZVL. Sensible a la acción conjunta de la adherencia y el desvanecimiento; Probabilístico: 73-91% de probabilidad de ser coste-efectivo (umbral 50.000) y de 78-93% con (umbral 100.000) dependiendo del grupo de edad.

100.000 / 50.000$

Sí



HZ: 0,00674-0,01278%. PHN (% de casos): 6,2-12,7% (ambos según edad)

Desutilidades: 0,005-0,012 HZ sin PHN; 0,053-0,091 HZ con PHN. Menor pérdida para vacunados

0,0013-0,0734% según edad

Costes directos sanitarios, pérdidas de productividad USD 2017? 3% ambos

RZV vs. No vacunar: 11.863 $/AVAC. RZV vs. ZVL: dominante

Determinístico: influencia de la duración del efecto, incidencia HZ. Probabilístico: RZV vs. No vacunar: 98% y 99,5% de probabilidad de ser coste-efectivo para umbral de 80.000 y 100.000$; RZV vs. ZVL: 99% de probabilidad de ser coste-efectiva RZV.

100.000 / 80.000$

Sí


4.1.3.2. Calidad metodológica de las evaluaciones económicas

En general, las evaluaciones cumplen con los criterios básicos de la calidad metodológica, establecidos por las Fichas de Lectura Crítica, Plataforma Web 2.0 (López de Argumedo M, Reviriego E, Andrío E, Rico R, Sobradillo N, 2006) (Tabla 13).

Para la evaluación global (calidad de la evidencia en la Tabla 13) no se tuvieron en cuenta la categoría de los conflictos de interés ni la de validez externa de los estudios, aunque sí se evaluaron aparte. Por un lado, en la pregunta sobre los conflictos de interés se valoró si éstos no condicionan los resultados ni las conclusiones del estudio, hecho que no se cumple sobre todo en los estudios directamente financiados por uno de los fabricantes del producto evaluado. Por otro lado, en la validez externa se evalúa si los resultados del estudio son generalizables a la población y al contexto que interesa, es decir, al contexto español. En este caso, los estudios realizados en países extranjeros inevitablemente utilizan parámetros que pueden diferir mucho del entorno español, sobre todo en cuanto a las incidencias y costes unitarios.

La mayoría de los estudios emplearon la perspectiva social, aunque se puede argumentar que para la población de más de 65 años no es relevante calcular pérdidas de productividad causadas por HZ. El horizonte temporal era toda la vida del paciente en todos casos, que parece ser adecuado para abarcar todos los costes y efectos relevantes. En ningún caso se proporcionaron por separado las unidades físicas de los recursos y los costes unitarios, salvo el coste de la vacuna, que juega un papel importante en las estimaciones. Esta última variable (coste unitario de la vacuna) también varía entre los estudios, aparte de que algunos autores incluyeron el coste de administración y otros no proporcionaron esta información.


Tabla 13. Calidad metodológica de evaluaciones económicas incluidas

Pregunta de investigación

Método – validez interna

Resultados Conclusiones Conflictos de

interés Validez externa

Calidad de la evidencia

Le 2017 EEUU

Bien Bien Bien Regular Bien Regular Alta


Bien Bien Bien Bien Bien Regular Alta

Le 2015 EEUU



Bien Bien Bien Bien Regular Regular Alta





van Lier 2010 Países Bajos

Bien Regular Regular Bien Regular Regular Media




Bien Regular Bien Bien Regular Regular Media

Rothberg 2007 EEUU

Bien Regular Bien Bien Bien Regular Media


Bien Bien Regular Regular Bien Regular Media

Blank 2017 Suiza

Bien Bien Bien Bien Mal Regular Alta

Pan 2017 Singapur

Bien Regular Regular Bien Mal Regular Media

Coretti 2016 Italia


López-Belmonte 2016

Bien Bien Bien Bien Mal Bien Alta


Tabla 13. Calidad metodológica de evaluaciones económicas incluidas

Pregunta de investigación

Método – validez interna

Resultados Conclusiones Conflictos de

interés Validez externa

Calidad de la evidencia

España Preaud 2015 Alemania


Bresse 2013 Francia



Bien Regular Bien Bien Regular Regular Media

Szucz 2011 Suiza





Bien Bien Regular Bien Mal Regular Alta


Bien Bien Bien Regular Mal Regular Alta



Le 2018 EEUU





4.2. Análisis coste4.2. Análisis coste4.2. Análisis coste4.2. Análisis coste----efectividadefectividadefectividadefectividad

4.2.1. Caso base

La Tabla 14 presenta los resultados del caso base y los intervalos de confianza al 95% para una cohorte de 65 años y de 75 años, respectivamente. Para una cohorte de 65 años los resultados muestran que el coste promedio por individuo es de 121€, 181€ y 162€ para la estrategia de no vacunar, vacunar con ZVL y vacunar con RZV, respectivamente. Los AVAC promedios son más elevados con la estrategia de vacunar con RZV que con ZVL, y ambos son más efectivos que la estrategia de no vacunar. Tabla 14. Resultados del caso base [intervalos de confianza al 95%]

65 años Coste AVAC RCEI

No vacuna 121,47 €

[103,63 €; 138,56 €] 11,72348

[5,323; 15,009]

ZVL 180,78 €

[159,56 €; 200,82 €] 11,72633

[5,330; 15,012]

RZV 162,09 €

[144,77 €; 185,13 €] 11,72934 [4,791;

15,014]

ZVL versus No vacuna 59,30 €

[45,78 €; 72,46 €] 0,00285

[0,001; 0,006] 20.830 €

[7.548 €; 67.285 €]

RZV versus No vacuna 40,62 €

[27,43 €; 60,06 €] 0,00586

[0,002; 0,012] 6.930 €

[2.318 €; 28.868 €]

RZV versus ZVL -18,86 €

[-25,21 €; -2,45 €] 0,00301

[0,001; 0,005] Dominante [Dominante]

75 años Coste AVAC RCEI

Sin vacuna 95,74 €

[79,94 €; 113,76 €] 7,37921

[0,110; 10,458]

ZVL 155,92 €

[135,43 €; 177,23 €] 7,38189

[0,113; 10,460]

RZV 138,91 €

[124,50 €; 159,03 €] 7,38424

[0,101; 10,462]

ZVL versus No vacuna 60,19 €

[45,91 €; 75,25 €] 0,00269

[0,001; 0,005] 22.411 €

[8.386 €; 82.420 €]

RZV versus No vacuna 43,18 €

[31,45 €; 62,14 €] 0,00503

[0,002; 0,010] 8.578 €

[3.037 €; 34.839 €]

RZV versus ZVL -17,01 €

[-27,72 €; -2,14 €] 0,00235

[0,001; 0,005] Dominante [Dominante]

AVAC: Años de vida ajustados por calidad; RCEI : Razón de coste-efectividad incremental

La razón de coste-efectividad incremental al comparar cada vacuna con no vacunar es de 20.830€ para el caso de ZVL y de 6.930€ para el caso


de RZV. Cuando comparamos ambas vacunas, RZV resulta dominante (más efectiva y menos costosa) que la vacunación con ZVL. Estas conclusiones se mantienen, aunque con un coste por AVAC ligeramente más elevado, cuando nos centramos en una cohorte de 75 años.

Al representar las soluciones simuladas mediante el método de Montecarlo en el plano coste-efectividad incremental (Figura 3), se observa que: i) al comparar ZVL con la estrategia de no vacunar (en verde), casi la mitad de las simulaciones se sitúan por encima del umbral de 25.000€, y por lo tanto no se consideraría a la vacuna ZVL coste-efectiva frente a la opción de no vacunar; ii) al comparar RZV con la estrategia de no vacunar (en rojo), la amplia mayoría de las simulaciones se sitúan por debajo de dicho umbral, considerándose esta vacuna coste-efectiva frente a la opción de no vacunar, y iii) al comparar la vacunación con RZV con la vacunación con ZVL (en azul), prácticamente la totalidad de las simulaciones se sitúan en el cuadrante inferior, que indica que RZV está asociado a un menor coste y una mayor efectividad que la vacuna ZVL (RZV es dominante). Esta variabilidad es muy similar cuando nos centramos en la cohorte de 75 años de edad.

Figura 3. Plano coste-efectividad incremental de las estrategias de vacunación en una cohorte de 65 años

-50.0 €

-30.0 €

-10.0 €

10.0 €

30.0 €

50.0 €

70.0 €

90.0 €

0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.01 0.012

Coste

Efectividad

Disponibilidad a pagar 25,000 RZV vs. No vacuna

Elipse de confianza RZV vs. No vacuna RZV vs. ZVL

ZVL vs. No vacuna Elipse de confianza RZV vs. ZVL

Elispse de confianza ZVL vs. No vacuna


La curva de aceptabilidad muestra que para una disposición a pagar de 25.000€ por AVAC, la probabilidad de que RZV sea la estrategia más coste-efectiva se sitúa en torno al 99% (Figura 4).

Figura 4. Curva de aceptabilidad del coste-efectividad de las estrategias de vacunación en una cohorte de 65 años

4.2.2. Análisis por escenarios

La Tabla 15 muestra los resultados para los escenarios definidos en la sección de métodos. El análisis para diferentes cohortes de edad muestra que en cada cohorte de edad analizada la estrategia de vacunación con RZV es la opción más coste-efectiva, resultando dominante en comparación con la vacunación con ZVL. La cohorte que presenta una mejor relación coste-efectividad con respecto a la no vacunación es la cohorte de 65 años de edad. El resto de análisis por escenarios se realizaron tomando como edad de vacunación los 65 años.

En cada análisis por escenario realizado se mantiene la conclusión del caso base de este informe, es decir, que la vacunación con RZV es la estrategia más coste-efectiva. El resultado es aún más favorable a RZV cuando tomamos la perspectiva social, así como cuando nos centramos en poblaciones con comorbilidades prevalentes o con inmunosupresión (en este último caso, RZV resulta dominante frente a la estrategia de no vacunación). Bajo el resto de los supuestos analizados la RCEI de RZV frente a ZVL aumenta ligeramente, pero se mantiene por debajo de los 25.000€ y la probabilidad de que RZV sea la estrategia más coste-efectiva se sitúa en cada caso por encima del 85%.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 90000 100000

Pro

ba

bil

ida

d

Disponibi lidad a pagar

No vacuna ZVL RZV


La Tabla 16 muestra que únicamente en el caso de que el precio de ZVL se situara por debajo de los 80€ por dosis y el de RZV por encima de los 160€ por dosis, la RCEI de RZV frente a ZVL sobrepasaría el umbral de 25.000€ por AVAC indicando que la vacunación con ZVL sería la opción más coste-efectiva.


Tabla 15. Resultados de los análisis por escenarios

RCEI

Probabilidad de ser coste-efectivo

(umbral=25.000€)

Escenario

ZVL vs

No vacuna

RZV vs

No vacuna

RZV vs

ZVL

No vacuna

ZVL RZV

Caso base – cohorte 65 años 20.830 € 6.930 € Dominante 1,3% 0,0% 98,7%

Caso base – cohorte 75 años 22.411 € 8.578 € Dominante 2,3% 0,0% 97,7%

Cohorte 50 años 33.376 € 15.479 € Dominante 19,4% 0,0% 80,6%




Perspectiva social* 19.417 € 5.489 € Dominante 0,4% 0,0% 99,6%

Solo comorbilidades – Esteban-Vasallo*

15.661 € 4.468 € Dominante 0,1% 0,0% 99,9%

Solo diabetes – Muñoz-Quiles*

15.601 € 4.437 € Dominante 0,3% 0,0% 99,7%

Solo EPOC – Muñoz-Quiles* 11.664 € 2.450 € Dominante 0,0% 0,0% 100%

Solo inmunocomprometidos – Esteban-Vasallo*

NA Dominante NA 0,0% 0,0% 100,0%

Excluyendo inmunodeprimidos – datos

28.854 € 12.212 € Dominante 10,0% 0,0% 90,0%

Misma duración máxima de efectividad – 15 años*

13.868 € 6.930 Dominante 1,5% 0,0% 98,5%

Duración episodio HZ= 1 semana, NPH = 6 meses*

26.544 € 8.910 € Dominante 2,9% 0,0% 97,1%

Duración episodio HZ= 1 mes, NPH = 12 meses*

16.459 € 5.448 € Dominante 0,0% 0,0% 100.0%

Solo NPH en HZ ambulatorio*

34.059 € 11.113 € Dominante 12,5% 0,0% 87,5%

AVAC: Años de vida ajustados por calidad; Inc.: Incremental; RCEI: Razón coste-efectividad incremental; HZ: Herpes Zóster; NPH: Neuralgia

post-herpética

*Cohorte de 65 años


Tabla 16. RCEI de RZV frente a ZVL para diferentes precios de cada vacuna

para una cohorte de 65 años

Precio de ZVL (por dosis)

60 € 80 € 100 € 110 € 130 € 160 €

Precio de RZV (p

or

dosis)

60 € 725 € Dominante Dominante Dominante Dominante Dominante

80 € 6.893 € 3.065 € Dominante Dominante Dominante Dominante

100 € 13.060 € 9.232 € 5.404 € 3.490 € Dominante Dominante

110 € 16.144 € 12.315 € 8.487 € 6.573 € 2.745 € Dominante

130 € 22.311 € 18.482 € 14.654 € 12.740 € 8.912 € 3.170 €

160 € 31.561 € 27.733 € 23.905 € 21.991 € 18.163 € 12.421 €

RCEI: Razón coste-efectividad incremental

4.4.4.4.3333. Impacto presupuestario. Impacto presupuestario. Impacto presupuestario. Impacto presupuestario

El impacto presupuestario a 5 años de las estrategias de vacunación con ZVL a la población inmunocompetente y la vacunación con RZV a toda la población general de 65 años de edad se estima en 148 y 190 millones de euros, respectivamente, asumiendo una cobertura vacunal similar a la de la gripe (Tabla 17). Los costes anuales están en torno a los 29-30 y 37-39 millones de euros, respectivamente.

Tabla 17. Impacto presupuestario de la vacunación con ZVL a población

inmunocompetente y de la vacunación con RZV a población general de 65

años

Año ZVL RZV

1 30.324.565 € 39.828.761 €

2 29.599.916 € 38.493.460 €

3 28.810.637 € 37.055.230 €

4 29.526.859 € 37.579.609 €

5 29.773.745 € 37.456.220 €

Acumulado 148.035.722 € 190.413.280 €

La Tabla 18 muestra el impacto presupuestario para diferentes combinaciones de estrategias de vacunación. Si se vacunara con ZVL o RZV únicamente a la población con comorbilidades, se reduciría el


impacto presupuestario hasta los aproximadamente 14 millones de euros anuales, con un coste acumulado a 5 años de 73 y 72 millones, respectivamente. Realizamos también una estimación del impacto presupuestario que conllevaría hacer una campaña de vacunación de catch up a toda la población de entre 65 y 79 años en un primer año de campaña de vacunación. Este coste se situaría en torno a los 364 millones si se vacunara con ZVL a la población inmunocompetente y en torno a los 478 millones si se vacunara con RZV a la población general. Si la campaña de catch up de vacunación se realizara añadiendo a tres cohortes de edad, además de a la cohorte de 65, cada año durante cinco años, el coste acumulado ascendería a 624 millones vacunando con ZVL a la población inmunocompetente y a 626 millones vacunando con RZV a la población general. Estos valores también asumen una cobertura vacunal similar a la de la gripe, es decir, del 57.7%. Tabla 18. Impacto presupuestario a 5 años de diferentes estrategias de

vacunación en España

Estrategia de vacunación Impacto presupuestario

Vacunación con ZVL solo a personas con comorbilidades de 65 años

Año 1 15.518.071 €

Año 2 14.864.896 €

Año 3 14.195.002 €

Año 4 14.312.033 €

Año 5 14.190.906 €

Acumulado 73.080.907 €

Vacunación con RZV solo a personas con comorbilidades de 65 años

Año 1 15.806.274 €

Año 2 14.894.065 €

Año 3 13.952.620 €

Año 4 13.802.688 €

Año 5 13.389.515 €

Acumulado 71.845.162 €

Vacunación con ZVL a población inmunocompetente de entre 65 y 79 años

Año 1 364.048.370 €

Vacunación con RZV a población general de entre 65 y 79 años

Año 1 478.146.854 €

Vacunación con ZVL a población inmunocompetente, incluyendo 3 cohortes de edad + la cohorte de 65 años cada año durante 5 años


Tabla 18. Impacto presupuestario a 5 años de diferentes estrategias de

vacunación en España

Año 1 (cohortes de 65, 66 y 67 años) 110.441.565 €

Año 2 (cohorte de 65, 68, 69 y 70 años) 144.688.998 €




Acumulado 623.524.170 €

Vacunación con RZV a población general, incluyendo 3 cohortes de edad + la cohorte de 65 años cada año durante 5 años

Año 1 (cohortes de 65, 66 y 67 años) 113.212.271 €





Acumulado 626.479.013 €

4.44.44.44.4. . . . Análisis de los aspectos organizativos, Análisis de los aspectos organizativos, Análisis de los aspectos organizativos, Análisis de los aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales relacionados con éticos, sociales y/o legales relacionados con éticos, sociales y/o legales relacionados con éticos, sociales y/o legales relacionados con la tecnologíala tecnologíala tecnologíala tecnología (ELOPS)(ELOPS)(ELOPS)(ELOPS)

4.4.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica

Tras aplicar las estrategias de búsqueda en las bases de datos electrónicas se localizaron 1.006 referencias bibliográficas, 799 referencias una vez eliminados los duplicados (Tabla 19). Tabla 19. Resultados de la búsqueda bibliográfica

Base de datos Plataforma de acceso Fecha de acceso Nº de resultados

MEDLINE Ovid 05/06/2018 378

EMBASE Elsevier 05/06/2018 305

WOS Clarivate Analytics 05/06/2018

323

TOTAL 1006

Duplicados 207

TOTAL sin duplicados 799


De las 799 referencias encontradas una vez eliminado los duplicados, se excluyeron 754 en la revisión por título y abstract: 378 referencias no hacían referencia a la tecnología a evaluar, 142 no evaluaba la tecnología en la población de interés, 2 eran un idioma distinto del español o el inglés, 1 se excluyó por diseño (abstract de congreso) y 231 no trataban aspectos ELOPS relevantes para este informe.

A partir de la lectura del texto completo se seleccionaron 45 artículos. De éstos se excluyeron 26 por las siguientes razones: 1 hacía mención exclusivamente a efectividad, 6 estaban centrados contexto no transferible a España, 1 se centraba en contexto hospitalario, y 18 no trataban aspectos ELOPS relevantes para este informe.

Finalmente, 17 estudios fueron seleccionados a los que se añadieron otros 2 estudios encontrados manualmente. Las características de los estudios incluidos y sus limitaciones metodológicas pueden verse en la Tabla 20. Sólo 2 estudios cualitativos pudieron ser valorados con un instrumento de la valoración de la calidad y los resultados de la valoración pueden verse en el Anexo 6 (pendiente de incluir). Además, para complementar la información sobre cobertura y recomendaciones de vacunación se ha buscado información adicional en otros estudios (Civen et al., 2016; García Cenoz et al., 2013; Kawai & Yawn, 2017) y en páginas web oficiales de organismos sanitarios (Haut Conseil de la Santé Publique, 2013; National Center for Immunization and Respiratory Diseases, 2018; National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE), 2016, 2018).

La Figura 5 muestra las cifras de referencias bibliográficas y artículos seleccionados, incluidos y excluidos a lo largo del proceso. Los detalles de los motivos de exclusión de los estudios pueden solicitarse a los autores de este informe.


Figura 5. Proceso de selección de los estudios incluidos en ELOPS

Los hallazgos de la revisión realizada muestran que hay aspectos organizativos, éticos, sociales y relacionados con los pacientes a tener en cuenta ante la posible implantación de la vacuna de HZ para adultos mayores por parte del SNS. No se encontraron aspectos legales a considerar. Los hallazgos se han estructurado en cuatro temas: 1. Percepción de la población sobre vacunación de HZ; 2. Los profesionales sanitarios: barreras y facilitadores para la vacunación de

45 referencias seleccionadas por

título/resumen

17 artículos seleccionados por

texto completo

799 referencias sin duplicados

1006 referencias identificadas

207 duplicados

754 descartados por título/resumen

-No evalúan la tecnología en la población de interés: 378 -No mencionan la tecnología ni la población: 142 -No tratan aspectos ELOPS: 231 -Idioma: 2 -Diseño (abstract congreso): 1 -Otro idioma: 2

-Diseño: 1 -Contexto no transferible a España: 1 - Contexto hospitalario: 6 -No tratan aspectos ELOPS: 18

19 artículos incluidos: - 1: Estudio Pre-Post - 1: Análisis ético - 1: Análisis descriptivo - 1: Análisis de encuestas - 1: Comentario de experto - 2: Estudios cualitativos - 2: Observacionales - 4 Encuestas

2 artículos manuales


HZ; 3. Aspectos éticos de la vacunación de HZ: la toma de decisiones informada, equidad de género y el efecto exógeno de la vacunación de la varicela; 4. Aspectos organizativos de la vacunación de HZ.


Tabla 20. Características de los estudios incluidos (aspectos ELOPS)

Estudio, año

Objetivo Diseño Población Principales hallazgos Limitaciones metodológicas de los estudios Instru-mento

Beggs 2013

Evaluar el cambio en las tasas de vacunación y en el conocimiento de los residentes tras una intervención educativa

Estudio pre-post

Pacientes de 19 o más años y sus médicos residentes

La intervención no logra tener el efecto previsto

El estudio no parece bien diseñado, la población escogida (19 y más años) no es la adecuada para evaluar una intervención educativa dirigida mayoritariamente a vacunar a mayores de 60. No se realiza declaración de conflictos de interés.

N/A

Chaudhry 2013

Estudiar la utilización de la vacuna HZ antes y después de la implementación en una web de apoyo para la toma de decisiones clínicas en AP

Observacional

Profesionales AP

La utilización de vacunas mejoró gracias a un sistema web de implementación de apoyo a la toma de decisiones clínicas que recordaba a los profesionales la necesidad de vacunar a pacientes elegibles

El autor de este presente estudio es inventor y empleado del centro donde se implantó este sistema software y aunque declara no haber recibido honorarios, no se han tenido en cuenta posibles variables confusoras que afecten a la calidad de los resultados obtenidos

N/A

Doerr 2013

Señalar posibles preocupaciones de la vacunación del virus varicela zoster.

Comentario de experto

Población en riesgo de varicela o HZ

Ante la incertidumbre de cómo funciona la inmunidad ante el virus varicela zoster puede ser necesario comprobar el estatus de inmunidad en los adultos antes de la revacunación. Los costes de cuidado del HZ exceden a los de la varicela.

Las propias del diseño utilizado. No se realiza revisión sistemática ni declaración de conflictos de interés.

N/A

Elkin 2013

Estudiar el conocimiento, actitudes y las barreras percibidas a partir de los médicos de AP

Encuesta (online)

Médicos de AP (n=266)

El 48% de los entrevistados respondió que menos del 10% de sus pacientes recibe la VZ

La encuesta se distribuyó entre miembros de AP pertenecientes a un centro privado sin aplicarse criterios de exclusión. El diseño de la encuesta estaba formado por preguntas cerradas, abiertas, de selección múltiple, viñetas ilustrativas y preguntas tipo Likert.

N/A

Eilers 2015

Evaluar las actitudes de los médicos de AP

Cualitativo entrevistas

n=10 (5 mujeres y 5

La selección de los pacientes para la vacunación debe basarse en los factores

Las entrevistas fueron realizadas por el mismo investigador, se grabaron en audio y posteriormente fueron transcritas textualmente. Las transcripciones se

CASPe



Estudio, año


hacia la vacunación del HZ y la incorporación de vacunas adicionales

hombres) de riesgo individuales. La figura del médico de AP debe ser el punto central para las campañas de vacunación

realizaron a partir de un análisis temático y se analizaron a partir del software Nvivo.

Eilers 2017

Evaluar los principales factores que se asocian con una mayor aceptabilidad de la vacuna HZ

Encuesta

Población adulta general (n=610)

La susceptibilidad genética fue considerada como el factor más importante en el proceso de aceptación de la vacuna HZ

Se realizó un experimento de elección discreta, apto para recopilar datos de preferencia declaradas. Este método se caracteriza por describir atributos o características dentro el campo estudiado.

N/A

Fink 2015

Analizar como el sexo y el género afectan a las respuestas y resultados de las vacunas para adultos mayores.

Revisión narrativa (117 referencias)

Adultos mayores

En la vacuna de HZ existe incertidumbre sobre la posible efectividad diferencial entre hombres y mujeres.

No se ha realizado una revisión sistemática de la literatura. No hace explícita la metodología utilizada. No se realiza declaración de conflictos de interés.

N/A

Gabutti 2016

Revisar la literatura sobre VVZ, su patogénesis y los programas de vacunación


Población general

Algunos estudios refutan la hipótesis el efecto acelerador exógeno.

No se ha realizado una revisión sistemática de la literatura. No hace explícita la metodología utilizada ni se realiza declaración de conflicto de interés.

N/A

Harpaz 2008

Informar sobre la epidemiología del HZ y sus secuelas así como recomendaciones para el uso de la vacuna HZ


Adultos ≥ 60 años

La vacuna HZ debe ofrecerse en la primera consulta y se administra como dosis única de 0,65 ml. No está indicada para tratar HZ agudo o para tratar NPH en curso

Los autores presentan importantes conflictos de interés. No se ha realizado una revisión sistemática de la literatura.

N/A

Hibbs 2015

Describir los errores e vacunación

Análisis descriptivo e los errores

N/A 597 ocasiones se administró equivocadamente la vacuna de HZ y 38 se debieron a la

No se han encontrado limitaciones relevantes. N/A



Estudio, año


reportados a Sistema de reporte de Eventos Adversos de Vacunas entre 2000 y 2013

reportados en el VAER entre 200-2013

confusión entre las vacunas de HZ y varicela. En 332 ocasiones, se administraron vacunas de HZ caducadas. En 168 ocasiones se dispensó la vacuna fuera de plazo.

Hurley 2016

Investigar la percepción, actitudes y barreras sobre la vacuna HZ

Encuesta (online)

Médicos de AP (n=438)

Un 80% de los entrevistados recomendarían la vacuna a pacientes entre 60-79 años de edad. Una de las barreras más común fue la falta de reembolso de la vacuna HZ

Se administró una encuesta masiva a una red nacional de médicos en colaboración con los CDC. Se buscó variabilidad en cuanto a región y ubicación geográfica y aunque sólo se escogieron médicos internistas y de familia.

N/A

Komara 2009

Informar sobre la obstaculización de la administración de la vacuna HZ debido a las barreras percibidas


N/A

A partir de un estudio sobre prevención del HZ, las principales barreras encontradas fueron relacionadas con el reembolso y el almacenamiento de la vacuna


N/A

Largeron 2015

Revisar la literatura sobre la relación entre las vacunas y la sostenibilidad de los sistemas sanitarios


Población general

Señala el HZ como una necesidad no cubierta en el sistema sanitario cuyas consecuencias pueden prevenirse con la vacunación.


N/A

Lee 2011

Estudiar las relaciones entre las percepciones y actitudes que mantienen hacia la vacunación

Cualitativo Grupo focal

Población general y familiares (n=22)

La vacunación y complicaciones como NPH tiene un impacto en la CV de personas con enfermedad zóster y en sus familiares

Se realizaron entrevistas cualitativas de grupos focales a pacientes, familiares e individuos sin experiencia personal con HZ. El diseño de la entrevista se basó en un guión semiestructurado incluido preguntas identificadas previamente en la literatura. Los datos fueron analizados siguiendo un abordaje antropológico médico.

CASPe



Estudio, año


Luyten 2014

Analizar desde una perspectiva ética el efecto de aceleración exógena de la vacunación frente alVRV

Análisis desde dos perspectivas éticas: utilitarismo y contractualismo.

Población en riesgo de varicela o HZ

El “acelerador exógeno” genera a importantes consideraciones sobre la equidad ya que el programa de vacunación de varicela podría mejorar la salud del grupo infantil mientras empeora el de los adultos puesto que puede aumentar la incidencia de HZ.

El análisis no ha contemplado la posibilidad del escenario actual en España ni ha tenido en cuenta todas las consideraciones éticas mencionadas en la literatura. No se ha realizado una búsqueda sistemática de literatura.

N/A

MacIntyre 2016

Reflexionar sobre las consideraciones de equidad de la vacunación de adultos


Adultos mayores

Existen barreras y facilitadores específicos para la vacunación de adultos. Los adultos deben tomar decisiones informadas sobre su vacunación dentro de sus metas de salud.

No se ha realizado una revisión sistemática de la literatura. No hace explícita la metodología utilizada. Un autor presenta conflictos de interés.

N/A

Tsui 2018

Investigar el conocimiento, actitudes y la práctica de los médicos de AP con respecto a la administración de la vacuna HZ

Encuesta Médicos de AP

Los entrevistados estimaron que 43% de sus pacientes inmunocompetentes de 60 años o más recibieron la vacuna HZ, mientras que sólo el 11% de los pacientes entre 50-59 años la recibió.

Se utilizó una plataforma online para elaborar y difundir el cuestionario. La población objeto de estudio y las variables de interés fueron definidas a priori. Se realizó una muestra oportunística. Además, los resultados se informaron a partir de un cuestionario autoadministrado.

N/A

Valente 2016

Evaluar el conocimiento de la enfermedad HZ así como la aceptabilidad de la vacuna

Observacional

Población >50 años (n=1001)

El 91% de los entrevistados no conocía la vacuna y el 58% estuvo a favor de recibirla vacuna

Las entrevistas fueron realizadas en los centros de salud de los participantes y fue administrada por personal médico capacitado. El cuestionario se compuso de 27 ítems desarrollados únicamente para el objetivo de este estudio y la entrevista finalizaba después del ítem 12 si un participante no había oído hablar del HZ.

N/A



Estudio, año


Williams 2015

Informar sobre la cobertura de vacunación

Análisis de encuesta nacional de salud

Población general

En 2015, el 30.6% de los adultos mayores de 60 años informó haber recibido la vacuna contra HZ

Las entrevistas se realizaron en persona y en el hogar de cada miembro participante. El rango de edad de población fue desde adultos >19 hasta 64 años de edad. Variables sociodemográficas, condición de salud y el seguro de salud fueron recogidas.

N/A

AP. Atención primaria; CV: Calidad de vida; CDC: Centro Nacional de Estadísticas de Salud; HZ: herpes zóster; N/A: no aplica; NPH: Neuralgia postherpética


4.4.2. Percepción de la población sobre vacunación de herpes zóster

El HZ es una importante causa de morbilidad, especialmente en personas mayores y con enfermedades que causan inmunodepresión (R. Eilers, de Melker, Veldwijk, & Krabbe, 2017). Las personas con HZ en estado agudo se ven afectadas en todos los aspectos de la salud. Un 93,8% declara padecer dolor e incomodidad, para el 83,5% el dolor adquiere forma moderada o severa. La duración media del dolor es de 32,5 días. Un 24% sufren de NPH. Más de la mitad de las personas con HZ tienen dificultades para dormir (63,9%), problemas para disfrutar la vida (58,2%) o para realizar actividades cotidianas (52.6%). El impacto en la calidad de vida medido con el EQ-5D fue de 0,59 (Drolet et al., 2010).

La aceptabilidad de la vacuna frente al HZ es aceptable para la población si es recomendada por su médico, Una encuesta (n=1001) (Valente et al., 2016) que el 95% de los encuestados conocía la varicela y el HZ y un 83% se vacunarían si la inmunización fuera recomendada por sus médicos. Incluso, el 61% de las personas desfavorables a la vacunación (248 de 405 participantes) cambiarían de opinión si se lo aconsejara su médico de atención primaria. De hecho, el 73% de los encuestados estaba a favor de pagar por vacunarse indicando un coste ideal de 50€. Sin embargo, la barrera principal pera la vacunación es el desconocimiento. El 91% de los encuestados no conocía la existencia de la vacuna.

Un estudio realizado en el año 2014 en Holanda con 610 encuestados (R. Eilers et al., 2017) y con una edad media de 67 años muestra que, aspectos como el alto riesgo de mortalidad, la alta susceptibilidad genética de contraer la enfermedad infecciosa y la alta eficacia de la vacuna fueron factores que se asociaron con la aceptabilidad de la vacuna.

Así, el desconocimiento de estos factores puede suponer una barrera a la vacunación. Las personas sin experiencia personal con HZ subestiman el impacto que tiene en la calidad de vida lo cual podría suponer que, percepciones erróneas de la enfermedad HZ a menudo podría conllevar un retraso en la iniciación del tratamiento o en la vacuna HZ (Mortensen, 2011).

Hay algunas barreras diferenciales para la vacunación de adultos que no está presente en grupos con menos edad pueden también impactar en los índices de vacunación. El desconocimiento de las


vacunas, los problemas de movilidad, la falta de confianza en el proveedor, la ausencia de datos de ECAs en mayores frágiles y la cultura pediátrica de la vacunación suponen que las tasas de vacunación en los programas públicos son menores para los adultos (50-70%) que para los niños (>90%) (Raina MacIntyre et al., 2016).

4.4.3. Los profesionales sanitarios: barreras y facilitadores para la vacunación de HZ

La vacunación de HZ es aceptable para los profesionales sanitarios. Sin embargo, el desconocimiento de las recomendaciones de vacunación puede ser una barrera para la implantación de programas poblacionales. Una encuesta realizada a 266 médicos de atención primaria en EE.UU. (Elkin et al., 2013) indicó que sólo el 67% (57 de 85) conocía que la vacuna del HZ está recomendada para adultos inmunocompetentes. La mayoría de los entrevistados (63 de 64, 98%) mostró acuerdo en que la vacuna HZ es segura, un 94% (59 de 63) consideró prioritario la prevención para controlar complicaciones posteriores como la NPH (59 de 63). Además, aunque el 92% (60 de 65) informó que todos los pacientes no inmunodeprimidos mayores de 60 años deben vacunarse, sólo el 45% de los encuestados (29 de 65) está totalmente de acuerdo. Los datos de otra encuesta transversal (Tsui et al., 2018) realizada durante el año 2017 a médicos de atención primaria en un centro de EE.UU. estimaron que, del 26% de las respuestas obtenidas (138 de 530), un 76% (100/132) estuvo de acuerdo en que la vacuna HZ era una prioridad clínica importante, en comparación con el 93% y el 94% de la vacunación antigripal y antineumocócica. Además, los encuestados estimaron que el 43% de sus pacientes inmunocompetentes de 60 años o más recibieron la vacuna HZ, mientras que sólo el 11% de los pacientes entre 50-59 años la recibió.

La mayoría de los países europeos involucran a los profesionales sanitarios en los programas de vacunación (Renske Eilers, Krabbe, & de Melker, 2015) y las actitudes que mantienen afecta al proceso de implementación de vacunas. Una encuesta realizada a 10 médicos holandeses de atención primaria en 2013 (Renske Eilers et al., 2015) mostró que los síndromes clínicos iniciales del HZ no se percibieron como aspectos suficientemente graves como para justificar la vacunación. Del mismo modo, los datos de otra encuesta nacional realizada en EE.UU. en el año 2005 con 438 médicos de medicina general y 433 médicos de medicina familiar (Hurley et al., 2008) y en colaboración con el CDC informaron sobre: 1) la percepción que tienen


respecto a la carga asociada con el HZ y la NPH, 2) las intenciones de recomendar la vacuna HZ y 3) las barreras percibidas para la vacunación. Los resultados indicaron que, aproximadamente un 35% de los médicos coincidieron en que el HZ y la NPH causó una carga significativa de la enfermedad, un porcentaje igual o superior al 80% de los encuestados informaron que era muy probable que recomendaran la vacuna a pacientes entre 60-79 años de edad.

Varias encuestas han informado sobre las barreras percibidas por los profesionales sanitarios para utilizar programas de vacunación (Renske Eilers et al., 2015; Elkin et al., 2013; Hurley et al., 2008; Tsui et al., 2018). Por un lado, una de las principales barreras encontrada en tres estudios ha sido el alto coste de la vacuna HZ para el paciente y la falta de reembolso en sus contextos (Elkin et al., 2013; Hurley et al., 2008; Tsui et al., 2018). A pesar de que la alta carga de trabajo asistencial (Renske Eilers et al., 2015) fue percibida como una barrera entre los médicos de atención primaria holandeses, éstos indicaron que la figura del profesional sanitario debería constituir el punto central de las nuevas campañas de vacunación y la adopción de un rol de “asesor” en la toma de decisiones de sus pacientes ayudaría en el proceso de vacunación. Por otro lado, los datos de la encuesta realizada por Tsui y colaboradores (Tsui et al., 2018) indican que, casi todos los entrevistados (99% de 131/132 respuestas) consideraron las recomendaciones de los CDC relevantes para determinar las prácticas de vacunación.

La falta de conocimiento sobre las recomendaciones de vacunación por parte de los profesionales sanitarios, incluyendo las de HZ, constituye otra barrera para vacunación (Beggs, Morrical-Kline, Wilhoite, & Fick, 2013; Elkin et al., 2013). Algunas intervenciones educativas para médicos han servido para aumentar la tasa de vacunación de adultos mayores. Pero no todas las intervenciones formativas (Beggs et al., 2013) consiguen producir esta mejora, por lo que debe cuidarse su diseño y contenido.

La actitud de los trabajadores sanitarios y su estatus de vacunación también influencian la recomendación. La vacunación de adultos no suele ser una prioridad en las visitas a atención primaria cuando existen condiciones agudas preexistentes. Se necesitan protocolos que identifiquen las personas que se beneficiarían de los programas y que mejoren la tasa de vacunación (Raina MacIntyre et al., 2016).


4.4.4. Aspectos éticos de la vacunación de HZ: la toma de decisiones informada, equidad de género y el efecto exógeno de la vacunación de la varicela

Los adultos mayores tienen derecho a la autonomía, la auto-determinación y la elección informada sobre la vacunación. La toma de decisiones informada puede aumentar la incidencia de la vacunación de HZ. La Clínica Mayo probó un sistema web de apoyo a la decisión clínica desde septiembre de 2007 hasta 2008 para conocer si la ratio de vacunación del HZ aumentaba con su uso en una consulta de atención primaria (Chaudhry et al., 2013). El sistema web codificaba características como el género, edad, datos sociodemográficos y patología y recomendaba la vacuna si: 1) si no le había sido administrada con anterioridad para pacientes de 60-75 años y si 2) no se observó ninguna contradicción en el módulo de alergias. Tanto el profesional como el paciente entre 60-75 años con diversas enfermedades conocían la recomendación que sistema web ofrecía y si ambos estaban de acuerdo, se vacunaba al paciente tras su visita. Los resultados indicaron que la utilización de vacunas mejoró de 63 a 117 (53,8% de aumento) para una práctica de atención primaria y de 54 a 127 (42,5%) en el resto de prácticas de atención primaria. Por tanto, la ratio de vacunación mejoró en todas las prácticas sanitarias gracias a la aplicación de un sistema de apoyo a la toma de decisiones clínicas que recordaba a los profesionales sanitarios la necesidad de vacunar a los pacientes elegibles.

Otro aspecto ético a tener en cuenta es que existe incertidumbre sobre la equidad de género en las reacciones adversas de la vacuna del HZ. Las mujeres reportaron más reacciones adversas a la vacuna de HZ que los hombres a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (del inglés, Food and Drug Administration). No se puede confirmar si esta diferencia se produce por los efectos de la vacuna o por un sesgo de reporte puesto que existen datos que apuntan en ambos sentidos. En algunas vacunas para adultos se ha demostrado diferencias de efectividad en hombres y mujeres, sin embargo, en el caso de la vacuna de HZ no hay datos suficientes para tener la certeza (Fink & Klein, 2015). Por otro lado, se ha observado un mayor riesgo de padecer HZ en mujeres que en hombres (Kawai & Yawn, 2017).

La relación entre las vacunas de la varicela y HZ es compleja y está cargada de incertidumbre que tiene relevancia ética. El virus varicela zoster causa dos enfermedades: varicela y HZ. La composición de la


vacuna atenuada es la misma frente a ambas enfermedades, aunque la dosis es mucho mayor para prevenir el HZ en adultos mayores. La vacunación de varicela en niños reduce el riesgo de varicela en la población (García Cenoz et al., 2013) y de HZ en la población vacunada (Civen et al., 2016), pero se ha hipotetizado que puede aumentar la prevalencia de HZ en otros grupos de edad por una reactivación de la varicela presente en los ganglios neuronales. Este posible efecto “acelerador exógeno” apunta a importantes consideraciones sobre la equidad ya que el programa de vacunación de varicela podría mejorar la salud del grupo infantil mientras empeora la de los adultos. La varicela ocurre principalmente en niños y causa un sarpullido con picor con duración aproximada de una semana. Las complicaciones son relativamente infrecuentes e incluyen la neumonía, infección bacteriana y encefalitis (Luyten, Ogunjimi, & Beutels, 2014). El impacto del HZ ya se ha mencionado previamente en este informe.

No se conoce exactamente como se produce la inmunidad al virus varicela zoster, ni tras la varicela, ni en el periodo de latencia, ni antes y después del zóster. No hay marcadores inmunitarios específicos para el HZ como los hay para la varicela (Gershon & Gershon, 2010). Es posible que la re-exposición al virus de la varicela en la edad adulta tenga como efecto fortalecer la inmunidad y prevenir el HZ. Esta re-exposición puede darse por contacto con niños infectados. Por ello, la introducción del programa universal de vacunación infantil frente al virus varicela zoster puede aumentar la incidencia de HZ ya que no se produce re-exposición a dicho virus. Una RS sobre la reducción del riesgo de HZ por exposición a la varicela concluye a favor de la existencia del posible efecto acelerador exógeno, pero no consigue determinar el grado del mismo (Luyten et al., 2014).

Si la hipótesis del efecto acelerador es cierta, el programa de vacunación de la varicela presenta consideraciones sobre la equidad puesto que los beneficios para un grupo poblacional pueden actuar en detrimento de otro grupo. En países como en España, EEUU, Alemania, Australia o Grecia, se ha introducido la vacunación universal de la varicela (Luyten et al., 2014). Sin embargo, otros países como Inglaterra (National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE), 2016) han decidido esperar a que existan datos concluyentes sobre la duración y el efecto acelerador exógeno. Un estudio en Inglaterra y Gales estima que la vacuna de varicela producirá una pérdida global de QALYs por el HZ aunque se tengan en cuenta los ganados por la vacunación frente a la varicela. Los costes de cuidado del HZ también exceden a los de la varicela (Doerr, 2013).


Es necesario plantear que la sociedad, bajo las condiciones actuales de contrato social, puede considerar aceptable que los adultos y mayores sufran las consecuencias de gravedad relativa del HZ. No por su edad, sino porque el HZ no suele conllevar la muerte ni una discapacidad permanente. Además, las incertidumbres del efecto acelerador exógeno son todavía importantes mientras que los efectos de la vacunación de la varicela cuentan con mayores evidencias de efectividad (Luyten et al., 2014). Un argumento ético para la combinación de ambas vacunas señalado por Largeron et al. (2015), es que HZ cubre necesidades médicas no cubiertas al reducir la gravedad de la infección y la incidencia de NPH (Largeron, Lévy, Wasem, & Bresse, 2015).

Algunos estudios refutan la hipótesis del efecto acelerador exógeno. Apuntan a que la incidencia de HZ estaba creciendo a nivel mundial antes de la existencia de programas universales de vacunación contra la varicela. El aumento se produce tanto en hombres y mujeres de países con y sin programas de vacunación y sean personas tanto inmunodeprimidas como inmunocompetentes (Gabutti, Franchi, Maniscalco, & Stefanati, 2016).

Debido a estas incertidumbres sobre la existencia del efecto exógeno y los aspectos éticos derivados, se debería revisar la estrategia de vacunación tanto de varicela como de HZ si se producen nuevos hallazgos al respecto.

4.4.5. Aspectos organizativos de la vacunación de HZ

La vacuna ZVL frente al HZ es recomendada en varios países, aunque las edades propuestas para los programas de vacunación varían. En EEUU se recomienda la vacunación contra HZ en personas inmunocompetentes mayores de 60 años desde el año 2006 (Harpaz, Ortega-Sanchez, Seward, & Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2008), y en 2011 la FDA amplió la recomendación de la vacuna HZ para incluir a personas inmunocompetentes mayores de 50 años (Williams et al., 2017). En Inglaterra, la cobertura por su sistema nacional de salud se limita a las personas entre 70 y 78 años señalando que su efectividad parece menor para mayores de 80 (Harpaz et al., 2008). En Francia se recomienda la vacunación a personas entre 65 a 74 años. Durante el primer año del programa de vacunación, las personas entre 75 y 79 años podrán ser vacunadas (Haut Conseil de la Santé Publique, 2013).


Según el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de Vacunas, la administración de la vacuna equivocada ocurre de manera más frecuente en vacunas con el mismo antígeno para diferentes grupos de edad y con acrónimos similares. De los 3.372 errores notificados en este sentido, en 597 ocasiones se administró equivocadamente la vacuna de HZ y 38 se debieron a la confusión entre las vacunas de HZ y varicela. También se produjeron errores de almacenamiento y dispensación de la vacuna de HZ. En 332 ocasiones, se administraron vacunas de HZ caducadas. Mientras que en 168 ocasiones se dispensó la vacuna fuera del plazo establecido en la programación (Hibbs, Moro, Lewis, Miller, & Shimabukuro, 2015). Se deben tomar medidas para evitar estos errores en la administración de la vacuna de HZ. Además, dos estudios (Elkin et al., 2013; Komara, 2009) indicaron que las características de almacenamiento son aspectos que influyen en la administración de vacunas. Zostavax debe almacenarse congelada a una temperatura entre -50º y -15º grados centígrados. Puede transportarse y guardarse en refrigerador a una temperatura entre 2º y 8º grados centígrados durante 72 horas antes de su administración (National Center for Immunization and Respiratory Diseases, 2018). Se debe reconstituir después de retirarla del congelador con el diluyente (que también debe estar refrigerado entre 2º y 8º grados centígrados), y administrarse dentro de los 30 minutos tras la reconstitución para minimizar la pérdida de potencia (Komara, 2009). Shingrix debe refrigerarse también entre 2 y 8 grados centígrados y debe desecharse si ha sido congelada. Debe administrarse inmediatamente después de su reconstitución o en las siguientes 6 horas si se mantienen refrigerada (National Center for Immunization and Respiratory Diseases, 2018).

La captación de la vacuna contra el HZ no es óptima debido a la variedad de barreras para la inmunización (Komara, 2009). Las principales consideraciones para la implementación surgidas de la revisión de aspectos organizativos, éticos, sociales y de pacientes puede encontrarse en la Tabla 21.


Tabla 21. Principales consideraciones para la implementación

Principales hallazgos de la revisión

Estudios que contribuyen a los hallazgos (autor y año de publicación)

Percepción de la población sobre las vacunas de HZ

El conocimiento sobre el riesgo de mortalidad, la alta tasa de susceptibilidad genética y la alta tasa de eficacia de la vacuna son factores asociados con la aceptabilidad de la vacuna

Eilers 2017

Existe un alto desconocimiento sobre la existencia de la vacuna HZ aunque la aceptabilidad de la vacunación es alta si fuera aconsejado por médico de AP

Valente 2016; MacIntyre 2016

La experiencia personal o familiar en HZ puede aumentar la aceptabilidad de la vacunación

Lee 2011

Los profesionales sanitarios: barreras y facilitadores para la vacunación de HZ

La aceptabilidad y el conocimiento de las recomendaciones de vacunación de HZ es mayoritario entre los médicos de AP.

Tsui 2018; Elkin 2013; Hurley 2008

La vacuna de HZ no es considerada prioritaria ante la existencia de condiciones agudas ni frente a las vacunas recomendadas hace más tiempo (como la antigripal o la neumocócica). Sin embargo, se considera prioritaria la prevención del HZ para controlar complicaciones posteriores como la NPH

Tsui 2018; MacIntyre, 2016; Eilers 2015; Elkin 2013; Hurley 2008

La sobrecarga asistencial es una barrera percibida por los profesionales sanitarios para administrar la VZ

Eilers 2015

La falta de conocimiento sobre las recomendaciones de vacunación de HZ constituye una barrera para su utilización

Elkin 2013; Beggs 2013

Existe incertidumbre sobre si las intervenciones formativas pueden aumentar la tasa de vacunación y sobre cómo deben diseñarse estas intervenciones.

Beggs 2013

Aspectos éticos de la vacunación de HZ: la toma de decisiones informada, equidad de género y el efecto exógeno de la vacunación de la varicela

Los adultos mayores tienen derecho a la autonomía, la auto-determinación y la elección informada sobre la vacunación.

MacIntyre 2016

Los sistemas de apoyo a la decisión informada a través de la web contribuyen a la mejora de la cobertura de vacunación

Chaudhry 2013

Existe incertidumbre sobre la equidad de género en cuanto a las reacciones adversas de la vacuna del HZ. Las mujeres reportaron más reacciones adversas a la vacuna de HZ que los hombres. Por otro lado, las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer HZ.

Fink 2015 Kawai 2017


Tabla 21. Principales consideraciones para la implementación

Principales hallazgos de la revisión

Estudios que contribuyen a los hallazgos (autor y año de publicación)

Se debate sobre la existencia de un efecto “acelerador exógeno” que implicaría que la vacunación de varicela en niños reduce la carga de varicela, pero aumenta la prevalencia de HZ. Debido a esta incertidumbre y los aspectos éticos derivados, se debe revisar la estrategia de vacunación tanto de varicela como de HZ si se producen nuevos hallazgos al respecto.

Gabutti 2016; Lageron 2015; Luyten 2014; Gershon 2010;

Aspectos organizativos de la vacunación de HZ

Aspectos como el alto coste de la vacuna HZ, la falta de reembolso y las características de almacenamiento son barreras que influyen en la administración de la vacuna frente HZ.

Hurley 2008; Elkin 2013; Tsui 2018; Komara 2009

Se deben tomar medidas para evitar errores en la administración de la vacuna de HZ. Se han reportado errores de confusión con la vacuna de la varicela, administración de vacunas caducadas o fuera del plazo establecido.

Hibbs 2015

El almacenaje influye en la administración de la vacuna HZ. Elkin 2013; Komara 2009

AP. Atención primaria; HZ: herpes zóster.


5. Discusión

El objetivo de este informe es evaluar el coste-efectividad de la vacuna frente al herpes zóster (HZ) para la población mayor en España.

Para ello se ha realizado una revisión sistemática de la evidencia acerca de la efectividad, seguridad y coste-efectividad de dichas estrategias de vacunación. Por otro lado, se ha desarrollado un modelo de coste-efectividad de novo, empleando la evidencia más actual y focalizándolo a los escenarios más relevantes para el contexto español. A continuación, se discuten los aspectos más destacados de los hallazgos de este informe, así como sus fortalezas y limitaciones.

5.1. 5.1. 5.1. 5.1. Revisión de la literaturaRevisión de la literaturaRevisión de la literaturaRevisión de la literatura

Hasta hace poco, la única forma de prevenir HZ y NPH era la vacunación con la vacuna ZVL Zostavax®, autorizada en Estados Unidos por la FDA en 2006. Su efectividad fue demostrada a través de un ensayo clínico, The Shingles Prevention Study (Oxman et al., 2005) en mayores de 60 años, aunque la FDA amplió la recomendación a mayores de 50 años de edad. En Europa fue autorizada en 2007 por la Comisión Europea a partir de los 60 años y posteriormente a partir de los 50 años. En España fue autorizada por la Agencia Española del Medicamento en 2014, pero no está financiada por el SNS. La comunidad de Castilla y León implementó un programa piloto en 2015 de la vacuna frente a HZ en pacientes con EPOC y diabetes entre 60 y 69 años, y en la Rioja se vacuna a las personas con diabetes que cumplen 65 años desde 2017.

Otra opción de vacunación frente a HZ es la nueva vacuna RZV Shingrix®, autorizada en octubre de 2017 por la FDA en Estados Unidos y en marzo de 2018 por la EMA en Europa. Su eficacia se demostró en dos ensayos clínicos relacionados, llamados ZOE-50 y ZOE-70 (Cunningham et al., 2016; Lal et al., 2015) y a diferencia de la vacuna ZVL, se administra en 2 dosis con un periodo de 2 meses entre ellas. Al contrario que la vacunación con ZVL, la RZV sí está indicada en pacientes que sufren de inmunodeficiencias.

Los resultados de nuestra revisión sistemática sobre la efectividad y seguridad reflejan la escasez de ensayos clínicos publicados para ambas vacunas. A través de tres revisiones sistemáticas publicadas sintetizamos los datos de eficacia que provienen de los ensayos clínicos


mencionados, todos financiados por el fabricante respectivo. No existen estudios que comparen directamente las dos vacunas entre sí en términos de eficacia/efectividad o seguridad. A partir de la evidencia de los ensayos clínicos individuales, la vacuna RZV parece ser más eficaz que la vacuna ZVL – con un 51-70% de reducción de HZ con la vacuna ZVL, vs. 91,3-97,6% con la vacuna RZV (Gagliardi et al., 2016; James et al., 2018; Ruiz-Aragón, 2014). Estos resultados han sido confirmados por una nueva revisión sistemática con meta-análisis en red de Tricco et al., publicada en diciembre 2018 y por lo tanto no incluida en los resultados de este informe (Tricco et al., 2018). Sin embargo, hay que enfatizar nuevamente que los estudios disponibles no realizan una comparación directa de ambas vacunas, y diferencias en las características de las poblaciones de cada estudio, así como diferencias en el tratamiento recibido por el grupo placebo en cada ensayo puede reducir la consistencia y comparabilidad de los resultados. Por otro lado, destacamos que los estudios referidos se realizaron bajo condiciones controladas que caracterizan a los ensayos clínicos. Información sobre la efectividad en la vida real es aún más limitada, y solo disponible para el caso de ZVL. Los estudios disponibles muestran que la efectividad de ZVL en la vida real es similar o incluso superior a la observada en los ensayos clínicos (Amirthalingam et al., 2018; Baxter et al., 2018).

En cuanto a los efectos adversos, ambas vacunas tienen una incidencia más alta que el placebo, pero la mayoría son efectos adversos de intensidad leve o moderada. Gagliardi et al., advierte de que la validez externa de estos resultados es baja debido a que la mayoría de los participantes en los estudios primarios son de raza blanca y con edad media entre 60 y 70 años, además de provenir de países de altos ingresos (Gagliardi et al., 2016). Sin embargo, para el contexto de nuestro país esto no debería representar un problema de validez externa. La vacuna ZVL cuenta además con estudios post-comercialización que confirman el perfil favorable de seguridad en su uso en la vida real (Miller et al., 2018; Willis et al., 2017).

El coste-efectividad de la vacuna ZVL fue evaluado por numerosos estudios. En este informe se sintetizaron los resultados por separado para los estudios con participación de la industria (12 estudios) y sin ella (11 estudios). Aquellas evaluaciones económicas financiadas por el fabricante concluyen prácticamente sin excepción a favor de la vacuna, mientras que las evaluaciones libres de conflictos de interés no apuntan en la misma dirección en sus conclusiones – más de la mitad de estos estudios no pudieron sacar una clara recomendación al encontrarse la


ratio de coste-efectividad ligeramente por encima del umbral de aceptabilidad de su país o debido a demasiada incertidumbre sobre los valores de algunos parámetros clave.

Debido a la fecha reciente de la autorización de Shingrix®, se identificaron solamente dos evaluaciones económicas que incluyen la vacuna RZV entre las estrategias evaluadas; una de Estados Unidos sin financiación de la industria y otra de Bélgica con participación del fabricante (GSK). Ambos estudios concluyen a favor de la nueva vacuna RZV tanto frente a no vacunar como frente a la vacuna ZVL, que quedaría dominada por la nueva alternativa (Curran et al., 2018; Le & Rothberg, 2018). Ya fuera de nuestro periodo de búsqueda se han publicado dos evaluaciones económicas de RZV: una del fabricante de RZV (GSK) de agosto 2018, que comparó la vacuna con la no vacunación en Alemania (Van Oorschot et al., 2018) y estimó la RCEI en 37.000 €/AVAC para población de 60 años con el precio de la vacuna de 110€/dosis; y otra evaluación sin participación de la industria, publicada en diciembre 2018, que comparó las dos vacunas para Holanda y concluyó que las dos pueden resultar coste-efectivas dependiendo sobre todo del precio de cada vacuna (de Boer et al., 2018).

Una mención aparte se merece el modelo dinámico de van Hoek et al (A. J. Van Hoek et al., 2012) que es el único estudio económico que tuvo en cuenta el contexto vacunal con la vacunación universal contra varicela en niños. Van Hoek et al. modelizaron la influencia de esta vacunación infantil sobre la incidencia de HZ en población de mayores, y concluyeron que en un horizonte de 30-50 años es poco probable que una estrategia que combine las dos vacunas (frente a varicela y la ZVL frente al HZ) sea coste-efectiva. Quedaría por comprobar si esta conclusión es válida también para la nueva vacuna RZV.

De hecho, este hipotético efecto acelerador exógeno según el cual la vacuna infantil frente a varicela aumenta la incidencia de HZ en mayores tendría implicaciones éticas importantes al existir la posibilidad de que un programa podría mejorar la salud del grupo infantil mientras empeora la salud de los mayores, además con una carga de enfermedad más grave para el segundo grupo. En cualquier caso, los datos sobre el efecto exógeno de la vacuna frente a varicela son escasos y en algunos casos contradictorios. Una RS sobre la reducción del riesgo de HZ por exposición a la varicela concluye la existencia de este efecto acelerador exógeno, pero no consigue determinar el grado del mismo (Luyten et al., 2014). Países como España, EEUU, Alemania, Australia o Grecia han introducido la vacunación universal de la varicela (Luyten et al., 2014). Sin embargo, otros países como Inglaterra han


decidido esperar a que existan datos concluyentes sobre el efecto acelerador exógeno.

5.2. 5.2. 5.2. 5.2. Modelo de cModelo de cModelo de cModelo de costeosteosteoste----efectividadefectividadefectividadefectividad

En este informe se presenta un análisis de coste-efectividad de novo en el que comparamos las diferentes estrategias de vacunación frente a la estrategia actual de no vacunar. El caso base del análisis de coste-efectividad asume un precio de 130€ para ZVL y un precio de 81€ por dosis para RZV (es decir, de 162€ para la pauta de dos dosis). En base a estos precios, se estimó que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva en una cohorte de 65 años es la vacunación con RZV, cuyo coste por AVAC fue estimado en 6.930€ frente a la estrategia de no vacunación, y fue hallada dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacunación con ZVL. La probabilidad de que RZV fuera la opción más coste-efectiva se estimó en cerca del 99%.

Los análisis realizados para diferentes cohortes de edad muestran que la vacunación con RZV se mantiene como la estrategia más coste-efectiva en cada grupo etario, siendo los resultados más favorables para la cohorte de 65 años de edad. En poblaciones con comorbilidades prevalentes, así como en población inmunodeprimida, la vacuna RZV muestra un coste-efectividad aún más favorable.

Este análisis requirió de una serie de supuestos acerca del valor de algunos parámetros para los cuales la información era escasa, tales como la duración de los episodios de HZ y NPH y el porcentaje de complicaciones diferentes a la NPH en el HZ tratado ambulatoriamente. Los análisis de sensibilidad realizados mostraron que los resultados del coste-efectividad fueron robustos a variaciones en torno a dichos supuestos.

El precio de la vacunación con RZV en España se desconoce en el momento de realización de este estudio. Nuestro análisis concluye que únicamente en el caso de que el precio de ZVL fuera inferior a 80€ y el precio de RZV superior a 160€ por dosis (320€ para la pauta de dos dosis) la vacunación con ZVL se consideraría la opción más coste-efectiva.

Además de estimar el coste-efectividad de las diferentes estrategias de vacunación frente al HZ, en este informe se realizó un análisis del impacto presupuestario que supondría la introducción de estas vacunas en una cohorte de 65 años de edad. Asumiendo una cobertura cercana al 60%, los costes anuales de vacunar a la población


de 65 años inmunocompetente con ZVL se sitúan en torno a los 29-30 millones de euros, mientras que vacunar a toda la población, incluyendo a inmunodeprimidos, con RZV tendría un impacto en torno a los 37-39 millones de euros anuales. La vacunación exclusivamente a personas con comorbilidades supondría un coste anual aproximado de 14 millones de euros tanto con ZVL como con RZV. Los costes de la realización de una campaña de catch up que ofreciera la vacuna ZVL a la población inmunocompetente de entre 65 y 79 años en un primer año de campaña ascenderían a los 364 millones, mientras que dicha campaña de catch up con RZV a toda la población general tendría un impacto presupuestario en torno a los 478 millones. Si la campaña de catch up de vacunación se realizara añadiendo a tres cohortes de edad, además de a la cohorte de 65, cada año durante cinco años, el coste acumulado ascendería a 624 millones vacunando con ZVL a la población inmunocompetente y a 626 millones vacunando con RZV a la población general.


6. Conclusiones

• Las dos vacunas existentes tienen esquemas de vacunación diferentes (ZVL se administra en pauta de una dosis y RZV en pauta de dos dosis). La vacuna ZVL está contraindicada en inmunodeprimidos, población donde el riesgo de HZ es mayor, mientras que RZV puede ser administrada en este grupo de riesgo. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.

• Las dos vacunas han probado su eficacia en prevenir HZ y NPH frente a la no vacunación y son seguras.

• No existen comparaciones directas de eficacia entre las dos vacunas. En los estudios realizados para cada vacuna, la vacuna RZV ha mostrado ser más eficaz que la vacuna ZVL en la prevención de HZ y NPH.

• De acuerdo con la literatura existente, la vacuna ZVL es coste-efectiva frente a no vacunar en la mayoría de los estudios económicos publicados. Sin embargo, más de la mitad de los estudios están financiados por el fabricante. La vacuna RZV parece ser coste-efectiva frente a no vacunar y dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacuna ZVL. La evidencia se limita a dos evaluaciones económicas, una de ellas financiada por el fabricante de la vacuna RZV.

• El análisis de coste-efectividad de novo realizado en este informe concluye que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva es la vacunación con RZV. Para un precio de 81€ por dosis de RZV, la vacuna RZV estuvo asociada a un menor coste y una mayor efectividad que la vacuna ZVL. En comparación con la estrategia de no vacunación, la vacunación con RZV tiene asociado un coste por AVAC de 6.930 €. Este valor es inferior al umbral de 25.000€ establecido en España para determinar si una intervención es coste-efectiva. La cohorte de edad que mostró una mejor relación coste-efectividad fue la cohorte de 65 años de edad.

• Asumiendo una cobertura cercana al 60%, el impacto presupuestario de vacunar a toda la población de 65 años de edad con la vacuna RZV asciende aproximadamente a los 37-40 millones anuales. Los costes de la realización de una campaña de catch up para la población de entre 65 y 79 años ascenderían a 478 millones.


Contribución de los autores y revisores externos

Autores • Laura Vallejo Torres. Economista de la Salud. Universidad de Las

Palmas de Gran Canaria (ULPGC). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Diseño, búsqueda de parámetros, modelización del coste-efectividad y redacción de este informe.

• Renata Linertová. Economista de la Salud. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Diseño, revisión de la literatura, extracción y síntesis de datos de coste-efectividad y redacción de este informe.

• Esther Sanromá Ramos. Técnico Investigador. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Revisión de la literatura, extracción de datos de coste-efectividad y redacción de este informe.

• Vanesa Ramos García. Técnico Investigador. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS) - Diseño, revisión de la literatura, extracción y síntesis de datos de los aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales relacionados con la tecnología (ELOPS) y en las principales consideraciones para su implementación así como en la redacción de este informe.

• Ana Toledo Chávarri. Metodóloga cualitativa. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Evaluación de los aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales y relacionados con los pacientes, redacción parcial del informe y revisión del primer borrador del informe.

• Estefanía Herrera Ramos. Documentalista. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Diseño y ejecución de las estrategias de búsqueda de la revisión de la literatura.


• Jaime Jesús Pérez Martín. Servicio de Prevención y Protección de Salud. Consejería de Sanidad de Murcia – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe

• Aurora Limia Sánchez. Subdirección General de Promoción de la Salud y Vigilancia en Salud Pública. Dirección General de salud, Pública, Calidad e Innovación. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Marta Soler Soneira. Subdirección General de Promoción de la Salud y Vigilancia en Salud Pública. Dirección General de salud, Pública, Calidad e Innovación. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Jesús Castilla Catalán. Instituto de Salud Pública de Navarra. Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Manuel García Cenoz. Instituto de Salud Pública de Navarra. Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Sonia Tamames Gómez. Dirección General de Salud Pública de la Junta de Castilla y León – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Iñaki Imaz Iglesia. Instituto de Salud Carlos III – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Juan Pablo Chalco. Instituto de Salud Carlos III – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Amós García Rojas. Dirección General de Salud Pública. Gobierno de Canarias – Búsqueda de información, interpretación, y redacción de este informe.

• Pedro G. Serrano-Aguilar. Jefe del Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC) – Revisión de este informe.

[email protected]


Revisores externos El presente informe, una vez finalizado y antes de su publicación, se sometió a un proceso de revisión crítica por parte de los siguientes reconocidos expertos en el tema, para asegurar su calidad, precisión y validez. Las aportaciones realizadas fueron incorporadas al documento sólo si estuvieron suficientemente argumentadas o basadas en pruebas científicas de calidad.

• David Epstein. Economista de la Salud. Profesor titular. Departamento de Economía Aplicada. Universidad de Granada.

• Cintia Muñoz Quiles. Investigadora. Área de Investigación en Vacunas. FISABIO – Salud Pública.

Revisión industria El presente informe, una vez finalizado y antes de su publicación, se sometió a un proceso de revisión crítica por parte de las empresas relacionadas con las tecnologías bajo estudio. Las aportaciones realizadas fueron incorporadas al documento sólo si estuvieron suficientemente argumentadas o basadas en pruebas científicas de calidad. En el Anexo se presentan los comentarios recibidos.


Declaración de intereses Los autores del presente informe y sus revisores externos completaron un formulario de declaración de intereses.

Los autores del presente informe declaran no tener conflictos de intereses en relación con la tecnología evaluada y los comparadores considerados. JJPM, STG y AGR declaran haber recibido financiación para asistir a actividades científicas o por haber participado como ponentes en actividades científicas financiadas por parte de empresas de tecnologías sanitarias. MGC y CM declaran haber recibido financiación para asistir a actividades científicas por parte de empresas de tecnologías sanitarias.

Los revisores externos declaran que no tienen intereses que puedan competir con el interés primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional al respecto.


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Anexos

Anexo 1. Anexo 1. Anexo 1. Anexo 1. Estrategia de búsquedaEstrategia de búsquedaEstrategia de búsquedaEstrategia de búsqueda

Base de datos Plataforma de

acceso Fecha inicial Fecha acceso

Nº de resultados Total (RS+EE)

MEDLINE Ovid 1946 23/04/2018 340

EMBASE Elsevier 1974 24/04/2018 552

COCHRANE Wiley 1995 26/04/2018 107

WOS Clarivate Analytics

1900 27/04/2018 156* solo EE

TOTAL 1155

DUPLICADOS tras fusionar las búsquedas 409

TOTAL SIN DUPLICADOS 746

MEDLINE 1 exp Herpes Zoster/ 11043 2 Herpesvirus 3, Human/ 6560 3 shingles.tw. 1115 4 zoster.tw. 15953 5 (varicella adj3 virus*).tw. 7649 6 Varicellovirus/ 252 7 varicellovir*.tw. 58 8 (hhv3 or hhv-3).tw. 13 9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 20641 10 exp Vaccines/ 210611 11 exp Immunization/ 161667 12 Vaccination/ 73616 13 (vaccin* or immuni* or inocul*).tw. 571430 14 ((vaccination adj (strateg$ or efficac$ or effectiv$ or program$)) or

vaccine efficacy).mp. 16276

15 10 or 11 or 12 or 13 or 14 656117 16 9 and 15 4238 17 Herpes Zoster Vaccine/ 596 18 ((zoster or shingles) adj3 vaccin*).tw. 1001 19 zostavax*.tw,nm. 101 20 Shingrix*.tw,nm. 6 21 17 or 18 or 19 or 20 1231 22 16 or 21 4275 23 ((("45" or "50" or "55" or "60" or "65" or 60-65 or "50" or "70" or "80") adj

(elder* or adult* or aged or age or old or older or over or year*)) or elder* or adult* or aged or aging or old* people or senior* or pensioner* or over sixt* or veteran or geriatric* or middle age).mp.

7523934


MEDLINE 24 22 and 23 2098 25 systematic$ review$.ti,ab. 122892 26 meta-analysis as topic/ 16144 27 meta-analytic$.ti,ab. 5803 28 meta-analysis.ti,ab,pt. 130998 29 metanalysis.ti,ab. 162 30 metaanalysis.ti,ab. 1428 31 meta analysis.ti,ab. 107587 32 meta-synthesis.ti,ab. 621 33 metasynthesis.ti,ab. 246 34 meta synthesis.ti,ab. 621 35 meta-regression.ti,ab. 5389 36 metaregression.ti,ab. 504 37 meta regression.ti,ab. 5389 38 (synthes$ adj3 literature).ti,ab. 2558 39 (synthes$ adj3 evidence).ti,ab. 7726 40 integrative review.ti,ab. 2055 41 data synthesis.ti,ab. 9762 42 (research synthesis or narrative synthesis).ti,ab. 2025 43 (systematic study or systematic studies).ti,ab. 10377 44 (systematic comparison$ or systematic overview$).ti,ab. 2804 45 evidence based review.ti,ab. 1776 46 comprehensive review.ti,ab. 11608 47 critical review.ti,ab. 13934 48 quantitative review.ti,ab. 596 49 structured review.ti,ab. 693 50 realist review.ti,ab. 211 51 realist synthesis.ti,ab. 146

52

54 or 55 or 56 or 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 or 67 or 68 or 69 or 70 or 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 or 77 or 78 or 79 or 80

267596

53 review.pt. 2370739 54 medline.ab. 92417 55 pubmed.ab. 78720 56 cochrane.ab. 60000 57 embase.ab. 63536 58 cinahl.ab. 19920 59 psyc?lit.ab. 908 60 psyc?info.ab. 22403 61 (literature adj3 search$).ab. 46712 62 (database$ adj3 search$).ab. 45232 63 (bibliographic adj3 search$).ab. 2041 64 (electronic adj3 search$).ab. 16843 65 (electronic adj3 database$).ab. 21404 66 (computeri?ed adj3 search$).ab. 3276 67 (internet adj3 search$).ab. 2698 68 included studies.ab. 16338 69 (inclusion adj3 studies).ab. 12398 70 inclusion criteria.ab. 65083


MEDLINE 71 selection criteria.ab. 26694 72 predefined criteria.ab. 1647 73 predetermined criteria.ab. 933 74 (assess$ adj3 (quality or validity)).ab. 63973 75 (select$ adj3 (study or studies)).ab. 55491 76 (data adj3 extract$).ab. 48555 77 extracted data.ab. 11279 78 (data adj2 abstracted).ab. 4596 79 (data adj3 abstraction).ab. 1374 80 published intervention$.ab. 147 81 ((study or studies) adj2 evaluat$).ab. 155256 82 (intervention$ adj2 evaluat$).ab. 9290 83 confidence interval$.ab. 339687 84 heterogeneity.ab. 136063 85 pooled.ab. 71359 86 pooling.ab. 10414 87 odds ratio$.ab. 222521 88 (Jadad or coding).ab. 159065 89 or/54-88 1194881 90 53 and 89 203883 91 review.ti. 384343 92 89 and 91 101964

93 (review$ adj4 (papers or trials or studies or evidence or intervention$ or evaluation$)).ti,ab.

155109

94 52 or 90 or 92 or 93 460556 95 letter.pt. 984194 96 editorial.pt. 455815 97 comment.pt. 713741 98 95 or 96 or 97 1623590 99 94 not 98 449689 100 exp animals/ not humans/ 4448581 101 99 not 100 437823 102 Economics/ 26904 103 exp "costs and cost analysis"/ 214312 104 Economics, Dental/ 1892 105 exp economics, hospital/ 22787 106 Economics, Medical/ 8948 107 Economics, Nursing/ 3979 108 Economics, Pharmaceutical/ 2748

109 (economic$ or cost or costs or costly or costing or price or prices or pricing or pharmacoeconomic$).ti,ab.

660119

110 (expenditure$ not energy).ti,ab. 25351 111 value for money.ti,ab. 1413 112 budget$.ti,ab. 25464

113 102 or 103 or 104 or 105 or 106 or 107 or 108 or 109 or 110 or 111 or 112

802191

114 ((energy or oxygen) adj cost).ti,ab. 3658 115 (metabolic adj cost).ti,ab. 1211 116 ((energy or oxygen) adj expenditure).ti,ab. 22084


MEDLINE 117 114 or 115 or 116 26050 118 113 not 117 796194 119 letter.pt. 984194 120 editorial.pt. 455815 121 historical article.pt. 344469 122 119 or 120 or 121 1766968 123 118 not 122 763157 124 exp animals/ not humans/ 4448581 125 123 not 124 716229 126 bmj.jn. 73646 127 "cochrane database of systematic reviews".jn. 13546 128 health technology assessment winchester england.jn. 1163 129 126 or 127 or 128 88355 130 125 not 129 710485 131 24 and 101 73 132 24 and 130 267

EMBASE #1 'herpes zoster'/exp OR 'herpes zoster' 25405 #2 'varicella zoster virus'/de 12955 #3 shingles:ab,ti 1608 #4 zoster:ab,ti 20699 #5 (varicella NEAR/3 virus*):ab,ti 9257 #6 'varicellovirus'/de 66 #7 varicellovir*:ab,ti 61 #8 hhv3:ab,ti OR 'hhv-3':ab,ti 26 #9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 35356 #10 'vaccine'/exp 310858 #11 'immunization'/exp 266448 #12 'vaccination'/de 130310 #13 vaccin*:ab,ti OR immuni*:ab,ti OR inocul*:ab,ti 675567

#14 ((vaccination NEAR/1 (strateg$ OR efficac$ OR effectiv$ OR program$)):ti,ab,de) OR 'vaccine efficacy':ti,ab,de 13786

#15 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 799901 #16 #9 AND #15 7390 #17 'varicella zoster vaccine'/de 2570 #18 ((zoster OR shingles) NEAR/3 vaccin*):ab,ti 1362 #19 zostavax:ab,ti,de 163 #20 shingrix*:ab,ti,de 14 #21 #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 7884 #22 'systematic review':ti,ab 104197 #23 'systematic* literature review*':ti,ab 8806 #24 'systematic review' 173629 #25 'systematic review (topic)' 18760 #26 'meta analysis' 183798 #27 'meta analysis (topic)' 31938 #28 'meta analytic*':ti,ab 5767 #29 'meta analysis':ti,ab 114518


EMBASE #30 metanalysis:ti,ab 391 #31 metaanalysis:ti,ab 5517 #32 'meta analysis':ti,ab 114518 #33 'meta synthesis':ti,ab 461 #34 metasynthesis:ti,ab 217 #35 'meta synthesis':ti,ab 461 #36 'meta regression':ti,ab 5365 #37 metaregression:ti,ab 698 #38 'meta regression':ti,ab 5365 #39 (synthes* NEAR/3 literature):ti,ab 2464 #40 (synthes* NEAR/3 evidence):ti,ab 7003 #41 (synthes* NEAR/2 qualitative):ti,ab 1296 #42 'integrative review':ti,ab 1367 #43 'data synthesis':ti,ab 10755 #44 'research synthesis':ti,ab OR 'narrative synthesis':ti,ab 1509 #45 'systematic study':ti,ab OR 'systematic studies':ti,ab 10396 #46 'systematic comparison*':ti,ab OR 'systematic overview*':ti,ab 2695 #47 (systematic NEAR/2 search*):ti,ab 18686 #48 'systematic* literature research*':ti,ab 211 #49 (review NEAR/3 'scientific literature'):ti,ab 1361 #50 ('literature review' NEAR/2 'side effect*'):ti,ab 12 #51 ('literature review' NEAR/2 'adverse effect*'):ti,ab 2 #52 ('literature review' NEAR/2 'adverse event'):ti,ab 2 #53 ('evidence-based' NEAR/2 'review'):ti,ab 2925 #54 'comprehensive review':ti,ab 11468 #55 'critical review':ti,ab 14738 #56 'critical analisys':ti,ab 1 #57 'quantitative review':ti,ab 631 #58 'structured review':ti,ab 805 #59 'realist review':ti,ab 133 #60 'realist synthesis':ti,ab 89 #61 (pooled NEAR/2 analysis):ti,ab 13257 #62 ('pooled data' NEAR/6 (studies OR trials)):ti,ab 2087 #63 medline:ti,ab AND (inclusion NEAR/3 criteria):ti,ab 16891 #64 (search NEAR/1 (strateg* OR term*)):ti,ab 26897

#65

#22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 OR #63 OR #64 362795

#66 medline:ab 97134 #67 pubmed:ab 78132 #68 cochrane:ab 62543 #69 embase:ab 63678 #70 cinahl:ab 18228 #71 psyc*lit:ab 965 #72 psyc*info:ab 15168 #73 'lilacs':ab 5066 #74 (literature NEAR/3 search*):ab 49233


EMBASE #75 (database* NEAR/3 search*):ab 46346 #76 (bibliographic NEAR/3 search*):ab 2004 #77 (electronic NEAR/3 search*):ab 16507 #78 (electronic NEAR/3 database*):ab 23269 #79 (computeri*ed NEAR/3 search*):ab 3592 #80 ('internet' NEAR/3 search*):ab 3076 #81 'included studies':ab 15881 #82 (inclusion NEAR/3 studies):ab 12425 #83 'inclusion criteria':ab 91242 #84 'selection criteria':ab 27013 #85 'predefined criteria':ab 1935 #86 'predetermined criteria':ab 1068 #87 (assess* NEAR/3 (quality OR validity)):ab 72391 #88 (select* NEAR/3 (study OR studies)):ab 63812 #89 (data NEAR/3 extract*):ab 55041 #90 'extracted data':ab 12081 #91 (data NEAR/2 abstracted):ab 6465 #92 (data NEAR/3 abstraction):ab 1667 #93 'published intervention*':ab 159 #94 ((study OR studies) NEAR/2 evaluat*):ab 191922 #95 (intervention* NEAR/2 evaluat*):ab 10934 #96 'confidence interval*':ab 351759 #97 heterogeneity:ab 149596 #98 pooled:ab 84778 #99 pooling:ab 12218 #100 'odds ratio*':ab 240856 #101 jadad:ab OR coding:ab 167618 #102 'evidence based':ti,ab 100919

#103

#66 OR #67 OR #68 OR #69 OR #70 OR #71 OR #72 OR #73 OR #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR #79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83 OR #84 OR #85 OR #86 OR #87 OR #88 OR #89 OR #90 OR #91 OR #92 OR #93 OR #94 OR #95 OR #96 OR #97 OR #98 OR #99 OR #100 OR #101 OR #102 1429880

#104 review:it 2219395 #105 #103 AND #104 420 #106 review:ti 401919 #107 #103 AND #106 99900

#108

(review* NEAR/10 (papers OR trials OR 'trial data' OR studies OR evidence OR intervention* OR evaluation* OR outcome* OR findings)):ti,ab 397477

#109

(retriev* NEAR/10 (papers OR trials OR 'trial data' OR studies OR evidence OR intervention* OR evaluation* OR outcome* OR findings)):ti,ab 20433

#110 #65 OR #105 OR #107 OR #108 OR #109 668366 #111 letter:it 963063 #112 editorial:it 525230 #113 #111 OR #112 1488293 #114 #110 NOT #113 668365 #115 animal OR nonhuman NOT 'human'/exp 5631905 #116 #114 NOT #115 643218


EMBASE

#117 'cochrane database of systematic reviews*':jt OR 'the cochrane database of systematic reviews':jt 15449

#118 #116 NOT #117 629414 #119 'conference abstract':it 2488117 #120 #118 NOT #119 655665 #121 'health economics' 64980 #122 'economic evaluation'/exp 253249 #123 'health care cost'/exp 243583 #124 'pharmacoeconomics' 81786 #125 #121 OR #122 OR #123 OR #124 485755

#126

econom*:ti,ab OR cost:ti,ab OR costs:ti,ab OR costly:ti,ab OR costing:ti,ab OR price:ti,ab OR prices:ti,ab OR pricing:ti,ab OR pharmacoeconomic*:ti,ab 786783

#127 expenditure*:ti,ab NOT energy:ti,ab 30500 #128 (value NEAR/2 money):ti,ab 1852 #129 budget*:ti,ab 30086 #130 #126 OR #127 OR #128 OR #129 815755 #131 #125 OR #130 1044938 #132 letter:it 962456 #133 editorial:it 524662 #134 note:it 662311 #135 #132 OR #133 OR #134 2149429 #136 #131 NOT #135 955179 #137 (metabolic NEAR/1 cost):ti,ab 1149 #138 ((energy OR oxygen) NEAR/1 cost):ti,ab 3727 #139 ((energy OR oxygen) NEAR/1 expenditure):ti,ab 25419 #140 #137 OR #138 OR #139 29361 #141 #136 NOT #140 949067 #142 'animal'/de 1749759 #143 'animal experiment'/exp 2038962 #144 'nonhuman'/de 5013477

#145

rat:ti,ab,lnk OR rats:ti,ab,lnk OR mouse:ti,ab,lnk OR mice:ti,ab,lnk OR hamster:ti,ab,lnk OR hamsters:ti,ab,lnk OR animal:ti,ab,lnk OR animals:ti,ab,lnk OR dog:ti,ab,lnk OR dogs:ti,ab,lnk OR cat:ti,ab,lnk OR cats:ti,ab,lnk OR bovine:ti,ab,lnk OR sheep:ti,ab,lnk 3824591

#146 #142 OR #143 OR #144 OR #145 7976358 #147 'human'/exp 18010565 #148 'human experiment' 375681 #149 #147 OR #148 18012099 #150 #146 NOT (#146 AND #149) 6059572 #151 #141 NOT #150 870548 #152 '09598146':is 56876 #153 1469493x:is OR 13665278:is 16527 #154 17561833:is 22995 #155 #152 OR #153 OR #154 90196 #156 #151 NOT #155 864733 #157 'conference abstract':it 2488117 #158 #156 NOT #157 791606 #159 #21 AND #120 391


EMBASE #160 #21 AND #158 700

#161

((('18' OR '45' OR '50' OR '55' OR '60' OR '65' OR '60 65' OR '50' OR '70' OR '80') NEAR/2 (elder* OR adult* OR aged OR age OR old OR older OR over OR year*)):ti,ab,de) OR elder*:ti,ab,de OR adult*:ti,ab,de OR aged:ti,ab,de OR aging:ti,ab,de OR 'old* people':ti,ab,de OR senior*:ti,ab,de OR pensioner*:ti,ab,de OR 'over sixt*':ti,ab,de OR veteran:ti,ab,de OR geriatric*:ti,ab,de OR 'middle age':ti,ab,de 8689522

#162 #161 AND #159 152 #163 #161 AND #160 400

Cochrane Library

#1 MeSH descriptor: [Herpes Zoster] this term only 373 #2 MeSH descriptor: [Herpesvirus 3, Human] this term only 140 #3 shingles or shingle 123 #4 zoster 1642 #5 (varicella near/3 virus) 348 #6 varicellovir* 3 #7 hhv3 or hhv-3 1 #8 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 1709 #9 MeSH descriptor: [Vaccines] explode all trees 9201 #10 MeSH descriptor: [Immunization] explode all trees 5026 #11 Vaccination 10275 #12 MeSH descriptor: [Vaccination] explode all trees 2674 #13 (vaccin* or immuni* or inocul*) 23965

#14 ((vaccination near/1 (strateg$ or efficac$ or effectiv$ or program$)) or "vaccine efficacy") 1109

#15 #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14 24094 #16 #8 and #15 379 #17 MeSH descriptor: [Herpes Zoster Vaccine] 1 tree(s) exploded 59 #18 ((zoster or shingles) near vaccin*) 210 #19 zostavax* or Shingrix* 32 #20 #17 or #18 or #19 210 #21 #16 or #20 379

#22

((("45" or "50" or "55" or "60" or "65" or 60-65 or "50" or "70" or "80") near (elder* or adult* or aged or age or old or older or over or year*)) or elder* or adult* or aged or aging or old* people or senior* or pensioner* or over sixt* or veteran or geriatric* or middle age) 659726

#23 #21 and #22 295

WOS

# 1 TS=("herpes zoster" OR "herpesvirus 3" OR shingle OR shingles OR zoster OR varicellovir* OR hhv3 OR hhv-3)

45.164

# 2 TS=(varicella NEAR/3 virus) 14.617

# 3 #2 OR #1 45.682

# 4 TS=(vaccin* OR immunis* OR immuniz* OR inocul*) 1.198.319

# 5 TS=((vaccination NEAR/1 (strateg$ or efficac$ or effectiv$ or program$)) or "vaccine efficacy")

19.956

# 6 #5 OR #4 1.198.319


WOS

# 7 #6 AND #3 10.306

# 8 TS=(zostavax* or Shingrix* ) 171

# 9

TS=((("45" or "50" or "55" or "60" or "65" or 60-65 or "50" or "70" or "80") NEAR/1 (elder* or adult* or aged or age or old or older or over or year*)) or elder* or adult* or aged or aging or old* people or senior* or pensioner* or over sixt* or veteran or geriatric* or middle age)

11.080.220

# 10 #8 OR #7 10.315

# 11 #10 AND #9 4.198

# 12

#10 AND #9 3.594

# 13

TI=(economic OR economics OR economy OR economical* OR pharmacoeconomic* OR cost OR costs OR expenditure OR expenditures OR budget OR expense OR expenses OR market OR spend OR spends OR spending OR payment OR payments OR out-of-pocket)

1.058.970

# 14 #13 AND #12 156


Anexo 2. Referencias de estudios excluidoAnexo 2. Referencias de estudios excluidoAnexo 2. Referencias de estudios excluidoAnexo 2. Referencias de estudios excluidossss

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2015 [Noticia sin autor] Shingles vaccine Zostavax is not cost effective for adults 50-60 years old

2016 Ferahta N;Achek I;Dubourg J;Lang P;

Vaccines against Herpes zoster: Effectiveness, safety, and cost/benefit ratio

2016 Ferahta N;Achek I;Dubourg J;Lang PO;

Vaccines against Herpes zoster: Effectiveness, safety, and cost/benefit ratio

2016 Gabutti G;Valente N;Kuhdari K;Lupi S;Stefanati A;

Prevention of herpes zoster and its complications: From the clinic to the real-life experience with the vaccine

2016 [Resumen para pacientes sin autor]

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Cost-effectiveness of varicella vaccine against herpes zoster and post-herpetic neuralgia for elderly in Japan

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2018 Koshy E;Mengting L;Kumar H;Jianbo W;

Epidemiology, treatment and prevention of herpes zoster: A comprehensive review


Anexo Anexo Anexo Anexo 3333. . . . EstrategiaEstrategiaEstrategiaEstrategia de búsquedade búsquedade búsquedade búsqueda ---- análisis análisis análisis análisis de los aspectos organizativos, éticos, sociales de los aspectos organizativos, éticos, sociales de los aspectos organizativos, éticos, sociales de los aspectos organizativos, éticos, sociales y legalesy legalesy legalesy legales (ELOPS)(ELOPS)(ELOPS)(ELOPS)

Resultados de la búsqueda bibliográfica

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acceso Fecha de acceso Nº de resultados

MEDLINE Ovid 05/06/2018 378

EMBASE Elsevier 05/06/2018 305

WOS Clarivate Analytics 05/06/2018 323

TOTAL 1006

Duplicados 207

TOTAL sin duplicados 799

MEDLINE

Searches Results

1 exp Herpes Zoster/ 11084

2 Herpesvirus 3, Human/ 6594

3 shingles.tw. 1132

4 zoster.tw. 16068

5 (varicella adj3 virus*).tw. 7706

6 Varicellovirus/ 256

7 varicellovir*.tw. 58

8 (hhv3 or hhv-3).tw. 13

9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 20770

10 exp Vaccines/ 212000

11 exp Immunization/ 162600

12 Vaccination/ 74199

13 (vaccin* or immuni* or inocul*).tw. 576249

14 ((vaccination adj (strateg$ or efficac$ or effectiv$ or program$)) or vaccine efficacy).mp.

16531

15 10 or 11 or 12 or 13 or 14 661166

16 9 and 15 4287

17 Herpes Zoster Vaccine/ 610


MEDLINE

18 ((zoster or shingles) adj3 vaccin*).tw. 1024

19 zostavax*.tw,nm. 104

20 Shingrix*.tw,nm. 10

21 17 or 18 or 19 or 20 1258

22 16 or 21 4324

23 (letter or editorial or comment).pt. or (exp animals/ not humans/) 6040668

24 22 not 23 3841

25 ((("semi-structured" or semistructured or unstructured or informal or "in-depth" or indepth or "face-to-face" or structured or guide) adj3 (interview* or discussion* or questionnaire*)) or (focus group* or qualitative or ethnograph* or fieldwork or "field work" or "key informant")).ti,ab. or interviews as topic/ or focus groups/ or narration/ or qualitative research/

326178

26 exp Ethics/ or ethics.fs. or (ethic* or bioethic* or unintended consequences or (skills and training) or (benefits and harms) or beliefs or patient* autonomy or dignity or moral* or religio* or human rights or humanism or patient* integrity or principlism or normativ* or principle-base* or beneficence or non-maleficence or philosoph* or aristoteles or socrates or justice or fairness or patient* expectation or patient* accessibility or Beauchamp or childress or wide reflective* or socratic or social shaping or casuistry or coherence analy* or eclectic* or right to die or right to life or social value* or ethnic value* or personal value* or benefit-harm or harm-benefit or elsi or elsa).ti,kw. or (ethic* or bioethic* or unintended consequences or (skills and training) or (benefits and harms) or beliefs or patient* autonomy or dignity or moral* or religio* or human rights or humanism or patient* integrity or principlism or normativ* or principle-base* or beneficence or non-maleficence or philosoph* or aristoteles or socrates or justice or fairness or patient* expectation or patient* accessibility or Beauchamp or childress or wide reflective* or socratic or social shaping or casuistry or coherence analy* or eclectic* or right to die or right to life or social value* or ethnic value* or personal value* or benefit-harm or harm-benefit or elsi or elsa).ab. /freq=2

283622

27 exp Privacy/ or exp Disclosure/ or exp Fraud/ or exp Government Regulation/ or exp Healthcare Disparities/ or exp Health Services Accessibility/ or exp Humanism/ or exp Human Rights/ or exp Insurance Coverage/ or exp Insurance, Health, Reimbursement/ or exp Jurisprudence/ or exp Legislation as Topic/ or Legislation & Jurisprudence.fs. or exp Patient Rights/ or exp Personhood/ or exp Prejudice/ or exp Professional Autonomy/ or exp Professional Misconduct/ or exp Social Stigma/ or exp Social Values/ or exp Stereotyping/ or exp Uncertainty/ or (((Healthcare or Health Care or nonclinical or Community Based) adj (Deliver* or Distribution* or System*)) or (legal* or liabilit* or litigation* or constitutional or justice or law or laws or jurisprudence or complicit* or privacy or private or confidential*) or ((care or treatment) adj2 (duty or obligat*)) or (social* adj (responsibl* or obligat*)) or ((informed or presumed) adj2 (choice or decision making))).ti,ab,kf. or (basic right* or access* right or duty

1060103


MEDLINE

to know or equally access* or external pressure or fundamental right* or human right* or informed choice or informed decision making or public pressure or regulatory frame* or right of access* or right to know or acceptance or accessibility or accountability or autonomy or beneficence or civil right* or communitarian* or community values or confidentiality or coverage or dignity or directive or disclosure or discrimination or elsi or elsis or equality or equity or fairness or freedom or harm or inequalit* or inequity or patient* integrity or justice or law or lawmaker* or lawsuit* or lawyer* or legacy or legal* or legislation or legitimacy or liability or litigation or medicolegal or non-coverage or nonmaleficence or non-maleficence or normative or normativity or permissibility or prejudice* or privacy or reimburse* or social values or stigma or stigmas or stigmatisation or stigmatise or stigmatization or stigmatize or transparency or uncertainty or value judgment).ab. /freq=2

28 Decision Making, Organizational/ or Efficiency, Organizational/ or Models, Organizational/ or Organizational Objectives/ or exp Personnel Management/ or exp Professional Practice/ or "Organization and Administration"/ or Healthcare Common Procedure Coding System/ or Case Managers/ or Program Development/ or "Organization and Administration".fs. or organizational.ti,ab,kw. or ((organization* or work or workflow or work flow or work planning or implement* or information needs or need assessment* or skills or attitud* or culture or patient path or user path or client path or quality assurance or sustainability or centralization or decentralization or hospital management or manager* or supplier*) adj9 (patient* or client* or user or users or practice* or hospital* or home* or primary care or clinical or Medical or nurse* or physician* or profesional*)).ti,ab.

779176

29 (Social or ((social or burden* or Impact* or choice* or information needs or communication* or self-care or self-management or trade-off) and (social or Patient* or individual* or person* or care-giver* or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or invalid or people or patient* or individual* or person* or carer or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or people or patient or patients or proband* or individuals or survivor* or family or families or familial or kindred* or relative or relatives or care giver* or caregiver* or carer or carers or personal or spous* or partner or partners or couples or users or participant* or people or child* or teenager* or adolescent* or youth or girls or boys or adults or elderly or females or males or women* or men or men's or mother* or father* or parents or parent or parental or maternal or paternal or older))).ti.

198026

30 exp patient acceptance of health care/ or caregivers/ or exp Patient Preference/ or exp Patient Satisfaction/ or patient-centered.mp. or patientcentered.mp. or profesional-patient*.mp. or ((Patient* or individual* or person* or care-giver* or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or invalid or people or patient* or individual* or person* or carer or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or

436636


MEDLINE

troubled or sick* or people or patient or patients or proband* or individuals or survivor* or family or families or familial or kindred* or relative or relatives or care giver* or caregiver* or carer or carers or personal or spous* or partner or partners or couples or users or participant* or people or child* or teenager* or adolescent* or youth or girls or boys or adults or elderly or females or males or women* or men or men's or mother* or father* or parents or parent or parental or maternal or paternal or older) adj5 (prescrib* or Elicit* or Choice* or Logit or Adheren* or Preferen* or service-user or preference* or opinion* or perception* or perspective* or view* or voice* or experienc* or expectation* or wish or wishes or attitud* or lifespan* or refus* or patient autonomy or activities of daily living or quality of life or everyday life or decisi* or paticipat* or involvement* or desir* or activation or empower* or adaptat* or educat*)).ti,kw. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]

31 ((patient* or individual* or person* or carer or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or people or patient or patients or proband* or individuals or survivor* or family or families or familial or kindred* or relative or relatives or care giver* or caregiver* or carer or carers or personal or spous* or partner or partners or couples or users or participant* or people or child* or teenager* or adolescent* or youth or girls or boys or adults or elderly or females or males or women* or men or men's or mother* or father* or parents or parent or parental or maternal or paternal) adj9 (service-user or preference* or opinion or perception* or perspective* or view* or voice* or experience* or expectation* or wish or wishes or attitud* or Wellbeing or well-being or self-care or self* or belief* or concern* or worr* or burden* or problem* or distress or psychology* or social activit* or famil* or friend* or emotion* or satisf* or dissatisf* or happ* or unhapp* or behav* or lifestyle or routine or life or autonomy or activities of daily living or quality of life or everyday life or skeptic* or enthusias* or daily lives or frequent-or-daily-users or Acceptanc*)).ti,kw.

570345

32 ((("45" or "50" or "55" or "60" or "65" or 60-65 or "50" or "70" or "80") adj (elder* or adult* or aged* or age or old or older or over or year*)) or elder* or adult* or aged or aging or old* people or senior* or pensioner* or over sixt* or veteran or geriatric* or middle age).mp.

7578282

33 24 and 25 32

34 24 and 26 11

35 24 and 27 190

36 24 and 28 87

37 24 and 29 42

38 24 and 30 50

39 24 and 31 76

40 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 378


EMBASE

No. Query Results

#1 'herpes zoster'/exp OR 'herpes zoster' 25405

#2 'varicella zoster virus'/de 12955

#3 shingles:ab,ti 1608

#4 zoster:ab,ti 20699

#5 (varicella NEAR/3 virus*):ab,ti 9257

#6 'varicellovirus'/de 66

#7 varicellovir*:ab,ti 61

#8 hhv3:ab,ti OR 'hhv-3':ab,ti 26

#9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 35356

#10 'vaccine'/exp 310858

#11 'immunization'/exp 266448

#12 'vaccination'/de 130310

#13 vaccin*:ab,ti OR immuni*:ab,ti OR inocul*:ab,ti 675567

#14 (((vaccination NEAR/1 (strateg$ OR efficac$ OR effectiv$ OR program$)):ti,de,de) OR vaccine:ti,de,de) AND efficacy:ti,de,de 56890

#15 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 799901

#16 #9 AND #15 7390

#17 'varicella zoster vaccine'/de 2570

#18 ((zoster OR shingles) NEAR/3 vaccin*):ab,ti 1362

#19 zostavax:ab,ti,de 163

#20 shingrix*:ab,ti,de 15

#21 #17 OR #18 OR #19 OR #20 3110

#22

((('semi structured' OR semistructured OR unstructured OR informal OR 'in-depth' OR indepth OR 'face-to-face' OR structured OR guide) NEAR/3 (interview* OR discussion* OR questionnaire*)):ti,de) OR (focus:ti,de AND group*:ti,de) OR qualitative:ti,de OR ethnograph*:ti,de OR fieldwork:ti,de OR 'field work':ti,de OR 'key informant':ti,de OR 'qualitative research'/exp 415158

#23

ethics'/exp OR ethic*:ti,de OR bioethic*:ti,de OR 'unintended consequences':ti,de OR 'skills and training':ti,de OR 'benefits and harms':ti,de OR beliefs:ti,de OR 'patient* autonomy':ti,de OR dignity:ti,de OR moral*:ti,de OR religio*:ti,de OR 'human rights':ti,de OR humanism:ti,de OR 'patient* integrity':ti,de OR principlism:ti,de OR normativ*:ti,de OR 'principle base*':ti,de OR beneficence:ti,de OR 'non maleficence':ti,de OR philosoph*:ti,de OR aristoteles:ti,de OR socrates:ti,de OR justice:ti,de OR fairness:ti,de OR 'patient* expectation*':ti,de OR 'patient* accessibility':ti,de OR beauchamp:ti,de OR childress:ti,de OR 'wide reflective*':ti,de OR socratic:ti,de OR 'social shaping':ti,de OR casuistry:ti,de OR 'coherence analy*':ti,de OR eclectic*:ti,de OR 'right to die':ti,de OR 'right to life':ti,de OR 'social 520563


EMBASE

value*':ti,de OR 'ethnic value*':ti,de OR 'personal value*':ti,de OR 'benefit harm':ti,de OR 'harm benefit':ti,de OR elsi:ti,de OR elsa:ti,de

#24

privacy'/exp OR 'fraud'/mj OR 'government regulation'/exp OR 'health care disparity'/mj OR 'health care delivery'/mj OR 'humanism'/mj OR 'human rights'/mj OR 'insurance'/mj OR 'reimbursement'/mj OR 'jurisprudence'/exp OR 'law'/exp OR 'legislation and jurisprudence'/exp OR 'patient right'/exp OR 'prejudice'/mj OR 'professional autonomy'/mj OR 'professional misconduct'/mj OR (((healthcare OR 'health care' OR nonclinical OR 'community based') NEAR/1 (deliver* OR distribution*)):ti,de) OR liabilit*:ti,de OR litigation*:ti,de OR constitutional:ti,de OR laws:ti,de OR jurisprudence:ti,de OR complicit*:ti,de OR private:ti,de OR confidential*:ti,de OR (((care OR treatment) NEAR/2 (duty OR obligat*)):ti,de) OR ((social* NEAR/1 (responsibl* OR obligat*)):ti,de) OR (((informed OR presumed) NEAR/2 (choice OR 'decision making')):ti,de) OR ((('basic right*' OR 'access* right' OR 'duty to know' OR 'equally access*' OR 'external pressure' OR 'fundamental right*' OR 'human right*' OR 'informed choice' OR 'informed decision making' OR 'public pressure' OR 'regulatory frame*' OR 'right of access*' OR 'right to know' OR acceptance OR accessibility OR accountability OR autonomy OR beneficence OR 'civil right*' OR communitarian* OR 'community values' OR confidentiality OR dignity OR directive OR disclosure OR discrimination OR elsi OR elsis OR equality OR equity OR fairness OR freedom OR harm OR inequalit* OR inequity OR 'patient* integrity' OR justice OR law OR lawmaker* OR lawsuit* OR lawyer* OR legacy OR legal* OR legislation OR legitimacy OR liability OR litigation OR medicolegal OR 'non coverage' OR nonmaleficence OR 'non maleficence' OR normative OR normativity OR permissibility OR prejudice* OR privacy OR reimburse* OR 'social values' OR stigma OR stigmas OR stigmatisation OR stigmatise OR stigmatization OR stigmatize OR transparency OR uncertainty OR 'value judgment') NEAR/5 ('basic right*' OR 'access* right' OR 'duty to know' OR 'equally access*' OR 'external pressure' OR 'fundamental right*' OR 'human right*' OR 'informed choice' OR 'informed decision making' OR 'public pressure' OR 'regulatory frame*' OR 'right of access*' OR 'right to know' OR acceptance OR accessibility OR accountability OR autonomy OR beneficence OR 'civil right*' OR communitarian* OR 'community values' OR confidentiality OR dignity OR directive OR disclosure OR discrimination OR elsi OR elsis OR equality OR equity OR fairness OR freedom OR harm OR inequalit* OR inequity OR 'patient* integrity' OR justice OR law OR lawmaker* OR lawsuit* OR lawyer* OR legacy OR legal* OR legislation OR legitimacy OR liability OR litigation OR medicolegal OR 'non coverage' OR nonmaleficence OR 'non maleficence' OR normative OR normativity OR permissibility OR prejudice* OR privacy OR reimburse* OR 'social values' OR stigma OR stigmas OR stigmatisation OR stigmatise OR stigmatization OR stigmatize OR transparency OR uncertainty OR 'value judgment')):ti,de) 1082061

#25

organization'/mj OR 'personnel management'/mj OR 'professional practice'/mj OR 'organization and management'/mj OR 'healthcare common procedure coding system'/mj OR 'case manager'/mj OR 'program development'/mj OR organizational:ti,de,de OR (((organization* OR workflow OR 'work flow' OR 'work planning' OR implementation* OR 'information needs' OR 'need assessment*' OR skills OR attitud* OR culture OR 'patient path' OR 'user path' OR 'client path' OR 'quality 294093


EMBASE

assurance' OR sustainability OR centralization OR decentralization OR 'hospital managesocialment or manager*' OR supplier) NEAR/3 (patient* OR client* OR user OR users OR practice* OR hospital* OR home* OR 'primary care' OR clinical OR medical OR nurse* OR physician* OR profesional*)):ab)

#26

'social acceptance'/mj OR 'social aspect'/mj OR 'social norm'/mj OR 'social problem'/mj OR 'social rejection'/mj OR 'social status'/mj OR 'social structure'/mj OR 'social aspects and related phenomena'/mj OR social:ti,de OR 'social factor':ti OR 'social aspect*':ti OR 'social norm':ti OR 'social burden*':ti OR 'social impact*':ti OR (((choice* OR 'information needs' OR communication* OR 'self care' OR 'self management' OR 'trade off' OR planning) NEAR/2 (social OR patient*)):ab) 712347

#27

'patient attitude'/de OR 'patient participation'/de OR 'patient decision making'/de OR 'patient preference'/de OR 'patient satisfaction'/de OR 'patient centered' OR patientcentered OR 'profesional patient*' OR (((patient* OR individual* OR person* OR carer OR caregiver* OR client OR communit* OR consumer* OR public* OR user* OR sufferer* OR suffering OR diseased OR troubled OR sick* OR people OR patient OR patients OR proband* OR individuals OR survivor* OR family OR families OR familial OR kindred* OR relative OR relatives OR 'care giver*' OR caregiver* OR carer OR carers OR personal OR spous* OR partner OR partners OR couples OR users OR participant* OR people OR child* OR teenager* OR adolescent* OR youth OR girls OR boys OR adults OR elderly OR females OR males OR women* OR men OR mother* OR father* OR parents OR parent OR parental OR maternal OR paternal) NEAR/2 ('service user' OR preference* OR opinion OR perception* OR perspective* OR view* OR voice* OR deerience* OR detectation* OR wish OR wishes OR attitud* OR wellbeing OR 'well being' OR 'self care' OR self* OR belief* OR concern* OR worr* OR burden* OR problem* OR distress OR psychology* OR 'social activit*' OR famil* OR friend* OR emotion* OR satisf* OR dissatisf* OR happ* OR unhapp* OR behav* OR lifestyle OR routine OR life OR autonomy OR 'activities of daily living' OR 'quality of life' OR 'everyday life' OR skeptic* OR enthusias* OR 'daily lives' OR 'frequent or daily users' OR acceptanc*)):ab) OR (((patient* OR individual* OR person* OR carer OR caregiver* OR client OR communit* OR consumer* OR public* OR user* OR sufferer* OR suffering OR diseased OR troubled OR sick* OR people OR patient OR patients OR proband* OR individuals OR survivor* OR family OR families OR familial OR kindred* OR relative OR relatives OR 'care giver*' OR caregiver* OR carer OR carers OR personal OR spous* OR partner OR partners OR couples OR users OR participant* OR people OR child* OR teenager* OR adolescent* OR youth OR girls OR boys OR adults OR elderly OR females OR males OR women* OR men OR mother* OR father* OR parents OR parent OR parental OR maternal OR paternal) NEAR/5 (prescrib* OR elicit* OR choice* OR logit OR adheren* OR preferen* OR 'service user' OR preference* OR opinion* OR perception* OR perspective* OR view* OR voice* OR experienc* OR expectation* OR wish OR wishes OR attitud* OR lifespan* OR refus* OR 'patient autonomy' OR 'activities of daily living' OR 'quality of life' OR 'everyday life' OR decisi* OR paticipat* OR involvement* OR desir* OR activation OR empower* OR adaptat* OR educat*)):ti) 1928072

#28 letter:it OR editorial:it OR note:it OR 'conference':it 6076429


EMBASE

#29 #21 AND ([english]/lim OR [spanish]/lim) 2870

#30 #29 NOT #28 2098

#31 #22 AND #30 22

#32 #23 AND #30 28

#33 #24 AND #30 104

#34 #25 AND #30 17

#35 #26 AND #30 33

#36 #27 AND #30 180

#37 #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 305

WOS

# 1 (TS=("herpes zoster" OR "herpesvirus 3" OR shingle OR shingles OR zoster OR varicellovir* OR hhv3 OR hhv-3)) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

12.979

# 2 (TS=(varicella NEAR/3 virus)) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

7.041

# 3 (#2 OR #1) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

13.184

# 4 (TS=((vaccination NEAR/1 (strateg$ or efficac$ or effectiv$ or program$)) or "vaccine efficacy")) AND IDIOMA:(English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

13.228

# 5 (TS=(vaccin* OR immunis* OR immuniz* OR inocul*)) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

407.608


407.608

# 7 (#6 AND #3) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

3.024

# 8 (TS=(zostavax* or Shingrix* )) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

89


3.028

# 10

(TS=(qualitative OR ethnol* OR ethnog* OR ethnonurs* OR emic OR etic OR leininger OR noblit OR "field note*" OR "field record*" OR fieldnote* OR "field stud*" or "participant observ*" OR "participant observation*" OR hermaneutic* OR phenomenolog* OR "lived experience*" OR heidegger* OR husserl* OR "merleau-pont*" OR colaizzi OR giorgi OR ricoeur OR spiegelberg OR "van kaam" OR "van manen" OR "grounded theory" OR "constant compar*" OR "theoretical sampl*" OR glaser AND strauss OR "content analy*" OR "thematic analy*" OR narrative* OR "unstructured categor*" OR "structured categor*" OR "unstructured interview*" OR "semi-structured interview*" OR "maximum variation*" OR snowball OR

841.558


WOS

audio* OR tape* OR video* OR metasynthes* OR "meta-synthes*" OR metasummar* OR "meta-summar*" OR metastud* OR "meta-stud*" OR "meta-ethnograph*" OR metaethnog* OR "meta-narrative*" OR metanarrat* OR " meta-interpretation*" OR metainterpret* OR "qualitative meta-analy*" OR "qualitative metaanaly*" OR "qualitative metanaly*" OR "purposive sampl*" OR "action research" OR "focus group*" or photovoice or "photo voice" or "mixed method*")) AND IDIOMA: (English OR Spanish) ANDTIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

# 11 #10 AND #9 22

# 12

(TS=(ethic* OR bioethic* OR "unintended consequences" OR "skills and training" OR "benefits and harms" OR beliefs OR "patient* autonomy" OR dignity OR moral* OR religio* OR "human rights" OR humanism OR "patient* integrity" OR principlism OR normativ* OR "principle base*" OR beneficence OR "non maleficence" OR philosoph* OR aristoteles OR socrates OR justice OR fairness OR "patient* expectation*" OR "patient* accessibility*" OR beauchamp OR childress OR "wide reflective*" OR socratic OR "social shaping" OR casuistry OR "coherence analy*" OR eclectic* OR "right to die" OR "right to life" OR "social value*" OR "ethnic value*" OR "personal value*" OR "benefit harm" OR "harm benefit" OR elsi OR elsa)) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

720.480

# 13 #12 AND #9 62

# 14

(TS=(privacy OR fraud OR "government regulation" OR "health care disparity" OR "health care delivery" OR "humanism" OR "human rights" OR "insurance" OR "reimbursement" OR "jurisprudence" OR law OR "legislation and jurisprudence" OR "patient right" OR "prejudice" OR "professional autonomy" OR "professional misconduct") OR TS=((healthcare OR "health care" OR "health care system*" OR nonclinical OR "community based") NEAR/1 (deliver* OR distribution* )) OR TS=(liabilit* OR litigation* OR constitutional OR laws OR jurisprudence OR complicit* OR private OR confidential*) OR TS=((care OR treatment) NEAR/2 (duty OR obligat*)) OR TS=(social* NEAR/1 (responsibl* OR obligat*)) OR TS=((informed OR presumed) NEAR/2 (choice OR "decision making")) OR Ti=("basic right*" OR "access* right" OR "duty to know" OR "equally access*" OR "external pressure" OR "fundamental right*" OR "human right*" OR "informed choice" OR "informed decision making" OR "public pressure" OR "regulatory frame*" OR "right of access*" OR "right to know" OR acceptance OR accessibility OR accountability OR autonomy OR beneficence OR "civil right*" OR communitarian* OR "community values" OR confidentiality OR dignity OR directive OR disclosure OR discrimination OR elsi OR elsis OR equality OR equity OR fairness OR freedom OR harm OR inequalit* OR inequity OR "patient* integrity" OR justice OR law OR lawmaker* OR lawsuit* OR lawyer* OR legacy OR legal* OR legislation OR legitimacy OR liability OR litigation OR medicolegal OR "non coverage" OR nonmaleficence OR "non maleficence" OR normative OR normativity OR permissibility OR prejudice* OR privacy OR reimburse* OR "social values" OR stigma OR stigmas OR stigmatisation OR stigmatise OR stigmatization OR stigmatize OR transparency OR uncertainty OR "value judgment")) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

998.053

# 15 #14 AND #9 121


WOS

# 16

TI=(organization*) OR TS=(("personnel management" OR "professional practice" OR "organization and management" OR "healthcare common procedure coding system" OR "case manager" OR "program development" OR "work planning" OR implementation* OR "information needs" OR "need assessment*" OR skills OR attitud* OR culture OR "quality assurance" OR sustainability OR centralization OR decentralization OR "hospital management" OR supplier*) NEAR/9 (patient* OR client* OR user OR users OR practice* OR hospital* OR home* OR "primary care" OR clinical OR medical OR nurse* OR physician* OR profesional*))

351.058

# 17 #16 AND #9 43

# 18

(TI=(social OR "social burden*" OR "social impact*" OR "information needs" OR "self care" OR "self management" OR "trade off") OR TS=("social acceptance" OR "social aspect" OR "social norm" OR "social problem" OR "social rejection" OR "social status" OR "social structure" OR "social aspects and related phenomena" OR "social burden*" OR "social impact*" OR choice* OR "information needs" OR communication* OR "self care" OR "self management" OR "trade off")) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

1.153.831

# 19

(TS=("patient attitude" OR "patient participation" OR "patient decision making" OR "patient preference" OR "patient satisfaction") OR TI=("service user" OR preference* OR opinion OR perception* OR perspective* OR view* OR voice* OR deerience* OR deectation* OR wish OR wishes OR attitud* OR wellbeing OR "well being" OR "self care" OR self* OR belief* OR concern* OR worr* OR burden* OR problem* OR distress OR psychology* OR "social activit*" OR famil* OR friend* OR emotion* OR satisf* OR dissatisf* OR happ* OR unhapp* OR behav* OR lifestyle OR routine OR life OR autonomy OR "activities of daily living" OR "quality of life" OR "everyday life" OR skeptic* OR enthusias* OR "daily lives" OR "frequent or daily users" OR acceptanc*)) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

2.199.369

# 20 #18 AND #9 61

# 21 #19 AND #9 189

# 22 #21 OR #20 OR #17 OR #15 OR #13 414

# 23 #21 OR #20 OR #17 OR #15 OR #13 91

# 24 (#22 NOT #23) AND IDIOMA: (English OR Spanish) AND TIPOS DE DOCUMENTOS: (Article OR Review)

323


Anexo Anexo Anexo Anexo 4444. . . . Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte de GSKde GSKde GSKde GSK

Valoración global

Sobre la introducción

(Incluya bibliografía relevante si lo considera oportuno, por favor)

Sobre el método


Sobre los resultados


Sobre la discusión


Sobre las conclusiones


Sobre los anexos


Otros comentarios


Se adjunta bibliografía publicada después de abril 2018 (fecha de corte para la

búsqueda de la literatura que sustenta el presente informe). Sin pretender que

esta modifique los resultados del informe, y dado el reducido periodo de tiempo

desde la aprobación regulatoria de la vacuna Shingrix® (Marzo 2018), se

considera relevante las siguientes publicaciones entre las que destacan 1º)

primera publicación de una evaluación económica independiente realizada por


autoridades e investigadores en Holanda, que compara ambas vacunas y 2º)

informes de evaluación recientemente publicados por organismos evaluadores

de Canadá y Alemania, con recomendación preferente para Shingrix®

Relación de literatura complementaria:

• De Boer et al. Cost-effectiveness of vaccination of immunocompetent older

adults against herpes zoster in the Netherlands: a comparison between the

adjuvanted subunit and live-attenuated vaccines. BMC Medicine 2018

• Van Oorschot et al. Cost-effectiveness of the recombinant zoster vaccine in

the German population aged ≥60 years old. Human Vaccines and

Immunotherapeutics 2018

• Chiyaka et al. Cost‑Effectiveness of Herpes Zoster Vaccination: A

Systematic Review. Pharmacoeconomics 2018

• Tricco et al. Efficacy, effectiveness, and safety of herpes zoster vaccines in

adults aged 50 and older: systematic review and network meta-analysis.

BMJ 2018

Informes de evaluación de organismos oficiales en otros países:

• Canadá: En septiembre 2018 el National Advisory Committee on

Immunization (NACI) publica un Advisory Committee Statement on Herpes

Zoster vaccines con las siguientes recomendaciones:

1. ofrecer vacuna RZV a ≥ 50 años

2. ofrecer vacuna RZV a ≥ 50 años previamente vacunados con

vacuna ZVL

3. ofrecer vacuna RZV a ≥ 50 años que han padecido previamente un

HZ (recomiendas 2 dosis de RZV al año del episodio HZ)

4. la vacuna ZVL puede considerarse para población

inmunocompetente ≥ 50 años cuando RZV estuviera

contraindicada o no estuviese disponible

5. ofrecer RZV (no ZVL) en pacientes inmunocomprometidos ≥ 50

años

• Alemania: El Standing Committee on Vaccination del Robert Koch Institute


publica en diciembre 2018 el informe de evaluación de la vacuna herpes

zoster (en alemán), con las siguientes recomendaciones:

1. ofrecer la vacuna RZV a todos los ≥ 60 años

2. ofrecer la vacuna RZV a la población ≥ 50 años

inmunocomprometidos o con las siguientes comorbilidades

crónicas: VIH, inmunodeficiencias hereditarias, artritis reumatoide,

lupus, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, EPOC, asma,

enfermedad renal crónica y diabetes mellitus.


Anexo Anexo Anexo Anexo 5555. . . . Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte Comentarios recibidos por parte de MSDde MSDde MSDde MSD

Valoración global

En general, se trata de un documento bien estructurado, con un análisis

económico completo y detallado. Sin embargo, consideramos que es necesario

introducir algunas modificaciones tanto en el texto como en el modelo

económico, a fin de algunos puntos del informe.

Sobre la introducción


Actualmente, Zostavax® (ZVL) es la única vacuna frente al HZ y NPH autorizada y

comercializada en España, dado que Shingrix® no está disponible en nuestro

país. Este aspecto no aparece reflejado con claridad en el documento, lo que

puede generar confusión respecto a la disponibilidad actual de las vacunas en

España. Sugerimos que, este punto se clarifique a lo largo de todo el

documento, incluyendo los apartados de resumen y conclusiones.

Igualmente, la siguiente frase “En Europa, la aprobación de la vacuna RZV no se

realizó hasta marzo de 2018. Por ello, en los países europeos donde se realiza la

vacunación frente a HZ, incluyendo Reino Unido y Francia, se emplea la vacuna

ZVL.” incluida en el apartado 1.1 (página 24-25), debería modificarse, dado que

la introducción de las diferentes estrategias de vacunación en estos países no

depende de la disponibilidad de las vacunas, si no del resultado de las

evaluaciones llevadas a cabo por las correspondientes agencias evaluadoras de

cada uno de los países.

Asimismo, a lo largo de todo el documento, los términos efectividad y eficacia se

utilizan indistintamente, lo que puede conducir a confusión en la interpretación

de los datos. ZVL dispone de estudios de eficacia y efectividad, sin embargo,

RZV solo dispone de estudios de eficacia y no efectividad en vida real. En el

caso de la vacuna ZVL, recientemente han sido publicados en la revista Lancet,

los resultados del programa de vacunación frente a HZ en Reino Unido:

Amirthalingam G, Andrews N, Keel P, Mullett D, Correa A, de Lusignan S,

Ramsay M. Evaluation of the effect of the herpes zoster vaccination programme 3


years after its introduction in England: a population-based study. Lancet Public

Health. 2018 Feb;3(2):e82-e90. doi: 10.1016/S2468-2667(17)30234-7. En dicho

estudio, se evidencia que la efectividad en vida real de la vacuna ZVL es incluso

superior a los resultados de eficacia de la misma en los ensayos clínicos.

Así mismo, se han publicado los datos de efectividad a largo plazo de ZVL del

Kaiser Permanente del norte de California con resultados de efectividad más allá

de 8 años. Baxter R, Bartlett J, Fireman B, Marks M, Hansen J, Lewis E, Aukes

L, Chen Y, Klein NP, Saddier P. Long-Term Effectiveness of the Live Zoster

Vaccine in Preventing Shingles: A Cohort Study. Am J Epidemiol. 2018 Jan

1;187(1):161-169. doi: 10.1093/aje/kwx245.

Sugerimos que se revise la terminología utilizada a lo largo del documento.

La descripción de la tecnología incluida en el apartado 1.2 resulta incompleta,

dado que la única información que figura se limita a señalar las indicaciones y

posología de ambas vacunas. De tal manera, se omite la información referente al

desarrollo clínico de ambas vacunas, información que resulta relevante para una

correcta valoración de los datos clínicos incluidos en el análisis económico,

existiendo una diferencia entre los estudios utilizados en el análisis coste-

efectividad y los incluidos en las revisiones sistemáticas y que se citan a lo largo

del texto. Este punto aporta confusión al informe.

Sugerimos ampliar el apartado de descripción de la tecnología incluyendo un

resumen detallado del desarrollo clínico de ambas vacunas.

Sobre el método


Consideramos que la asunción de adherencia a las dos dosis de RZV utilizada


en el modelo no es adecuada, dado que los datos incluidos corresponden a un

estudio llevado a cabo en Estados Unidos para hepatitis A y B, no reflejando la

realidad de nuestro entorno. Dado que existe evidencia científica disponible en

el entorno europeo, consideremos necesario la modificación de este parámetro

en base a los resultados obtenidos en el estudio de Jacob L, Kostev K.

Compliance with vaccination against hepatitis A virus in Germany: A

retrospective analysis”, Int. J Clinl Pharmacol Ther. 2017 Sep;55(9):740-745, en

el que se observa que de un total de 7.323 pacientes la adherencia a la segunda

dosis de hepatitis A en adultos fue del 61%.

En cuanto a la duración de la efectividad de ZVL incluida en el modelo (página

41) proponemos la utilización de la evidencia disponible en un reciente estudio

de coste-efectividad llevado a cabo por el CDC del Instituto Nacional de Salud

Pública de Holanda (de Boer, P. T., van Lier, A., de Melker, H., van Wijck, A.,

Wilschut, J. C., van Hoek, A. J., & Postma, M. J. (2018). Cost-effectiveness of

vaccination of immunocompetent older adults against herpes zoster in the

Netherlands: a comparison between the adjuvanted subunit and live-attenuated

vaccines. BMC medicine, 16(1), 228. doi:10.1186/s12916-018-1213-5). Según

las proyecciones del modelo incluidas en este estudio, la eficacia de ZVL en

mayores de 60 años se prolonga hasta los 11 años en lugar de los 8 años

utilizados en el modelo actual.

Respecto a los datos de eficacia de ZVL que encontramos en la Tabla 3 nos

gustaría puntualizar que los datos de eficacia para el grupo de edad entre 50-59

años no deberían ser considerados como asumidos, tal y como señala el

asterisco. El estudio de Schmader KE, Levin MJ, Gnann JW Jr, McNeil SA,

Vesikari T, Betts RF, Keay S, Stek JE, Bundick ND, Su SC, Zhao Y, Li X, Chan IS,

Annunziato PW, Parrino J. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster

vaccine in persons aged 50-59 years. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(7):922-8. doi:

10.1093/cid/cir970, incluido entre las fuentes, evaluó la eficacia, tolerabilidad y

seguridad de ZVL en este grupo de pacientes (50-59 años). Por lo tanto,

sugerimos retirar el asterisco con la referencia a la asunción y añadir una fila con

los datos de eficacia para este rango de edad.


Sobre los resultados


En el apartado de resultados del resumen (página 19), se afirma que el perfil de

seguridad de la vacuna ZVL es similar al de vacuna RZV. En base a la evidencia

disponible respecto al perfil de seguridad de ambas vacunas, éste no puede

considerarse comparable, debido a la diferencia en tiempo en el mercado y la

experiencia de ZVL respecto a RZV.

ZVL dispone de 10 años de experiencia demostrada en vida real, en la que se

mantiene un perfil de seguridad favorable. Willis ED, Woodward M, Brown E,

Popmihajlov Z, Saddier P, Annunziato PW, Halsey NA, Gershon AA. Herpes

zoster vaccine live: A 10 year review of post-marketing safety experience.

Vaccine. 2017 Dec 19;35(52):7231-7239. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.11.013.

En otro estudio realizado en el entorno de Estados Unidos se evidencia que el

perfil de seguridad de ZVL se mantiene favorable tras su comercialización. Miller

ER, Lewis P, Shimabukuro TT, Su J, Moro P, Woo EJ, Jankosky C, Cano M.

Post-licensure safety surveillance of zoster vaccine live (Zostavax®) in the United

States, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2006-2015. Hum

Vaccin Immunother. 2018;14(8):1963-1969. doi:

10.1080/21645515.2018.1456598..

Sugerimos que se modifique en el texto la afirmación respecto a la

comparabilidad de los perfiles de seguridad de ambas vacunas, incluyendo la

información sobre la experiencia post-comercialización de ZVL, según se recoge

en los diferentes estudios.

Sobre la discusión


Sobre las conclusiones


En línea con las sugerencias realizadas en los apartados previos, proponemos

realizar las siguientes modificaciones sobre el texto del punto 6.Conclusiones

(página 117):


En el primer punto:

sustituir la frase “Las dos vacunas disponibles tienen contraindicaciones y

esquemas de vacunación diferentes”, por “La vacuna ZVL, autorizada y

comercializada en España, y la vacuna RZV, aun no disponible en nuestro país,

tienen contraindicaciones y esquemas de vacunación diferentes.

En el segundo punto:

Sustituir la frase:

“La evidencia se limita a 3 ensayos clínicos financiados por la industria”

adaptándola con la información completa del desarrollo clínico para cada una de

las vacunas.

Sobre los anexos


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