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GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Guía clínica para el diagnósticodiferencial y el manejo de lasenfermedades hereditarias dela retina y la coroides

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GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Guía clínica para el diagnósticodiferencial y el manejo de lasenfermedades hereditarias dela retina y la coroides

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Coordinador

Rosa Mª Coco Martín

Unidad de Mácula y Degeneraciones RetinianasIOBA, Universidad de Valladolid

Equipo de trabajo:

Rosa Mª Coco Martín

Unidad de Mácula y Degeneraciones RetinianasIOBA, Universidad de Valladolid

Rafael Navarro Alemani

Especialista en Retina del IMOBarcelona

Isabel Pinilla Lozano

Profesor Titular de Oftalmología. Universidad de Zaragoza.Unidad de Retina. Hospital Clínico UniversitarioLozano Blesa. Zaragoza

MR Sanabria Ruíz-Colmenares

Jefe Servicio OftalmologíaComplejo Asistencial de PalenciaIOBA, Universidad de Valladolid

Elena Rodríguez Neila

FEA Oftalmología.Unidad Vitreo y Retina del Complejo Hospitalario deCáceres.

Escenarios clínicos a los que se refiere la GPC

y condiciones de aplicación

Definición de situaciones en las que no es

aplicable la GPC

Esta guía clínica no es aplicable en enfermedadeshereditarias diferentes de las señaladas

Revisores internos (SERV):

Dra. Mª José Blanco

Dr. David Salom

Revisores externos:

Robert H. Rosa, Jr., M.D.

Professor and Vice Chair for ResearchDepartment of OphthalmologyScott & White Eye InstituteTexas A&M Health Science Center2401 South 31st StreetTemple, Texas 76508

Periodo de validez de la guía

Consideramos que el periodo de validez de esta guíaclínica puede ser de 5 años, transcurridos los cualesdebería de ser revisada.

D.L.: C 249-2013

ISBN: 978-84-616-3081-3

Maquetación e impresión: CF Comunicación

Patrocinado por:

Publicación de la Guía: marzo de 2009Primera revisión: diciembre de 2012

Esta guía tiene una validez de cinco años,

revisándose posteriormente.

Próxima revisión: Diciembre de 2017

Este documento debe ser citado como: «Guíaclínica para el diagnóstico diferencial y el manejo delas enfermedades hereditarias de la retina y lacoroides». Guías de Práctica Clínica de la SERV».Disponible en www.serv.es

Copyright © 2009 Sociedad Española de Retina y Vítreo.

Autores

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Índice de contenidos

Declaración de conflicto de interés de los participantes __________________ 4

Resumen estructurado _______________________________________________ 4

Lista de abreviaturas _________________________________________________ 5

Indice de Tablas y Figuras _____________________________________________ 7

Definición de objetivos _______________________________________________ 9

Diagnóstico Electrofisiológico__________________________________________ 10

A.- Enfermedades hereditarias que cursan con ceguera nocturna__________ 15

B.- Enfermedades hereditarias que afectan primariamente a los conos_____ 30

C.- Distrofias maculares _______________________________________________ 34

C.- Distrofias vitreorretinianas _________________________________________ 50

E.- Ensayos clínicos y preclínicos en Retinosis Pigmentarias

y enfermedades retinianas raras ____________________________________ 58

Referencias __________________________________________________________ 68

Dra. RM Coco ElectrofisiologíaDra. RM Coco Enfermedades hereditarias que cursan con ceguera nocturnaDra. MR Sanabria y Dra. RM Coco Enfermedades hereditarias que afectan primariamente a los

conosDra. RM Coco Distrofias Maculares Dr. Rafael Navarro Enfermedad de Best y Distrofias vitreorretinianasDra. Elena Rodríguez Neila Distrofias vitreorretinianas Dr. Rafael Navarro y RM Coco IconografíaDra. Isabel Pinilla Ensayos clínicos en enfermedades hereditarias de la retina

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Los autores no tienen intereses comerciales en este tema.

Declaración de conflictode interés de los participantes

A. Propósito de la GPC

El objetivo de la Guía de Práctica Clínica es estandarizar el estudiodiagnóstico y el manejo clínico de las enfermedades hereditarias dela retina y la coroides.

B. Metodología

Para ello, se dan unas recomendaciones básicas de cómo realizar lostest electrofisiológicos, de qué pruebas diagnósticas realizar en cadacaso y de los tratamientos recomendados en distintas circunstancias.

Resumen estructurado

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A-2E N-retinilidene-N-retiniletanolaminaABCR o bien ABCA4 ATP-binding Cassette transporter gene,

subfamilia A, miembro 4ACHM Monocromatismo congénito de bastones o

Acromatopsia congénitaADRP Retinitis pigmentosa autosomica dominante

ADVIRC Vitreoretinocoroidopatia autosómica dominanteAFG Angiografía fluoresceínicaARB Bestrofinopatía autosómica recesiva

ARRP Retinitis pigmentosa autosómica recesivaAV Agudeza Visual

BCAMD Distrofia Macular Anular Concéntrica BenignaBCM Monocromatismo de conos azules ligado a X

CACD Distrofia Coroidea Areolar CentralCAR Retinopatía asociada al carcinoma

CORD Distrofia progresiva de conos y bastonesCRAO Oclusión arteria central de la retinaCSNB Ceguera Nocturna Congénita Estacionaria

CV Campo VisualDB Distrofia de BastonesDD Drusas Dominantes

DHA Acido docosahexaenoicoDMAE Degeneración Macular Asociada a la Edad

DVMB o BEST1 Distrofia Viteliforme Macular de BestEOG ElectroculogramaEPR Epitelio pigmentario de la retinaERG Electrorretinograma

ESCS Enhanced S-cone SyndromeFEVR Vitreorretinopatía Exudativa Familiar

FF Fundus FlavimaculatusFO Fondo de ojo

GFD Enfermedad de Goldman-FavreISCEV Sociedad Internacional de Electrofisiología Clínica

y Visión

Lista de abreviaturas

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LCA Amaurosis congénita de LeberMAR Retinopatía asociada al Melanoma

MERG ERG MultifocalMRCS Microcornea, rod-cone dystrophy, early-onset

autosómica dominante cataract, and posterior staphylomaNCMD1 North Carolina Macular Distrophy

OAT Ornitina aminotransferasaOCT Tomografía Optica de Coherencia

OMD Distrofia Macular OcultaPCD Distrofia progresiva de conos

PD Distrofia en Patrón del Epitelio Pigmentado de la Retina

PERG ERG en Patrónperiferina/RDS Gen periferina/Retinal Degeneration Slow

PVE Potenciales Visuales EvocadosRJLX o RS1 Retinosquisis Juvenil ligada a X

RP Retinitis pigmentosaSFD Distrofia Pseudoinflamatoria de Sorsby

STDG o STDG1 Enfermedad de StargardtSTGD3 Distrofia macular autosómica dominante

Stargardt-likeWGN1, STL1, STL2 y SVD Complejo Wagner-Stickler

XLRP Retinitis pigmentosa ligada a X

Lista de abreviaturas(continuación)

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7

Tabla 1. Clasificación de las enfermedades hereditarias extensas de la retina y la coroides. _____________________________ 14

Tabla 2. Tabla sobre actividad de ABCR. ________________________________ 35Tabla 3. Diagnóstico Diferencial ante patología de afectación

fundamentalmente central. ____________________________________ 40Tabla 4. Tipos de alteración genética en el Síndrome de Stickler. ___________ 51Tabla 5. Genética de la FEVR. _________________________________________ 55Fig 1. EOG normal y patológico. _____________________________________ 10Fig 2. ERG normal. _________________________________________________ 11Fig 3. PERG. ______________________________________________________ 12Fig 4. MERG normal y patológico. ___________________________________ 12Fig 5. ERG negativo. _______________________________________________ 13Fig 6. Genes identificados en enfermedades retinianas. ________________ 16Fig 7. Curva de Adaptación a la oscuridad. ____________________________ 16Fig 8. RP avanzada. ________________________________________________ 17Fig 9. RP12 típica. _________________________________________________ 17Fig 10. Edema macular en RP. ________________________________________ 18Fig 11. Autofluorescencia en RP. ______________________________________ 18Fig 12. Ejemplo de ERG en RP. _______________________________________ 19Fig 13. Catarata SCP típica de RP. _____________________________________ 20Fig 14. Telangiectasias periféricas en RP. ______________________________ 21Fig 15. LCA. ________________________________________________________ 24Fig 16. Distrofia Cristalina de Bietti. ___________________________________ 24Fig 17. Retinitis Punctata Albecens. ___________________________________ 24Fig 18. RP en sector. ________________________________________________ 25Fig 19. RP en anillo y su AF. __________________________________________ 25Fig 20. RP perivenosa. _______________________________________________ 25Fig 21. RP unilateral (DUSN). _________________________________________ 25Fig 22. Albinismo. ___________________________________________________ 26Fig 23. Coroideremia y portadora. _____________________________________ 27Fig 24. Atrofia Girata. ________________________________________________ 28Fig 25. CSNB. ______________________________________________________ 29

Indice de Tablas y Figuras

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Fig 26. Distrofia de conos y bastones. _________________________________ 30Fig 27. Distrofia de conos. ___________________________________________ 31Fig 28. ERG en CORD. ______________________________________________ 31Fig 29. Acromatopsia congénita completa. _____________________________ 32Fig 30. BCM. ______________________________________________________ 33Fig 31. Patofisiología en patología de retina debida

a mutaciones en el gen ABCA4. _______________________________ 35Fig 32. Silencio coroideo en AFG en Stargardt´s. ________________________ 36Fig 33. Stargardt´s incipiente con aumento de la AF. _____________________ 37Fig 34. Stargardt´s típico y su AF. _____________________________________ 37Fig 35. FF y su AF. __________________________________________________ 38Fig 36. DCAC debida a periferina con drusas en paciente de 58 años. _____ 41Fig 37. Paciente con DCAC en estadío I. ______________________________ 41Fig 38. AF en DCAC. ________________________________________________ 42Fig 39. Drusas dominantes. __________________________________________ 43Fig 40. SDF. ________________________________________________________ 44Fig 41. NCMD1. ____________________________________________________ 44Fig 42. BCAMD. ____________________________________________________ 45Fig 43. OMD. _______________________________________________________ 46Fig 44. Enfermedad de Best y su AF en estadío viteliforme

en la 1ª década de la vida. ____________________________________ 47Fig 45. Best en estadío pseudohipopion, con AFG y, OCT

en la 3ª década de la vida. _____________________________________ 47Fig 46. Best avanzado con su AF. _____________________________________ 47Fig 47. ARB. _______________________________________________________ 48Fig 48. Viteliforme del adulto típica. ___________________________________ 49Fig 49. DP en alas de mariposa. ______________________________________ 49Fig 50. Stickler. _____________________________________________________ 51Fig 51. RJLX. _______________________________________________________ 53Fig 52. Goldman-Favre. ______________________________________________ 54Fig 53. FEVR. _______________________________________________________ 56

Indice de Tablas y Figuras(continuación)

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Objetivo principal

• Estandarizar el manejo de las enfermedades hereditarias de la reti-na más frecuentes: Retinitis pigmentosa, enfermedades de conos,Distrofias maculares y distrofias vitreorretinianas.

Objetivos Secundarios

• Unificar los criterios para indicar pruebas diagnósticas en casos deenfermedades hereditarias de la retina.

• Unificar los criterios de tratamiento o de manejo de las enfermeda-des hereditarias de la retina.

• Promover y extender el conocimiento respecto al modo de realiza-ción y la interpretación de la electrofisiología en las enfermedadeshereditarias de la retina.

• Promover y extender el conocimiento básico de la genética de lasenfermedades monogénicas.

• Identificar aquellas familias que necesitan ser vistas y orientadaspara la realización de consejo genético y/o diagnóstico genéticomolecular.

Definición de objetivos

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Se recomienda seguir los estandares dela Sociedad Internacional de Electrofisio-logía Clínica y Visión (ISCEV) para la rea-lización de todas y cada una de las prue-bas electrofisiológicas, pues de otro mo-do los resultados no son interpretablespor otra persona, ni reproducibles, ni evi-dentemente comparables con otros quesean realizados por otro equipo profesio-nal: http://www.iscev.org/.1, 2 A conti-nuación se hace un breve resumen deello.

Electroculograma (EOG)

En condiciones normales existe una dife-rencia de potencial entre la córnea y elpolo posterior del ojo que es conocidocomo el potencial de reposo3. En la prác-tica su evaluación clínica más fiable se

obtiene haciendo una ratio entre el me-nor valor del potencial de reposo en os-curidad y el máximo en la luz, lo que seconoce como Indice de Arden [Arden In-dex = (mm con luz / mm en oscuridad) x100] cuyo valor de normalidad es mayoro igual a 170-185% (en miopes >150%).4 Es básicamente útil en la enfer-medad de Best, en la que de forma casipatognomónica aparece un EOG alteradocon Electrorretinograma (ERG) normaltanto en enfermos como en portadores.En las enfermedades retinianas extensassiempre está alterado junto con el ERG.

Electroretinograma

El ERG mide el potencial de “acción” dela retina.5, 6 Puede registrarse poniendoun electrodo en la córnea y otro en un

10

DiagnósticoElectrofisiológico

Figura 1. EOG normal a la derecha y de un Best a la izquierda.

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área de piel cercana al globo ocular.7 Pa-ra que el ERG nos de información fiablees vital establecer una estandarizacióndel estímulo y la luz de fondo que debe-rán estar perfectamente calibradas.8 ElERG estándar de la ISCEV incluye las si-guientes estimulaciones (luminosidaddel flash en cd•s•m2):

1) Escotópico 0.01 (30dB) ERG (“res-puesta pura de bastones”)

2) Escotópico 3.0 ERG (0dB) (“respues-ta máxima o estándar mixta de bas-tones y conos”)

3) Escotópico 3.0 (posc) dos estímulosseguidos separados 15” (“potencia-les oscilatorios”)

4) Fotópico 3.0 ERG (CONE) (“respues-ta de conos”)

5) Fotópico 3.0 flicker (Wfl30) (“res-puesta pura de conos”)

Se recomienda además añadir un esco-tópico 10.0 ó 30.0.

Interpretación del ERG:

! La onda a grande negativa se originaen los segmentos internos de los fo-toreceptores y por lo tanto en la reti-na externa.

! La onda b positiva nace en la retinainterna y concretamente en célulasbipolares y células de Müller.

11

Diagnóstico Electrofisiológico

Figura 2. ERG normal.

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Guía clínica para el diagnóstico diferencial y el manejo de las enfermedades…4

! Los potenciales oscilatorios (OP´s)

aparecen superpuestos al principiode la onda b. Estos van a tener su ori-gen en retina interna.

Electrorretinograma en patron (PERG)

Ante la sospecha de enfermedad macu-lar se aconseja realizar un ERG en Pa-trón (PERG), en el que el estímulo es undamero de ajedrez iluminado en el quelos cuadros blancos pasan a negro con-tinuamente.9, 10 Las ondas registradasson N35, P50 y N95.

! La onda P50 se origina en las célulasganglionares que recogen la res-puesta de los conos maculares.

! La onda N95 tiene su origen en axo-nes de células ganglionares que reci-ben estímulo desde fotorreceptoresmaculares.

Por esa razón, el PERG junto con los Po-tenciales Visuales Evocados (PVE) es útil

para realizar el diagnóstico diferencialentre enfermedad desmielinizante delnervio óptico y patología macular. Si P50es normal y N95 está abolida lo más pro-bable es que estemos ante una neuropa-tía óptica que ha producido una pérdidaselectiva de células ganglionares. Sinembargo, si el PERG es plano con pérdi-da también de la P50 es más probableque se trate de un problema macular.

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Figura 3. PERG normal a la izquierda y en medioPERG con pérdida selectiva de la onda N95 enAtrofia Optica Dominante (útil en el diagnósticodiferencial con una distrofia macular incipiente enel niño).

Figura 4. Arriba ERG normal (izquierda respuestas sectoriales, en medio representación en 2 dimensio-nes, y derecha en 3 dimensiones). Abajo a la izquierda respuestas y 2D en Retinosis pigmentaria. Abajoa la derecha respuestas sectoriales y 3D en un Stargardt´s).

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ERG multifocal (MERG)

El MERG proporciona una medida obje-tiva topográfica de la función retinianacentral en un tiempo aceptable.11 Es útilen comorbilidad comparando con Cam-po Visual (CV) pues puede permitir se-parar el componente retiniano. Usadopor neuroftalmólogos (junto con PVE yPERG).12 Permite diferenciar defecto or-gánico de funcional. También es útil enel diagnóstico de la patología macularhereditaria o adquirida en que ERG es-tándar suele ser normal (junto conPERG) y en su monitorización.

Indicaciones de laelectrofisiologia

! Confirmar un diagnóstico que se sos-pechaba.

! Descartar un diagnóstico.

! Realizar un diagnóstico que no sesospechaba.

! Evaluar discrepancias entre signos ysíntomas (identificar simuladores).

! Identificar portadores (ej: (ej: de Reti-nitis pigmentosa ligada a X o deBest).

! Pronóstico sobre la conservación dela visión central usando el PERG.

! En el diagnóstico diferencial tener encuenta las enfermedades autoinmu-nes como la Retinopatía asociada alcarcinoma (CAR) o la retinopatía aso-ciada al Melanoma (MAR).13, 14

! Diagnóstico diferencial entre enfer-medad desmielinizante y problemamacular.

! Caracterizar un fenotipo para un ge-notipo conocido (investigación).15

Causas de ERG negativo (ausencia de la onda b)

Existe ERG negativo si se observa ERGde bastones plano, y en el ERG mixtode bastones y conos se observa una on-da a grande sin onda b visible. Los OP´sestán ausentes. Todo esto indica unaafectación de la retina interna, con res-puesta conservada de la capa de foto-rreceptores.16, 17

En este caso el diagnóstico definitivohay que buscarlo en la siguiente listarestringida de enfermedades:

! Retinopatía Asociada al Melanoma(MAR).

! Oclusión arteria central de la retina(CRAO):

! Ceguera Nocturna Congénita Esta-cionaria (CSNB) ligada al X / Oguchi´s

! Retinosquisis ligada a X.

! Síndrome de Goldmann-Favre.

! Toxicidad por metanol.

! Toxicidad por quinina.

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Diagnóstico Electrofisiológico

Figura 5. ERG escotópico normal arriba de OD yERG negativo sólo en OI abajo.

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! Siderosis

! Enfermedades por acúmulo de lipo-pigmentos como la Lipofucsinosis ola enfermedad de Batten.

Test electrodiagnósticos mínimospor enfermedad

! Retinitis pigmentosa y en general en-fermedades extensas de la retina:ERG/PERG (si está disponible).

! Distrofias Maculares: EOG/PERG (siestá disponible)/ERG.

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A.1.- Retinitis Pigmentosa (RP) o Distrofia de Bastones y Conos (RCD)A.1.a.- Formas atípicas de RPA.1.b.-Formas localizadas o segmentarias de RPA.1.c.- Formas sindrómicas de RP

A.2.- CoroideremiaA.3.- Atrofia GirataA.4.- Ceguera Nocturna Congénita Estacionaria (CSNB)

B.1.- Distrofias progresivas de conos (PCD) y Distrofias progresivas de conos y bastones(CORD)

B.2.- Disgenesias no progresivas de conosB.2.a.- Monocromatismo congénito de bastones o Acromatopsia congénita (ACHM)B.2.b.-Monocromatismo de conos:

B.2.b.1.- Monocromatismo de conos rojos y verdesB.2.b.2.- Monocromatismo de conos azules ligado a X (BCM)

B.2.c.- Manejo de las distrofias y disgenesias de conos

C.1.- Mutaciones en ABCA4: Enfermedad de Stargardt (STDG1) y Fundus Flavimaculatus(FF)

C.2.- Mutaciones en ELOVL4: Distrofia macular autosómica dominante Stargardt-like(STGD3).

C.3.- Distrofia Coroidea Areolar Central (CACD)C.4.- Distrofias maculares que cursan con drusas

C.4.1.- Drusas Dominantes (DD)C.4.2.-Distrofia Pseudoinflamatoria de Sorsby (SFD)C.4.3.- North Carolina Macular Distrophy (NCMD1)

C.5.- Distrofia Macular Anular Concéntrica Benigna (BCAMD)C.6.- Distrofia Macular Oculta (OMD)C.7.- Distrofia Viteliforme Macular de Best (DVMB o BEST1) y BestrophinopatíasC.8.- Distrofias en patrón del Epitelio Pigmentario de la Retina: Distrofia en patrón en Alas de

Mariposa; Distrofia Viteliforme del adulto o Distrofia foveomacular del adulto y otras.

D.1.- El complejo Wagner-Stickler (WGN1, STL1, STL2 y SVD)D.2.- Retinosquisis Juvenil ligada a X (RS1)D.3.- Enfermedad de Goldman-Favre (GFD) o Enhanced S-cone Syndrome (ESCS)D.4.- Vitreorretinopatía Exudativa Familiar (FEVR)

D. Distrofias vitreorretinianas

C.- Distrofias maculares

B.- Enfermedades hereditarias que afectan primariamente a los conos

A.- Enfermedades hereditarias que cursan con ceguera nocturna

Tabla 1. Clasificación de las enfermedades hereditarias extensas de la retina

y la coroides más importantes

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A.1.- Retinitis Pigmentosa (RP)o Distrofia de Bastones yConos (RCD)

Definición de la enfermedad

Consiste en una distrofia de la retina ex-terna producida por la muerte progresi-va de fotorreceptores por apoptosis,que afecta fundamental e inicialmente abastones, aunque cuando la enferme-dad avanza acaba por afectar también alos conos.18-21

El término de Retinitis Pigmentosa seutiliza para englobar a un grupo ampliode enfermedades retinianas heredita-rias genéticamente heterogéneo perofenotípicamente muy similar, lo que sig-nifica que se origina por múltiples alte-raciones genéticas distintas en un nú-mero elevado de genes diferentes, pe-ro que conducen al mismo cuadro clíni-co que conocemos como RP. Estas de-generaciones retinianas progresivascomparten unas características clínicascomunes que incluyen electroretinogra-ma de bastones (ERG) disminuido o au-sente, ceguera nocturna, reducciónconcéntrica del campo visual, 22 migra-ción intrarretiniana de pigmento desdela retina externa, atrofia progresiva de laretina externa, palidez del nervio ópticopor gliosis, atenuación de los vasos re-

tinianos y, eventualmente, pérdida devisión central.23, 24

Es la más frecuente de las enfermeda-des hereditarias de la retina, afectandoalrededor de 1 de cada 4.000 personasde la población general. Es una enfer-medad con una enorme heterogeneidadgenética.25

Modo de Herencia

Su modo de herencia puede ser autosó-mico dominante (ADRP que general-mente suelen ser las menos severas),autosómico recesivo (ARRP) o recesivoligado al cromosoma X (XLRP). Las por-tadoras de XLRP suelen tener reflejo ta-petoretiniano anómalo y tiempo implíci-to anormal de la onda b en el ERG lo queayuda a identificar a las portadoras y porlo tanto a las familias con este tipo deherencia.

No siempre es posible hacer el diagnós-tico genético molecular, es decir encon-trar la mutación exacta causante de laenfermedad en cada caso. La dificultadse deriva de que no se conocen todoslos genes implicados y de que ademáshabría que mirar un número elevadísimode genes lo que hace inviable estudiarcasos esporádicos, por ejemplo. De en-tre las enfermedades hereditarias de la

Enfermedades hereditarias que cursan con ceguera nocturna

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retina, se conocen 191 genes y 142 deellos ya han sido clonados:http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/

Entre los genes descritos para el modode herencia autosómico dominante sepueden estudiar mediante un chip auto-matizado: Ca4, FSCN2, IMPDH1, NRL,PRPF3, PRPF31, PRPF8, RDS, RHO,ROM1, RP1, RP9, CRX, TOPORS, PNRo KLH7. Para el modo de herencia auto-sómico recesivo se pueden estudiar deforma automatizada: CERKL, CNGA1,CNGB1,NERKT, PDE6A, PDE6B, PNR,RDH12, RGR, RLBP1, SAG, TULP1,CRB, RPE65, USH2A, USH3A, LRAB,PROML1 o PBP3. Y por último, para RPde herencia recesiva ligada a X se pue-den estudiar RP2 y RPGR.

Se estima que el 16% de las RP sonsindrómicas siendo las más frecuentesel síndrome de Usher26-30 (con RP+Sor-dera, supone un 20% de las sindrómi-cas y responsable de un 6-10% de to-das las sorderas neurosensoriales con-génitas) y el Bardet-Biedl31-35 (9% de lassindrómicas con RP+obesidad+poli-dactilia+hipogonadismo), ambas deherencia autosómica recesiva.

Exploración

Si hay dudas sobre si la queja sobre lamala visión nocturna es real y en elfondo no se ve nada determinante, ha-

cer inicialmente una Curva de Adapta-ción a la Oscuridad para confirmar odescartar la ceguera nocturna.36 Si seconfirma la ceguera nocturna procedera hacer un ERG. Si no se dispone depruebas de adaptación a la oscuridadhacer directamente un ERG.

Según los resultados de los trabajosrealizados por Berson37, podría descar-tarse el diagnóstico de Retinosis Pig-mentaria en todo aquel individuo que,aún bajo sospecha clínica, presenteERGs normales después de los seisaños de edad. Este autor ha descritotambién que la afectación electrorreti-nográfica en las familias con RP sigueuna distribución mendeliana, encon-trando relación entre el grado de afec-tación electrofisiológica y la forma deherencia. Estimó que la pérdida mediaanual en el ERG de los pacientes afec-tos de RP oscila entre el 16 y el18,5%.

Citar también la importancia del ERGpara la detección de portadoras en lasformas de RP ligadas al sexo.38, 39 Losregistros del ERG de las portadorasobligadas están reducidos en su ampli-tud y tienen latencias aumentadas. Laanormalidad en los registros del ERGde las portadoras obligadas de las for-mas ligadas al sexo contrastan con losregistros normales de los portadoresde las formas recesivas.

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Figura 6. Genes identificados en enfermedadesretinianas.

Figura 7. Curva de Adaptación a la oscuridad nor-mal a la izquierda y plana la derecha.

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Respecto al fondo de ojo bajo midriasis,la apariencia de una RP avanzada clásicaincluye atenuación de los vasos retinia-nos, palidez del nervio óptico, epiteliopigmentario de la retina (EPR) moteadoy granulado, migración de pigmento ha-cia la retina interna (pigmentación en es-pículas) y eventualmente atrofia del EPRy la coriocapilar. En general, hay una si-metría importante entre los dos ojos yes un axioma con pocas excepcionesque las enfermedades hereditarias sonbilaterales y simétricas, teniendo quedudar de un diagnóstico de hereditariaen caso de enfermedad monocular omuy asimétrica. En los casos en que seobserva todo lo dicho previamente eldiagnóstico clínico ofrece pocas dudas.

En los estadíos iniciales de la RP la reti-na puede aparecer normal o casi nor-mal, incluso cuando el CV muestra sóloun defecto relativo. Los pacientes quetienen RP sin cambios pigmentarios amenudo son diagnosticados como reti-

nitis pigmentosa sine pigmento. Estosuele durar poco tiempo, pero en otrasocasiones puede durar muchos años.40

También existe un fenotipo especial deRP llamado RP12 en el que aparecen va-sos y nervio óptico prácticamente nor-males, una maculopatía leve y una pig-mentación que parece más numular quetipo espículas.

Si el paciente presenta ya una RP clási-ca y es la primera vez que se ve al pa-ciente, pedir un campo visual.41 Los pa-cientes no notan siempre la pérdida decampo, sobre todo si mantienen bien suvisión central. Como muchos pacientesno son conscientes de su pérdida deCV, es importante explorarlo de vez encuando, sobre todo si el paciente condu-ce (recordemos que según nuestra le-gislación no se puede conducir si existeun defecto en los 120º centrales en vi-sión binocular en la línea horizontal; és-to se puede explorar con el CV de Ester-man del Humphrey en binocular que esmás rápido o bien hacer un CV de cam-po completo de cada ojo siguiendonuestra legislación). Recordemos quese produce una pérdida media del 4-5%anual del CV y por lo tanto no deberíande realizarse con una frecuencia mayorque la de un CV cada año.

Tomar la Agudeza Visual en cada visita.Recordar que la visión central puedeafectarse seriamente por otras compli-caciones asociadas. También puede serútil revisar la sensibilidad al contraste,ya que cuanto más baja sea ésta más se

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Figura 8. RP avanzada (FO y AF).

Figura 9. Aspecto del FO en RP12, generalmentedebido a mutaciones en CRB1.

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beneficiarán los pacientes de un cambiode polaridad en los textos cuando seapliquen técnicas de rehabilitación vi-sual.42, 43

Como causas de disminución de visiónpor complicaciones asociadas, puedenaparecer catarata, edema macular cis-toide o rezume macular difuso, mem-branas epirretinianas y telangiectasiasperiféricas. Se descartarán estas even-tualidades cuando la disminución de vi-sión se produzca de forma más acentua-da de lo que es habitual en esta enfer-medad. Para ello, se utilizarán la Angio-fluoresceíngrafía y/o el OCT.40

El OCT es casi obligado en la RP debidoa la alta prevalencia de prevalencia deedema macular cistoide en estos en es-tos pacientes que puede ascender a un38%.44 El OCT de alta resolución tam-bién puede ayudar en el pronóstico de laRP al ser capaz de evaluar la presenciade fotorreceptores o su degeneraciónmediante el “foveal outer segment/pig-ment epithelium thickness” (FOSPET).45

Si se dispone de Autofluorescencia, pue-de ser interesante realizar esta prueba,ya que, en la RP se observa un anillo pa-rafoveal de aumento de la autofluores-cencia. El radio de este anillo se correla-ciona de forma inversa con las pruebaselectrofisiológicas como el PERG y elMERG (las áreas dentro del anillo mues-tran áreas de función fotópica preserva-

da). Ello demuestra que las anomalías dela Autofluorescencia tienen un significa-do functional y pueden ayudar a identifi-car pacientes y áreas retinianas en losque pueda merecer la pena realizar algu-na intervención terapéutica.46-48

Se aconseja revisar los dedos de manosy pies, pues el Bardet-Biedl se asocia apolidactilia, pero el Refsum (otra RP sin-drómica) también se asocia con anoma-lías de los dedos de manos y pies.

La electrofisiología hay que realizarlasiempre en los diagnósticos de novo.Una vez que el ERG es plano, ya no me-rece la pena repetirlo, pues siempre se-rá plano. Los potenciales oscilatorios es-tán conservados si la AV es buena.49 Pa-ra monitorizar el resto de función centraltambién se puede usar el MERG.50, 51 ElPERG también es de ayuda a la hora dedeterminar el pronóstico a corto-medioplazo de la visión central. Un PERG pla-no nos indica que hay elevadas posibili-dades de pérdida de la AV central a lolargo de los siguientes 5 años.

El ERG puede ser de ayuda en el diag-nostico del Usher tipo I y será necesariorealizarlo siempre en el contexto de unasordera profunda congénita, con el finde identificar aquellos individuos en losque pueda estar indicado realizar un im-plante coclear. Para distinguir el Ushertipo I del tipo II se puede usar el test delcalor, ya que el calor provoca nistagmus

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Figura 10. Edema macular en RP (AFG y OCT). Figura 11. Autofluorescencia en RP.

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en el tipo I pero no en el II. En los pa-cientes con Usher´s se recomienda queel Otorrinolaringólogo además de explo-rar la audición, compruebe si el pacientetiene también afectación olfatoria.52

Manejo

El manejo de la RP incluye un diagnósti-co acertado, el consejo social y genéti-co, y el manejo medico de las complica-ciones oculares asociadas. El consejogenético puede ser muy difícil si no hayhistoria familiar positiva y también en al-gunos casos de ADRP con expresividadvariable. Se debe obtener tanta informa-ción como sea posible y hacer análisis

mutacional si se puede.53, 54 En familiascon XLRP se debe ofrecer consejo ge-nético prenatal (esto lo harán los gene-tistas clínicos).55 Se recomienda realizarconsejo genético por lo que se harásiempre un árbol genealógico para reali-zar una orientación inicial si es posibledado que las implicaciones pronósticasson diferentes en cada tipo de heren-cia.56 Además este paso es obligado pa-ra poder orientar el diagnóstico genéticomolecular si fuera necesario y posible.57-

60 Recomendamos realizar personalmen-te la exploración de los familiares si ellofuera posible, pues ello muchas vecesnos aclara el diagnóstico permitiéndo-nos observar hallazgos sugestivos de

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Figura 12. Ejemplo de ERG en RP comparar con ERG normal (Figs 2 y 3). En los 3 registros superioresse observa afectación de todas las pruebas en oscuridad, con conservación de los resultados en prue-bas fotópicas (CONE y Wfl30). El PERG es plano lo que indica mal pronóstico macular.

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una patología concreta en un miembrodeterminado de la familia. Además, po-dremos estar seguros de qué miembrosson afectos y sanos con total seguridadlo cual puede ser crucial si se necesitarealizar diagnóstico genético molecularo si se va a estudiar a la familia con finesde investigación.

Actualmente no existe un tratamientoefectivo en la modelación del procesoprimario. Se ha publicado también queel uso de agentes neuroprotectores(ácido valproico, factor neurotrófico ci-liar o inhibidores de los canales delCa+2), así como la utilización de suple-mentos alimenticios (vitamina A, luteí-na, retinoides sintéticos y ácido doco-hexanoico) pueden tener un impactopositivo en la progresión de la enferme-dad. Además, no hay datos disponiblesrespecto al uso de estos medicamen-tos en edad pediátrica. Además hayque recordar que los trabajos publica-dos utilizan dosis altas de vitamina A(15.000UI)61, y no existen suplementosvitamínicos disponibles con esa dosisen el mercado farmacéutico en nuestropaís; además, según estos mismos en-sayos la vitamina E tendría un efectoperjudicial, por lo que no se puedenusar suplementos vitamínicos de losque se usan habitualmente para la De-generación Macular Asociada a la Edadpues todos contienen esta vitamina.62-65

Más reciente es la propuesta de añadirsuplementos de 1.200 mg/d de Acidodocosahexaenoico (DHA) e iniciarlosjunto con la vitamina A.66-69 De la mismaforma, la toma de suplementos de Lu-teína (10 mg/d durante 12 semanas se-guidos de 30 mg/d) parece producircierto beneficio en el CV de los pacien-tes con RP.70 Sin embargo, los efectossecundarios y los efectos terapéuticos,dependerán no sólo del fenotipo, sino

también del genotipo de cada enfermo.Habrá que tener cuidado de que los pa-cientes a quienes se les recomiende te-rapias con vitamina A y derivados ten-gan RP típicas y por lo tanto que no se-an susceptibles de portar una mutaciónen el gen ABCA4, es decir, que no seanpacientes con Stargardt´s que acabendesarrollando signos y síntomas tardíosde RP, y que no sean pacientes con dis-trofia de conos y bastones. En generalparece que los antioxidantes son bene-ficiosos y este efecto se ha encontradosin usar vitamina A con una combina-ción de luteina, zeaxanthina, ácido al-pha lipoico y l-glutathion reducido.71-73

Los problemas oculares asociados de-ben ser manejados apropiadamente.Debe ofrecerse la cirugía de cataratacuando esté indicada en pacientes conRP. Sin embargo se debe discutir con elpaciente las posibilidades reales de me-joría, dado que la incidencia de opacifi-cación capsular y de contracción capsu-lar anterior es alta, aunque la incidenciadel edema de mácula secundario es pe-queña.74

El edema macular cistoide secundariopuede responder a terapia con inhibido-res de la anhidrasa carbónica en un por-centaje importante de pacientes, aun-

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Figura 13. Catarata SCP típica de RP.

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que no todos lo toleran a largo plazo yademás se puede producir un efecto re-bote en tratamientos prolongados.75-77

Se ha utilizado la Dorzolamida en gotaspudiendo ser eficaz en algunos pacien-tes sin muchos riesgos. También se haintentado la cirugía78 el Bebacizumab79 yel uso de corticoides como los implan-tes de Dexametasona o la Triamcinolonaintravítrea80.

Para el manejo de los síndromes pseu-do Coats se puede necesitar realizar fo-tocoagulación y/o crioterapia, sobre to-do si están produciendo una exudaciónque pueda comprometer el globo ocularinduciendo desprendimientos exudati-vos de la retina.81

A veces las ayudas de Baja Visión pue-den ser útiles, sobre todo la utilizaciónde filtros de absorción selectiva para elcontrol del deslumbramiento, lo queademás protegerá la retina.82, 83 Las ayu-das que producen magnificación nosuelen funcionar en este tipo de pacien-tes. Además habrá que ponerles la me-jor refracción posible y aconsejarles so-bre la mejor iluminación para la lecturay la mobilidad. También se les puedeenseñar técnicas de escaneo del cam-po, se pueden probar prismas para tra-tar de expandir el campo o a caminarcon un perro si fuera necesario.84-86 In-cluso se han probado gafas de visionnocturna que han funcionado en algu-nos casos.87, 88

En otras RP sindrómicas como el síndro-me de Refsum el oftalmólogo puede serel primero en hacer el diagnóstico, porlo que hay que hacer las pruebas de la-boratorio adecuadas y referir al neurólo-go para el tratamiento dietético adecua-do (dieta baja en phytol-ácido fitánico),ya que el tratamiento puede detener laretinopatía. Otras RP sindrómicas queademás son tratables son la Abetalipo-proteinemia o enfermedad de Bassen-Kornzweig, que será tratada con vitami-na A y vitamina E y, en algunos casos,con vitamina K también. Tampoco olvi-demos la terapia con vitamina E para laataxia Friedreich-like asociada con RPque parece eficaz a corto plazo.89 En ni-ños con sordera en que se sospecheUsher´s es importante establecer lo an-tes posible el diagnóstico de RP, puesen estos casos está muy claro que elimplante coclear tiene un éxito muy su-perior si se coloca lo antes posible y es-to tiene implicaciones a la hora de adqui-rir la habilidad de hablar de forma inteli-gible e incluso de tener una vida acadé-mica lo más normalizada posible.90

Por último, es importante aconsejar alos pacientes acudir a la ONCE y al IM-SERSO para registrarse como ciegos sicumplen los criterios de ceguera legal(AV< 0,1 y/o CV<10º).91 A veces es ne-cesario tratamiento psicológico para en-cajar la pérdida visual y también para en-cajar que se está transmitiendo una en-fermedad hereditaria.92

Normalmente estos pacientes pregun-tan sobre posibilidades de tratamientosque aún se encuentran en fase experi-mental. Por eso puede ser bueno infor-marles de ello pues esto suele mejorarsu estado de depresión, siempre que sedisponga del tiempo necesario. En el fu-turo se buscan nuevos fármacos93 y tam-

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Figura 14. Telangiectasias periféricas en RP.

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bién tratamientos que controlen la apop-tosis.94 Para algunas enfermedades seráposible la realización de terapia génica.95-

100 También se trabaja en terapia celular101

mediante algunas formas de trasplantesde EPR102 del complejo fotoreceptor-EPRo de fotorreceptores103, o de células ma-dre.104-106 También hay ensayos clínicosen fase III con factores de crecimientoque impiden la muerte celular107 y apara-tos electrónicos para visión artificial.108-110

Es importante que el paciente compren-da que la identificación de los genes cau-santes y el entendimiento de su funcióndeben ayudar en la puesta en marcha deestas nuevas terapias.

Casos en que resulta obligada la con-

sulta con el genetista clínico:

! Casos infantiles, pues es importantepara el pronóstico del paciente, ytambién porque se trata de familiasen que los padres se encuentran enedad de tener más hijos y por lo tan-to se hace necesario dar consejo ge-nético a la familia completa.

! Casos no esporádicos porque tam-bién hay que dar consejo genético ala familia e identificar pacientes deriesgo y portadores.

! Casos sindrómicos. En estos el diag-nóstico ha de ser correcto por las po-sibles complicaciones en otros órga-nos que han de ser siempre descar-tadas o confirmadas.

! Para afinar el diagnóstico en casospoco claros debido a que exista va-riabilidad familiar en la expresión clí-nica de la enfermedad.

! Enfermedad de Stargardt, ya que enestos las probabilidades de encon-

trar las mutaciones concretas sonmuy elevadas, permitiendo el diag-nóstico y el consejo genético exactoen cada caso.

! Sospecha de mutaciones en el genCERKL, que se pueden sospecharpor el aspecto clínico algo diferencia-do (con una típica atrofia macularmuy precoz) debido al mal pronósti-co macular que implica si se confir-ma esta mutación en el estudio ge-nético molecular.111

Detección de mujeres portadoras de

RP recesiva ligada a X

La identificación de mujeres portadorasde RP ligada a X es importante para elconsejo genético. En algunos casos, laidentificación de estas portadoras esmuy fácil porque pertenecen a familiasya filiadas o porque son portadoras obli-gadas (han tenido o tienen un padre oun hijo afectos). Sin embargo, la identifi-cación del estado portador a veces re-sulta más difícil en el caso de mujeresque tienen una historia familiar menosdocumentada, o en las que la segrega-ción de la enfermedad se sitúa en el la-do materno (la enfermedad se transmi-te a través de mujeres portadoras sinque existan varones afectados conoci-dos en la historia familiar), o en el casode aquellas mujeres que aún teniendoun hijo con R.P. severa, carecen de his-toria familiar de la enfermedad. El diag-nóstico del estado portador heterozigo-to en estas mujeres se basa, en la prác-tica clínica, en los hallazgos oftalmoscó-picos y en las pruebas electrofisiológi-cas.

La presencia de anormalidades fundus-cópicas (parches de movilización pig-mentaria con morfología de osteoclas-

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tos en media periferia retiniana, reflejotapetal en polo posterior, palidez de dis-co óptico o atenuación del árbol vascu-lar retiniano) observables en estas pa-cientes es variable.

En general, existe acuerdo en que loshallazgos oftalmoscópicos característi-cos del estado portador de RP ligada a Xincluyen los siguientes fenotipos: reflejotapetal, cambios pigmentarios periféri-cos con o sin morfología espiculada y au-sencia de anormalidades detectables of-talmoscópicamente. Aunque el reflejotapetal es un signo de diagnóstico posi-tivo del estado portador, su incidenciavaría en las diferentes series y su ausen-cia no excluye el estado portador. Estavariabilidad aparece también entre pa-cientes portadoras obligadas. La mayoríade las portadoras no presentan este sig-no patognomónico del estado portador.

La presencia de cambios pigmentariosperiféricos es muy sugestiva del estadoportador, sin embargo, su valor diagnós-tico es menor que el del reflejo tapetal,sobre todo si su aspecto no se asemejaal de la R.P. clásica y especialmente enpresencia de cambios degenerativosperiféricos miópicos. En mujeres jóve-nes portadoras de RP ligada a X este ha-llazgo es menos frecuente que el del re-flejo tapetal.

Es necesario ser especialmente cuida-doso en la evaluación de mujeres mio-pes que además presentan riesgo deser portadoras de RP ligada a X, y sobretodo en ausencia de hallazgos oftalmos-cópicos típicos del estado portador. Losporcentajes de anormalidades electro-rretinográficas detectables en mujeresportadoras varían desde el 50 al 96% delos casos según los diferentes autores,pero la identificación de alteraciones

electrofisiológicas puede verse dificulta-da por la alta prevalencia de miopía enestas pacientes.

Formas atípicas de RP

– RP inversa o lo que es lo mismo Dis-

trofia de Conos y Bastones112, ver másadelante.

– Amaurosis congénita de Leber

(LCA).123 Se trata de un grupo de distro-fias retinianas que podrían ser conside-radas como las RP de comienzo másprecoz causando una ceguera congéni-ta.124, 125 Su modo de herencia es autosó-mico recesivo.126 Estos enfermos suelentener fotofobia y se frotan continuamen-te los ojos (signo de Franceschetti o sig-no oculodigital). Los pacientes suelentener inicialmente movimientos ocula-res irregulares debido a su imposibilidadde realizar la fijación, pero posterior-mente desarrollan nistagmus. Las reac-ciones pupilares son leves y ocasional-mente se puede encontrar una respues-ta paradógica. La mayor parte de los pa-cientes suelen ser hipermétropes (alcontrario que el resto de las RP en quelos pacientes suelen ser miopes).127, 128

También se conoce su asociación conkeratocono, además de poder asociarsea otras anomalías sistémicas.

Inicialmente el Fondo de Ojo es normal,pero con el tiempo aparecerán puntea-dos amarillentos129 y después la típicapigmentación en espículas, la atenua-ción de los vasos y la palidez del nervioóptico produciendo un aspecto indistin-guible de cualquier otra RP. Los cambiosmaculares se encuentran frecuente-mente, en forma de alteraciones de pig-mento inicialmente, y más tarde con laaparición de atrofia macular que pueden

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llegar a ser cambios colobomatosos.130-

132 El ERG está abolido sobre los 3 me-ses de edad.133

Actualmente se encuentra en fase deensayo clínico en humanos, la terapiagénica para LCA, pero sólo para las cau-sadas por RPE65. El gen RPE65 es res-ponsable de un gran porcentaje de ca-sos de LCA en Europa Central y del Nor-te, sin embargo en España son más fre-cuentes las mutaciones CRB1, no ha-biéndose encontrado en nuestro paísningún caso de LCA debida a mutaciónRPE65 hasta este momento.

– Distrofia tapetoretiniana cristalina

de Bietti Distrofia con depósitos amari-llentos birrefringentes en el fondo deojo.134, 135

– Retinitis punctata albecens en queen lugar de pigmentación en espículasaparecen depósitos blanquecinos136 (pro-ducidas a mutaciones en el gen RLBP1que codifica la proteína CRALBP que par-ticipa en el metabolismo de la vitamina Ay que por ello mejoran especialmentecon suplementos con vitamina A).137, 138

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Figura 15. LCA.

Figura 16. Bietti´s.

Figura 17. Retinitis punctata albecens.

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– RP sine pigmento (son en realidadformas iniciales de RP que suelen poderdemostrarse por alteración clara delERG). Antes de hacer este diagnósticopensar en otras posibilidades, y tenerclaro que si el ERG es normal se descar-ta este diagnóstico.139

Formas localizadas o segmentarias de RP

Todas estas, a priori tienen mucho me-jor pronóstico que las formas más ex-tensas de RP.

! RP en sector (AD): simétrica, bilate-ral, inferonasal y con reducción levede la amplitud de la onda b del ERGescotópico.140

! RP anular o pericentral o circinada

o peripapilar, suele ser AutosómicaDominante.141

! RP perivenosa o paravenosa, enque las zonas degeneradas estáncercanas a las venas.142

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Figura 18. RP en sector.

Figura 19. RP en anillo y su AF.

Figura 21. OI normal, en OD pseudoRP ocasionada por Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis (DUSN),ver la larva que señala la flecha. La foto de la izquierda muestra la retina periférica inferior del OD.

Figura 20. RP perivenosa.

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! RP con retina para-arterial preser-

vada, en que la pigmentación en es-pículas sólo aparece cuando nos ale-jamos de las arteriolas retinianas.143

! RP unilateral (A priori dudar de estediagnóstico, ya que es raro, podríantratarse de portadoras de XLRP conafectación en un ojo por inactivacióndel X “bueno” en el mismo).144, 145

Diagnóstico Diferencial de los

Nistagmus Congénitos146

1. Amaurosis Congénita de Leber (ERGplano desde los 3 meses de edad)

2. Acromatopsia Congénita o Mono-cromatismo de Bastones (en el ERGsólo se alteran las pruebas fotópicaslo que ayuda al diagnóstico diferen-cial con LCA). ¡Ojo! no confundircon Distrofias de Conos, estas últi-mas son progresivas tanto en loscambios que se producen en el FOcomo en el deterioro de la funciónvisual.

3. Monocromatismo de Conos Azules li-gado a X (BCM) (en el ERG sólo se al-teran las pruebas fotópicas lo queayuda al diagnóstico diferencial conLCA). Clínicamente indistinguible dela Acromatopsia congénita pero, pe-ro, el BCM es mucho menos frecuen-tes y ambas se diferencian por el mo-do de herencia, el ERG también pue-de ayudar (ERG con luz azul plano enel BCM) e incluso se puede pedirdiagnóstico genético molecular.

4. Distrofia conos (8% tienen nistag-mus, generalmente vertical).

5. Hipoplasia nervio óptico (ERG nor-mal con PVE plano).

6. En el Albinismo147 realizar PVE de almenos 3 canales que muestra“missrouting” típico de esta enfer-medad en el 80% de los pacientespor el que se observa asimetría en larespuesta registrada en ambos lóbu-los occipitales y de amplitud mayoren el lóbulo contralateral al ojo esti-mulado. Se diferencia de la coroide-remia porque en el albinismo existeaplasia macular (los vasos no siguendirección centrípeta hacia la fóvea) yporque además existe transilumina-ción del iris.

7. Alström (Distrofia retiniana de co-mienzo precoz, sordera neurosenso-rial grave con obesidad, hipogonadis-mo, fallo renal, Diabetes Mellitus in-sulín resistente, y cardiomiopatía di-latada)

8. Sdr. Joubert: apraxia oculomotora(movimientos anormales de ojos ycabeza) asociada a distrofia retinianade comienzo precoz con hipoplasiadel vermis cerebeloso, y problemasrespiratorios neonatales

9. Maple syrup urine disease (leucodis-trofia: error congénito del metabolis-mo de los aminoácidos que cursacon encefalopatía).

10.Síndrome de Senior-Loken (distrofiaretiniana y nefronoptisis).

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Figura 22. Albinismo.

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11.Nistagmus idiopático, para hacer es-te diagnóstico sería necesario hacerERG y descartar las otras causas.

Las enfermedades sindrómicas se des-cartan siempre en estrecha colabora-ción con el pediatra del niño.

A.2.- Coroideremia

Esta es una enfermedad rara de heren-cia recesiva ligada a X. Generalmenteafecta a varones y las mujeres son por-tadoras mostrando cambios típicos enel fondo de ojo. Los síntomas típicos in-cluyen ceguera nocturna y constricciónconcéntrica del campo visual por lo quepuede ser confundida con RP. La visióncentral generalmente se conserva hastala década de los 50, lo que puede ayu-darnos a distinguirla de la XLRP en quese suele afectar mucho más pronto.148

La coroideremia es una de las enferme-dades hereditarias para la que el diag-nóstico prenatal está disponible ya quese conocen el locus y el gen causantes.

En los varones afectos la ceguera noc-turna y la pérdida de campo se inicianen la primera o segunda décadas de lavida. Las características fundoscópicastípicas cuándo la enfermedad progresa,incluyen pérdida total de pigmento tan-to a nivel del EPR como de la coriocapi-

lar, acompañada de una pérdida extensade la capa coriocapilar. La retina internay el nervio óptico permanecen norma-les. Generalmente se trata de pacientesmiopes.149, 150

Las mujeres portadoras suelen tener unfenotipo muy típico que puede ayudar aldiagnóstico del estatus de portadoracuando el diagnóstico genético molecu-lar no está disponible.151 Las portadoraspueden estar afectas en distintos gra-dos de severidad. Puede haber solocambios pigmentarios leves en mediaperiferia, o presentar degeneración delEPR y la coroides en parches más ex-tensos de la retina. También puede ha-ber cambios peripapilares degenerati-vos y depósitos drusenoides blanqueci-nos en la media periferia. Se pueden en-contrar numerosos depósitos blancospuntiformes repartidos por toda la peri-feria media, o alternativamente la apa-rencia puede ser muy similar a la de losvarones afectos. Unas pocas mujeresportadoras pueden progresar hasta unacoroideremia franca a pesar de portar lamutación en heterocigosis.

La electrofisiología en pacientes afec-tos es similar a la de la RP. Sin embar-go, la electrofisiología en las portadorasde coroideremia suele ser completa-mente normal, al contrario de lo quesucede con las portadoras del XLRP enlas que suele encontrarse alguna ano-

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Figura 23. Las fotos de la izquierda muestran paciente con coroideremia, y la foto de la derecha muestrauna portadora de coroideremia.

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malía, ayudando a diferenciar ambasenfermedades.

Es importante hacer el diagnostico dife-rencial con la XLRP de mucho peor pro-nóstico y con otras atrofia coroideas difu-sas o con la Atrofia Girata.152, 153 Para ellose pueden usar los análisis de ligamien-to, el análisis mutacional, y los test de an-ticuerpos anti-gen de la coroideremia.Los test de anticuerpos no pueden usar-se para testar el estado de mujer porta-dora. También es posible que hacer diag-nóstico prenatal si fuese necesario.154

A.3.- Atrofia Girata

La Atrofia Girata es una rara enferme-dad de herencia autosómica recesivaque se debe a la deficiente actividad deuna enzima de la matriz mitocondrial, laornitina aminotransferasa (OAT) que in-terviene en el metabolismo de la argini-na. Si existe déficit de la OAT se produ-ce un aumento de la ornitina en suero.La elevación de ornitina en el suero porsi misma no parece causar anomalíasretinianas, ya que otros errores del me-tabolismo que cursan con hiperornitie-mia no producen afectación ocular.

Suele comenzar con nictalopia en la pri-mera década de la vida seguida de pér-dida de campo periférico y también pér-dida de agudeza visual, por lo tanto lasintomatología es indistinguible de laRP. Es frecuente encontrar miopía ele-vada, astigmatismo y catarata subcap-sular. En el fondo de ojo se observanparches circulares de atrofia coroideaconfluentes en la periferia que se ex-tienden desde la retina anterior a la pos-terior. Algunos de los vasos coroideosgrandes pueden estar conservados.155

Las lesiones permanecen separadas en-

tre sí por bordes finos de pigmento y laregión peripapilar se atrofia. La máculase hace anormal en estadíos muy tardí-os de forma que la pérdida de agudezavisual suele suceder en la quinta o sex-ta décadas de la vida, y presentan algu-nas alteraciones del ERG y el EOG.156

Encontrar una elevación de ornitina enel plasma o la orina confirma el diagnós-tico.157 La actividad de la ornitina amino-transferasa está muy reducida y se pue-de medir en varios tejidos incluídos losfibroblastos de la piel. Los heterocigo-tos pueden tener reducida su actividadal 50% de lo normal.

Se han intentado tres aproximaciones ala terapia de la atrofia girata. En una pe-queña proporción de casos hay actividadresidual de ornitina aminotransferasaque puede ser estimulada dando suple-mentos de piridoxina (vitamina B6) conla subsecuente reducción de los nivelesde ornitina plasmáticos. Se ha demostra-do mejoría al menos en un paciente tra-tado de esta forma. Una segunda aproxi-mación consiste en reducir el aporte dia-rio en la dieta de arginina porque se handocumentado casos de mejoría en lafunción visual con el uso de dietas res-trictivas estrictas. Por último, se ha pro-puesto aumentar la eliminación renal deornitina para lo que se han usado la lisinay el ácido alpha-aminoisobutyrico que in-terferirían con el transporte del aminoá-cido en el riñón.158, 159

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Figura 24. Atrofia Girata.

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A.4.- Ceguera NocturnaCongénita Estacionaria(CSNB)

Introducción

La ceguera nocturna congénita no pro-gresiva, o estacionaria, (CSNB) se ca-racteriza por el comienzo de nictalopiaen la infancia que no progresa y conbuena AV. La adaptación a la oscuridadpuede estar ausente o se encuentramuy prolongada y suelen ser miopes.160,

161 El modo de herencia más común esel recesivo ligado a X aunque existen fa-milias con herencia autosómica recesi-va y dominante, y parece que se debena un fallo en la transmisión de la infor-mación desde los fotorreceptores a laretina interna.162-164 Se pueden subdividiren dos grupos, los que tienen FO nor-mal y los que tienen anormalidades cla-ras de fondo. Las que cursan con fondoanormal son el Fundus albipunctatus yla enfermedad de Oguchi.

Los pacientes con CSNB recesiva liga-da a X (los más frecuentes) son miopesy típicamente tienen mala AV. La mayorparte de las portadoras son asintomáti-cas, aunque suelen cambios tener evi-dentes en el ERG. Como este grupo tie-ne mala AV con fondo de ojo normal yERG alterado, se puede confundir eldiagnóstico con la LCA en la infancia, yaque el ERG puede llegar a tardar en ex-

tinguirse aproximadamente un año enel Leber. Para distinguirlas hay que fijar-se en que el ERG mejora dramática-mente en condiciones fotópicas en laCSNB.

Con excepción de las familias con he-rencia recesiva liga a X los pacientescon CSNB tienen buena visión de díapero una importante ceguera nocturna.Los errores de refracción son frecuen-tes, sobre todo la miopía. Puede aso-ciarse con una pobre agudeza visual ynistagmus desde el primer momentode la vida en la CSNB tipo II.

El ERG puede ser útil para clasificar laCSNB en dos grupos: el tipo I (tipoRiggs/tipo Nougaret) no se observa on-da a en pruebas escotópicas (ERG es-cotópico positivo con una onda b exa-gerada) lo que sugiere un defecto inhe-rente de los bastones.165 En el tipo II (ti-po Shubert-Bornshein) el ERG escotópi-co es negativo (la onda a está conserva-da comparada con la onda b) y se pre-sume que esto indicaría una anomalíapostransduccional, es decir la respues-ta se genera en la retina externa perono se transmite bien a la retina interna.Un correcto estudio electrofisiológicoobservando los detalles descritos arribaes importante en el diagnóstico de estaenfermedad estacionaria y así poderdescartar degeneraciones retinianasprogresivas de peor pronóstico.166

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Figura 25. A la izquierda CSNB con FO normal (como se ve puede ser difícil sospecharla, pues se puedeatribuir la ceguera nocturna a la propia miopía del paciente, pues son fondos miópicos). En el centro FOde un Oguchi´s y su coloración normalizada después de 3 horas en la oscuridad. A la derecha un fundusalbipunctatus (el diagnóstico diferencial entre el fundus albipunctatus y la retinitis punctata albecens loda el ERG, que es igual al de la RP en ésta última).

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Se caracterizan por pérdida bilateral devisión, escotoma central, visión anormaldel color, fotofobia y nistagmus variable,junto con evidencia electrofisiológica opsicofísica de una función de conos au-sente o muy reducida. Para estas enfer-medades se han publicado todos los ti-pos de herencia. Este grupo de patologí-as puede ser dividida en estacionarias yprogresivas.

B.1.-Distrofias progresivas deconos (PCD) y Distrofiasprogresivas de conos ybastones (CORD)

Las Distrofias progresivas de Conos(PCD) y Distrofias progresivas de conosy bastones (CORD) son un subgrupo ge-néticamente heterogéneo de distrofiashereditarias caracterizadas por degene-ración progresiva de los conos, así puesel déficit funcional se limita al sistemafotópico inicialmente, pero la mayoríaacaban desarrollando evidencias de dis-

función de bastones en edades más o

menos avanzadas de la vida.167,168

Se reserva el término CORD para aque-llas enfermedades retinianas en las quelos pacientes, además de la afectaciónde conos, desarrollan afectación de bas-tones y consecuentemente cegueranocturna de forma precoz en la enfer-medad. Aunque se han descrito todoslos patrones de herencia, el más fre-cuente es el autosómico dominante.

Se han descrito ya varios loci e identifi-cado varios genes responsables de lasPCD incluyendo, GUCA1A, COD2(Xq27), RCD1 (6q25-q26), RCD2 (17p12-p13), RPGR, CNGA3, CNGB3, PED6C yABCA4. Por su parte, en las CORD elmodo más frecuente de herencia es elAD, hay muchos casos esporádicos y yase han identificado mutaciones en losque el patrón de herencia no está clarocomo las mutaciones en los genes quecodifican las proteínas transmembranasemaforinas (SEMA4A).

Enfermedades hereditarias que afectan primariamente a los conos

Figura 26. Distrofia de conos y bastones, fotos de fondo y AF.

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Los individuos afectos de distrofia pro-gresiva de conos y bastones sufren ini-cialmente de fotofobia, disminución devisión, ceguera a colores y escotomascentrales en el CV. En algunos pacientesexiste palidez papilar y apariencia granu-lar del EPR macular, mientras que enotros aparece la maculopatía en ojo debuey típica. En estadíos avanzados seobserva no sólo la atrofia central sinotambien signos y síntomas de RP conceguera nocturna y pigmentación en es-pículas en la periferia de la retina.

En los estadios iniciales de PCD, el ERGnos permitirá diferenciar una distrofia deconos de una distrofia macular, de for-ma que en la PCD las pruebas fotópicasestarán afectadas de forma marcada,mientras que en las Distrofias Macula-res (como el Stargardt´s o la Distrofiacoroidea areolar central) las pruebas fo-tópicas pueden ser normales o estar só-lo levemente afectadas. Además, elERG nos permitirá distinguir entre PCDyCORD, ya que en la última observare-mos, además de una afectación impor-tante de las pruebas fotópicas, una dis-

minución más o menos marcada de laonda b también en el ERG escotópico.

Los pacientes con distrofia de conos tie-nen problemas de fotofobia y suelenmejorar bastante llevando gafas o len-tes de contacto oscuras. También sue-len responder bien a las ayudas visualesque producen magnificación (al contra-rio que los pacientes con RP) incluyendoayudas ópticas tipo lupas o electrónicasdel tipo del circuito cerrado de televi-sión.

B.2.a.- Monocromatismocongénito de bastones oAcromatopsia congénita (ACHM)

El término monocromatismo de basto-nes o acromatopsia congénita se usapara describir una enfermedad no pro-gresiva en la que existen pocos conos yanómalos. Es la enfermedad de conosmás frecuente. Su modo de herencia esautosómico recesivo.

Se caracteriza por una ceguera comple-ta de la visión de colores (acromatopsiacongénita completa) o una visión de co-lores gravemente limitada (Acromatop-sia incompleta) y una importante fotofo-bia. Presentan baja AV y nistagmus. Losque tienen una forma incompleta suelentener mejor AV que los que tienen la for-ma completa y se cree que es debido ala existencia de algunos conos de longi-tud de onda media (verdes) o larga (ro-

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Figura 28. A la izquierda ERG escotópico mixto normal, y al lado en CORD. La 3ª figura muestra ERGfotópico normal, y a la derecha en CORD.

Figura 27. Distrofia de conos.

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jos). El FO habitualmente es normal,aunque con el tiempo pueden observar-se cambios granulares en la mácula, au-sencia del reflejo foveal y en algunos ca-sos maculopatía en ojo de buey.

En el ERG se observa una respuesta debastones en adaptación a la oscuridadnormal, con ausencia de respuesta deconos.

Estos pacientes mejoran con gafas o len-tes de contacto que permitan una trans-mitancia entre el 10% y el 2% por lo quepuede sugerirles su utilización.169, 170

B.2.b.-Monocromatismo deconos

Podemos diagnosticar visión monocro-mática a aquellos pacientes que no soncapaces de identificar que dos coloresson iguales ajustando su resplandor,cuando otros tonos están ausentes. Laincidencia de monocromatismo de co-nos se estima que es una en 100 millo-nes. Decimos que existe monocroma-tismo de conos cuándo sólo queda unsistema de conos funcionante (sólo ro-jos, o solo verdes, o solo azules). Hayque recordar que en la fóvea sólo exis-ten conos rojos o verdes, por lo que só-lo se afecta la AV si se pierden tanto losrojos como los verdes, pues si sólo que-dan conos azules no habrá conos en lafóvea.

B.2.b.1.- Monocromatismo de conos

rojos y verdes

El monocromatismo de conos rojos y elde conos verdes son una forma de ce-guera congénita de colores completa ra-ra, en que al existir bien conos rojos obien conos verdes en la fóvea los pa-cientes conservan AV normal. El defec-to en la visión del color puede ser in-completo y puede variar con el tamañoy el nivel de luminancia. El ERG sueleser normal lo que sugiere que las bipo-lares son las que pueden tener un pro-cesamiento anormal de la información.El haber observado una sensibilidad delos pigmentos rojo y verde en estos pa-cientes conservada respaldaría esa hi-pótesis. Además, se han demostradotres mecanismos de curvas sensitivaspara los monocromatismos de conosque son similares a las de los individuosnormales, demostrando que lo que exis-te en esta enfermedad es un defectopost-receptor.

B.2.b.2.- Monocromatismo de conos

azules ligado a X (BCM)

El BCM es una rarísima enfermedad enque sólo los bastones y los conos S tie-nen una sensibilidad y un funcionamien-to normales. Los pacientes afectos sonvarones con mala AV, nistagmus, mio-pía, cambios mínimos en el FO desde elnacimiento, por lo tanto con un cuadroclínico prácticamente indistinguible de

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Figura 29. Acromatopsia congénita completa y su AF.

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la Acromatopsia congénita; pero que adiferencia de ésta presenta un modo deherencia recesivo ligado a X.171

El ERG muestra respuesta alterada deconos con respuesta normal de basto-nes. Se diferencia de la acromatopsia,además de en el modo de herencia, enque su sensibilidad maxima se encuen-tra en el pico spectral cercano a los 440nm (en la acromatopsia el pico está cer-ca de los 504 nm). Además en el mono-cromatismo de conos azules se observarespuesta en el ERG realizado con estí-mulo azul y los test de colores puedenayudar también al diagnóstico.172, 173

B.2.c.-Manejo de las distrofias ydisgenesias de conos

Actualmente no existe un tratamientoespecífico para las PCD y CORD progre-sivas. Sin embargo es importante hacerun diagnóstico correcto en un estadíoprecoz, para ser capaz de dar un buenpronóstico y ofrecer un consejo genéti-co adecuado. El diagnóstico genéticomolecular facilita a menudo la realiza-ción del consejo genético y a veces tam-bién ayuda en el pronóstico, por ejem-

plo las mutaciones en GUCY2D o CRXpermiten predecir una afectación visualsevera, y la detección de mutaciones enRPGR puede ayudar a establecer el mo-do de herencia cuándo la historia fami-liar no está disponible.

Con todo ello, es necesario dar a estospacientes la corrección óptica adecuadapues muchos de ellos son miopes, dar-les ayudas de baja visión si es necesa-rio y darles apoyo educacional que pue-de ser providencial. Estos pacientessuelen responder bien a las ayudas vi-suales que producen magnificación, alcontrario que los pacientes con RP, in-cluyendo ayudas ópticas tipo lupas oayudas electrónicas como el circuito ce-rrado de televisión. La fotofobia es amenudo un síntoma prominente en lasenfermedades de conos por lo que seles puede recomendar el uso de gafasoscuras o lentes de contacto oscurasque pueden ser beneficiosas para me-jorar la visión y el confort. En la acroma-topsia las gafas o lentes de contacto os-curas ayudan a prevenir la saturación delos bastones mejorando la función resi-dual de los conos. En la acromatopsiacompleta el color rojo oscuro es el másefectivo, permitiendo que lleguen a laretina las longitudes de onda de menoreficiencia luminosa para los bastones,mientras que las de mayor eficiencia lu-minosa (las longitudes de onda corta)son absorbidas por el filtro. Por últimoen el BCM es mejor utilizar filtros colormagenta que previenen la saturaciónde bastones permitiendo la transmisiónde la luz azul.

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Figura 30. BCM

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Las distrofias maculares hereditarias secaracterizan por una disminución de laagudeza visual de forma bilateral y por elhallazgo de unas alteraciones en el áreamacular de forma generalmente simétri-ca. La disminución en la agudeza visualpuede manifestarse desde el nacimientoo en cualquier momento posterior, perogeneralmente esta presente en las pri-meras dos décadas de la vida. Estas dis-trofias pueden afectar únicamente la ma-cula, o pueden debutar en la macula y se-guir en la retina periférica. Estas enfer-medades pueden ser heredadas por abe-rraciones cromosómicas o por herenciaautosómica dominante, autosómica re-cesiva o ligada al cromosoma X. Otrospatrones de herencia más infrecuentesson el digénico y el mitocondrial.

C.1.-Mutaciones en ABCA4:Enfermedad de Stargardt(STDG1) y FundusFlavimaculatus (FF)

Actualmente fundus flavimaculatus (FF)y enfermedad de Stargardt (STDG) sontérminos que se pueden usar para nom-brar un grupo heterogéneo de trastor-nos hereditarios de la retina ocasiona-dos por mutaciones en un mismo gen,ABCA4, cuyo modo de herencia es au-

tosómico recesivo.174 Hasta el 6% de lapoblación tiene mutaciones en este genen al menos uno de sus dos cromoso-mas 1, lo que hace que sea la segundaenfermedad hereditaria de la retina másfrecuente tras la retinitis pigmentosa yla distrofia macular más frecuente queexiste.175

Patofisiología

En 1997 Allikmets identificó el gen res-ponsable de esta enfermedad, el genABCR, o más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, sub-familia A, miembro 4 (ABCA4).174 Estegen contiene 50 exones que codificanuna proteína del borde de la membranadel disco de los segmentos externos delos fotorreceptores. Para identificar lafunción de esta proteína se creó un ra-tón transgénico deficiente en ABCA4observándose un aumento de all-transretinal en los segmentos externos trasel fotoblanqueamiento que indicaba undéficit parcial de su aclaramiento.176 Es-tos ratones también mostraron un retra-so en la adaptación a la oscuridad queya había sido descrito en sujetos conSTDG y que probablemente se debe auna acumulación transitoria de un com-plejo no covalente de opsina y all-transretinal en los discos.177-180

Distrofias maculares

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ABCA4 pertenece a una familia de trans-portadores ABC (proteínas transmem-brana dependientes de energía) que par-ticipan en transporte de substratos a tra-vés de membranas. Cuando hay un de-fecto en este transportador el complejoN-retinilideno-PE se acumulará en el in-terior del disco y pasará a las células delEPR mediante fagocitosis. La acumula-ción de este complejo en las células delEPR lleva a la formación de un fluorófo-ro de lipofucsina, el N-retinilidene-N-reti-niletanolamina (A-2E) cuya acumulaciónes tóxica para esta célula. Secundaria-mente al fallo de ésta célula se produci-ría la muerte de los fotorreceptores.181,182

Los últimos hallazgos sugieren la hipó-tesis de que mutaciones severas enABCR se asocian con enfermedad decomienzo precoz con pérdida primariade fotorreceptores (RP y DCB). En pa-cientes con mutaciones moderadas, los

fotorreceptores funcionan al principio,sin embargo la falta de transporte deproductos de desecho conduce a unaacumulación del mismo en el EPR y pér-dida secuencial de fotorreceptores(FF/STDG). Finalmente la asociación deABCR a DMAE puede ser debida a laacumulación gradual de estos mismosproductos de desecho con eventual pér-dida de fotorreceptores.183

Clínica

Evolución de la enfermedad en el tiem-po: Aunque la mayoría de estos pacien-tes experimentan pérdida visual en lasdos primeras décadas de la vida, éste esun grupo heterogéneo de enfermeda-des, y en algunos pacientes la enferme-dad se hace sintomática en periodosmedios de la vida o incluso más tarde.La pérdida de la visión central puede es-tar acompañada de síntomas así como

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Figura 31. Patofisiología en patología de retina debida a mutaciones en el gen ABCA4.

NULA nulo / nulo RP+ hipo / nulo DCB

++ hipo / nulo o hipo/hipo Stargardt´s /FF+++ hipo / wild type DMAE+++ wild type / wild type Normal

Actividad de ABCR GENOTIPO FENOTIPO

Tabla 2. Actividad de ABCR

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de evidencias electrofisiológicas de unadisfunción de conos. Igualmente, algu-nos pacientes, particularmente aquellosque desarrollan flecos amarillentos ex-tendiéndose en la periferia pueden des-arrollar evidencia de disfunción de co-nos y de bastones o presentar cuadrosde retinitis pigmentaria franca con afec-tación añadida del ERG de bastones. 184

Fondo de Ojo: Típicamente los pacientescon STDG desarrollan cambios atróficosy unas peculiares manchas amarillentas(flecks) en las 2 primeras décadas de lavida. Estos flecks son variables en tama-ño forma y distribución, y son ovales ocon forma de cúpula al contrario que lasdrusas. Cuando se localizan en la perife-ria media de la retina, a menudo presen-tan un patrón triradiado o reticular, tam-bién pueden ser como un zig-zag o tenerforma de cola de pez. A medida que em-piezan a desaparecer su color cambia deamarillo a gris y pueden aparecer másgrandes y menos definidos.185

La angiografía fluoresceínica es impor-tante a la hora de diferenciar estas lesio-nes de drusas, puesto que las drusasmostrarán un patrón hiperfluorescenteque se corresponde de forma muy preci-sa con su forma y tamaño, mientras quelos flecks del FF aparecen no fluorescen-tes o muestran un patrón irregular defluorescencia. Muchos autores utilizantambién estos términos unidos(FF/STDG) para describir diferentes esta-díos de la misma enfermedad en pacien-

tes que de forma precoz en su vida des-arrollan un fondo oscuro o de color bron-ce causado por el excesivo deposito delipofucsina en el EPR que típicamenteimpide la visualización de los detalles co-roideos en el estudio angiográfico a loque se conoce con el nombre de “silen-cio coroideo”. 184 Este silencio coroideose considera casi patognomónico de laenfermedad pero no es obligado queaparezca, ya que se ha visto que puedeestar ausente en algunas de las mutacio-nes más leves en ABCA4. 183 En casosavanzados o extensos en que el fondode ojo está muy alterado hay que buscarel silencio coroideo en la región peripapi-lar que está conservada hasta el final.185

Clasificación

Actualmente se considera que el FF y elStargardt´s son la misma enfermedad,representando el FF un estado másavanzado y extendido de almacena-miento de lipofucsina y de daño a niveldel EPR.186 En función de los hallazgosangiográficos y de la apariencia del fon-do ocular en el momento de presenta-ción los pacientes con FF o Stargardt´sse subdividen en 4 grupos184:

1. Fondo ocular color bronce

y silencio coroideo.

Es el estadío más precoz de la Enferme-dad de Stargardt y el fundus flavimacu-latus. El fondo de ojo es prácticamentenormal excepto por el excesivo pigmen-

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Figura 32. Silencio coroideo en AFG en Stargardt´s.

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to en el EPR que produce el color bron-ce y que oscurece los detalles de fondoen la coroides.

2. Maculopatía atrófica con o sin

flecks amarillentos.

Es lo que clásicamente se ha llamadoEnfermedad de Stargardt. Inicialmentela pérdida de EPR puede ser tan mínimaque en algunos pacientes sólo se ponede manifiesto al hacer la angiografía.También la aparición de fondo colorbronce y silencio coroideo puede no serevidente en la primera década de la vi-da. Sin embargo, más tarde aparecenlas lesiones amarillentas y el almacena-miento de lipofucsina se hace evidente.Es muy común que aparezca un patrónen ojo de buey y en estos casos los pa-cientes se suelen quejar de un escoto-ma anular, que en algunos casos les per-mite conservar buenas agudezas visua-les hasta la edad de 40 años. Estos pa-cientes pueden desarrollar en ocasionescambios excéntricos a nivel del EPR queincluyen hipertrofia, hiperplasia, meta-plasia fibrosa y atrofia. Ocasionalmentetambién pueden desarrollar membranasneovasculares subretinianas y lesionesdisciformes en la mácula.

El test de visión de colores normalmen-te muestra una discromatopsia rojo-ver-de leve. Muchos pacientes muestran unalargamiento de la adaptación a la oscu-ridad.187 Los hallazgos electrorretinográ-ficos generalmente son normales o dis-cretamente alterados. El EOG puedeser discretamente anormal en algunoscasos.188

3. Maculopatía atrófica con signos

y síntomas tardíos de RP.

Estos son similares a los del grupo dospero en edades más tardías de la vidaaparecen signos y síntomas de retinitispigmentosa incluyendo nictalopia, pérdi-da difusa de pigmento del EPR, estre-chamiento de los vasos retinianos yanormalidades del ERG fotópico y esco-tópico. 188 Actualmente se considera quemuchos de estos pacientes padecen re-almente una DCB.

4. Fundus Flavimaculatus

Es el cuadro clínico descrito por Fran-ceschetti. Estos pacientes pueden te-ner lesiones amarillentas centrales y pa-racentrales asociados con mínima evi-dencia angiográfica o fundoscópica de

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Figura 34. Stargardt´s típico y su AF.

Figura 33. Stargardt´s incipiente con aumento de la AF.

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atrofia del EPR entre estas lesiones.Suele haber silencio coroideo. La agude-za visual puede ser normal si el centrode la fóvea no está afectado por una deestas lesiones, aunque muchos pacien-tes tienen un gran fleck en la foveolaque produce disminución de la visión.

Exploración para dar un pronostico

Los hallazgos fundoscópicos y la pérdi-da visual generalmente son simétricosen ambos ojos, aunque ocasionalmenteuno de los dos ojos puede estar másafectado. También se sabe que general-mente los miembros de una misma fa-milia suelen evolucionar igual en cuantoal comienzo desarrollo y gravedad de lapérdida visual, aunque existen excep-ciones, ya que puede haber heteroge-neidad genética en una misma familia.189

En cuanto al pronóstico visual, en un es-tudio observacional hecho en 95 pacien-tes con FF o Stargardt´s se ha visto quea los 19 años las probabilidades de man-tener una AV > 20/40 (0,5) en al menosun ojo son del 52%, del 32% a los 29años y del 22% a los 39 años. Una vezque la AV ha alcanzado este nivel de20/40, tiende a disminuir rápidamente yse estabilizará en 20/200 (0,1).190

El OCT de alta resolución también per-mite evaluar el grado de pérdida de lacapa de fotorreceptores, lo que puedeayudar en el pronóstico de estos pacien-tes.191

La autofluorescencia puede ayudar a de-linear áreas de atrofia y éstas se puedencorrelacionar con la microperimetría me-jor que las fotos de fondo.190 Sin embar-go, las áreas de disminución de auto-fluorescencia sólo se corresponden conlas áreas de escotoma profundo en lamitad de los pacientes. Por lo que se ha-ce necesario medir la sensibilidad reti-niana con otras técnicas y no fijarse só-lo en la AF.193

La presencia de flecks en la media peri-feria, especialmente si aparece en eda-des tempranas de la vida, implica un pe-or pronóstico par los pacientes afectosde Stargardt en comparación con losque sólo tienen afectación macular.194

Las posibilidades de encontrar cambiosen el ERG y el EOG son mayores tam-bién en pacientes con FF y signos y sín-tomas de Distrofia de Conos y Basto-nes. Por ello, los estudios electrofisioló-gicos van a tener también un importan-te valor pronóstico, sobre todo en pa-cientes jóvenes en los que las lesionesamarillentas son todavía mínimas. 186 Sinembargo, no se ha encontrado una co-rrelación entre los pacientes que mues-tran anomalías en el ERG con uno o va-rios genotipos dados.195

Otras consideraciones

Se aconseja valorar la posibilidad de ha-cer diagnóstico genético mediante unchip automatizado que analiza hasta501 mutaciones diferentes de ABCA4enviando el DNA a Asper Biotech

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Figura 35. FF y su AF.

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(http://www.asperophthalmics.com) yque en este momento es capaz de diag-nosticar de forma exacta hasta un 98%de las variantes genéticas existentes deesta enfermedad.

La realización de técnicas de rehabilita-ción visual y el uso de ayudas visualesen este grupo de pacientes suelen serun éxito, por lo que hay que recomen-darlo encarecidamente.196, 197 Además,hay que tener en cuenta que afecta apacientes muy jóvenes que pueden ne-cesitar ayudas en su escolarización. Esespecialmente importante recomendarla utilización de filtros de absorción se-lectiva tipo Corning, ya que además demejorar la adaptación a la oscuridad pro-pia de esta enfermedad, podrían dismi-nuir la acumulación de material anómaloa nivel del EPR, retrasando el daño queéste ocasiona.85, 198

Estos pacientes presentan también deforma más frecuente lesiones secunda-rias a traumatismos oculares, y así sehan descrito la aparición de edema deBerlin sostenido o de cambios degene-rativos extensos del EPR con fibrosissubretiniana184, por lo que hay que reco-mendarles que eviten actividades enque puedan producirse contusionesoculares.

Además, la toma de b-carotenos (Provi-tamina A) y Retinol (Vitamina A) estáFORMALMENTE CONTRAINDICADAya que el acúmulo de A-2E podría au-mentar si aumenta la cantidad de sussustratos.199

Paradójicamente, hay algunos trabajosque sugieren un posible efecto benefi-cioso de un derivado de la Vitamina A (laIsotretinoína, un medicamento usadoen el tratamiento del acné grave cuyo

nombre comercial es Roacután‚) al blo-quear la formación de A-2E.200 Pareceque este fármaco disminuiría la acumu-lación de lipofucsina por microscopíaelectrónica en ratones transgénicosABCR-/-. Este fármaco no debe tomarseen ningún caso si no es bajo control fa-cultativo. Cuando se usa en el trata-miento del Acné nunca se prescribe deforma indefinida, y cuando se utiliza entratamientos prolongados los dermató-logos hacen controles hepáticos y delos lípidos séricos (fundamentalmentelos triglicéridos) cada 3 meses. Por esemotivo, se recomienda esperar a tenermayores evidencias sobre la eficacia yseguridad de este fármaco en esta en-fermedad.

Se está ensayando ya la terapia génicaen animales de experimentación paraesta enfermedad, parece que esta tera-pia sí consigue reducir los niveles deA2E en el ratón, por lo que los resulta-dos han sido esperanzadores.201

C.2.-Mutaciones en ELOVL4:Distrofia macular autosómicadominante Stargardt-like(STGD3)

La distrofia macular Stargardt-like auto-sómica dominante es una de las distro-fias maculares de comienzo precoz enque se ha identificado el gen causante(ELOVL4) en 6p, una región con nume-rosos genes implicados en otras distro-fias retinianas. El gen codifica para unaproteína implicada en la elongación delos ácidos grasos de cadena larga.Zhang y colaboradores han hipotetizadoque la similitud con el fenotipo de Star-gardt´s recesivo puede ser consecuen-cia de una alteración de la actividad deABCA4 en un ambiente anormal de los

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lípidos de la membrana plasmática, loque conduciría a alteraciones bioquími-cas similares en ambas enfermeda-des.202, 203

El Stargardt´s dominante se caracterizapor una pérdida precoz de la visión,cambios atróficos en la mácula con o sin

flecks, relativamente buena función vi-sual, mínimos defectos en la visión decolores y ausencia de cambios significa-tivos en el ERG. En ellos se hace espe-cialmente importante hacer el diagnósti-co diferencial con las Distrofias en Pa-trón y las Distrofias de Conos Dominan-tes (Tabla DD).

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Tabla 3. Diagnóstico diferencial ante patología de afectación

fundamentalmente central

Stargardt´s

DominanteDistrofia en Patrón

Distrofia de Conos

Dominante

Modo de herenciaAutosómico Dominante

Autosómico Dominante

Autosómico Dominante

Gen ELOVL4 Periferin/RDS Variable

PresentaciónS AV inexplicableMácula atrófica

moteadaVariable

Hemeralopia +fotofobia + mácula

granular

Síntoma principalDisminución

de visiónDisminución

visión

Disminución de visiónFotofobia

HemeralopiaDefecto visión colores

Visión50% 0,5 a los 20 años

Progresivo Variable 20% < 0,5 a los 20años

MáculaLesión atróficaFlecks en el FO

Acúmulo de pigmentoRaro flecks

Mácula granularAtrofia mácula

en ptes >Raro flecks

Nervio Optico Palidez temporal Normal Normal

Silencio coroideo No No No

Campo Visual

PeriféricoNormal Generalmente normal Generalmente normal

Visión colores Normal Normal Discromatopsia con eje claro

ERG

Amplitud flicker puedeestar S en pacientes

mayores con t implícitonormal

Variable S respuestas fotópicas

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C.3.-Distrofia Coroidea AreolarCentral (CACD)

La Distrofia Coroidea Areolar Central(CACD) fue descrita por primera vez en1884 por Nettleship y redescrita en1953 por Sorsby y Crick con 5 pedigre-es de los que sólo 1-2 eran autosómicosdominantes (varios tenían drusas oflecks por lo que podrían ser STDG oDMAE).204 CACD es el término más utili-zado, aunque otros términos descripti-vos se han usado también para esta en-fermedad incluyendo “coroiditis centralsenil”, “Angio-esclerosis coroidea”,“esclerosis coroidea areolar central”, y“atrofia coroidea areolar central”.204-206

Es una enfermedad caracterizada por lapérdida de la coriocapilar en un área cir-cunscrita que afecta a la región foveal yparafoveal, y que a priori no se asocia adrusas cuticulares o flecks, aunque ve-remos que existen excepciones.207 Esimportante conocer esta enfermedad,por su frecuencia (se trata de una enfer-medad dominante) y porque en nuestropaís parece que es más frecuente queen otras poblaciones encontrarnos condistrofias maculares producidas por mu-taciones en periferina/RDS entre las quese encuentra esta enfermedad.208

CACD se hereda normalmente de formaautosómica dominante, aunque se hanpublicado pedigrees recesivos.209 Se haencontrado ligamiento de casos deCACD autosómica dominante al cromo-

soma 17p13, región en que se encuen-tran varios genes cuyas mutacionescausan enfermedades hereditarias deretina.210 También en otra región con va-rios genes que causan hereditarias en laretina está el gen peripherina/RDS (CR6p), y se han descrito algunos pedigríesen que la CACD es producida por muta-ciones en este gen, que curiosamentesí pueden tener drusas asociadas.211

Clínica

Deutman en una seria larga de pacien-tes describió 4 estadíos212:

! Estadío I: Depigmentación moteadafina y leve parafoveal, de comienzoen la edad adulta y asintomática

! Estadío II: moteado rodeando la fó-vea

! Estadío III: aparecen gradualmenteáreas redondas u ovales de atrofiageográfica (ausencia de coriocapilar)simétricas, bien delimitadas, inferio-res a 3-4 diámetros papilares y sinafectación foveal

! Estadío IV: ya hay afectación central

El diagnóstico puede ser difícil en casosiniciales, porque los cambios macularesson inespecíficos y puede existir sola-mente un moteado sin otros signos deenfermedad. El inicio de la enfermedad

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Figura 36. DCAC debida a mutación en periferinaen paciente de 58 años.

Figura 37. Paciente con DCAC en estadío I. Eshermano del anterior de 49 años (diagnósticopoco claro si no fuese por el hermano).

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se produce en la 4ª-5ª décadas de la vi-da y se conservan AV de 0,1 hasta eda-des avanzadas de la vida. Por ello, mu-chos de ellos están mal diagnosticadosde DMAE seca. Con el tiempo aparece-rá un reflejo tapetoretiniano y finalmen-te un área circunscrita de atrofia delEPR. En muchos casos, hay un bordemarcado que separa la retina sana de laenferma, y es muy típico que persistauna pequeña isla central de 1-2º rodea-da por una zona de atrofia que produceun escotoma en anillo de los 20º centra-les. Los grandes vasos coroideos subya-centes se hacen claramente visibles enestadíos avanzados, momento en quese ha descrito disfunción generalizadade FR comprobada en AV, CV, fondo deojo, AFG y ERG.

La AFG es útil en detección de cambiospigmentarios precoces (pueden tenerconfiguración en ojo de buey). Es raroque se compliquen con membranas neo-vasculares coroideas. La AFG en estadí-os precoces muestra pequeñas zonas deefecto ventana del EPR en la región para-foveal con dispersión de pigmento. Encasos más avanzados se ve claramentela ausencia de coriocapilar en la AFG. Fi-nalmente lo único que se observan sonlos grandes vasos coroideos en esa zona.

ERG y adaptación oscuridad suelen sernormales en esta enfermedad. El PERGy el PVE en patrón reverso están altera-dos (como en toda distrofia macular) des-de fases precoces y en miembros jóve-

nes. El EOG puede ser subnormal. ElMERG suele mostrar disfunción más alláde las áreas de atrofia observadas oftal-moscópicamente. La exploración con au-tofluorescencia también puede ser útil.

Diagnóstico diferencial deenfermedades asociadas a atrofiacentral areolar o geográfica delEPR y la coroides no asociadacon “flecks”205:

! Distrofias maculares familiares concoloboma macular:

y Distrofia Coroidea Areolar Central

y Distrofia anular concéntrica be-nigna

! Atrofia central en Distrofia de conoso en Distrofia de bastones y conos

! Distrofia macular Autosómica Rece-siva asociada a FF-STDG

! Distrofia pseudoinflamatoria deSorsby (raro, es más frecuente quedesarrollen CNV)

! Drusas maculares dominantes queevolucionan a atrofia

! Drusas laminares basales (o lo quees lo mismo “drusas cuticulares”)que evolucionan a atrofia

! DMAE atrófica

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Figura 38. AF en DCAC.

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! Atrofia 2ª a Miopía degenerativa

! Atrofia 2ª a desprendimiento serosoo hemorrágico del EPR de causas va-rias (Ej.: Coriorretinopatía SerosaCentral o Coroiditis)

C.4.-Distrofias maculares que cursan con drusas

Las drusas que aparecen en edades pre-coces se pueden subdividir en dos gru-pos de enfermedades hereditarias:aquellas en que las drusas son el hallaz-go principal y más precoz (aparecen en-tre los 20 y los 50 años), y aquellas enque las drusas son un hallazgo secunda-rio (ej.: Distrofia Pseudoinflamatoria deSorsby). Todos los pedigríes documen-tados hasta la fecha dentro del primersubgrupo parecen mostrar un patrón de

herencia AD y por ello se ha llamado aeste fenotipo “drusas familiares” o“drusas hereditarias dominantes”.

C.4.1.- Drusas Dominantes (DD)

Las drusas hereditarias, drusas familiareso drusas dominantes (DD) son una enfer-medad de herencia AD que muestra pe-netrancia completa y expresión variable.

Están causadas por un defecto metabó-lico poco claro del EPR que conduce auna acumulación de productos de des-echo de la retina y del propio EPR a ni-vel de la lámina colágena interna de lamembrana de Bruch.

El fenotipo de “drusas radiales autosó-micas dominantes” se ha observadotanto en la coroiditis familiar de Doyne,como en la Malattia leventinese. Actual-

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Figura 39. Paciente de 42 años con drusas nasales sugestivas de tratarse de Drusas Dominantes, aun-que no tiene antecedentes familiares. La AF (medio) muestra hiperautofluorescencia. En el OCT (abajo)la presencia de engrosamiento del EPR debido a las drusas es evidente también.

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mente se sabe que estas dos últimasenfermedades están causadas por mu-taciones en el gen EFEMP1, tambiénconocido como fibulina 3. Se sabe queha de haber otros genes implicados aúnno descritos que produzcan DD.213-216

C.4.2.-DistrofiaPseudoinflamatoria de Sorsby(SFD)

La distrofia pseudoinflamatoria deSorsby (SFD) es una rara enfermedadautosómica dominante que se caracteri-za por pérdida de visión bilateral entre lacuarta y la sexta décadas de la vida se-cundaria a la aparición de CNV o de atro-fia del EPR en ambas máculas. Parececlaro que la SFD es una enfermedadque no afecta sólo a la mácula, pues lospacientes refieren también nictalopiaentre la 3ª y la 4ª décadas de la vida, pu-diendo preceder a la maculopatía y quemejora con Vitamina A. Esta enferme-dad se debe a mutaciones en el gen Tis-sue inhibitor of metalloproteinase 3(TIMP3).

En pacientes con DD, con SFD o conARMD tienen una acumulación signifi-cativa de TIMP3 y EFEMP1 entre elEPR y la membrana de Bruch. Esto su-giere que estas tres enfermedadespueden tener en común algunos meca-nismos patogénicos. Las CNVs delSorsby tienen mala respuesta al trata-miento.217-219

C.4.3.- North Carolina MacularDistrophy (NCMD1)

NCMD1 es una distrofia macular auto-sómica dominante con expresividad va-riable pero con penetrancia completaque raramente progresa. Aunque estaenfermedad es rara y es difícil de eva-luar su prevalencia, probablemente esmás frecuente de lo que parece, ya quesu gran variabilidad clínica y el descono-cimiento que existe de la misma dificul-tan el diagnóstico. Estos pacientes pre-sentan drusas con cambios pigmenta-rios en la mácula que aparecen en la 1ªdécada de la vida y alcanzan el estadíofinal caracterizado por atrofia coriorreti-niana que permite ver la esclera en lapubertad. El ERG, el EOG, la adaptacióna la oscuridad y la visión de colores sonnormales. A partir de la pubertad la en-fermedad permanece estable y el pa-ciente suele conservar buena AV el res-to de su vida. Así, la AV es mejor de loesperable a la vista de las lesiones fun-doscópicas, y suele oscilar de 20/20 a20/200, con una media de 20/50.220-222

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Figura 40. Mujer de 52 años con CNV en OD (izquierda) y su hermano de 47 años (derecha) con el diag-nóstico de SFD e historia familiar positiva (madre ciega legal desde los 57 años y un hermano con CNVen la década de los 40).

Figura 41. Paciente de 33 años con sospecha deNCMD1 grado II, con AV=1, asintomática y conexploración electrofisiológica completamente nor-mal.

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C.5.- Distrofia Macular AnularConcéntrica Benigna (BCAMD)

La distrofia macular anular concéntricabenigna fue descrita por Deutman en1974 y se caracteriza por presentar ini-cialmente una hipopigmentación parafo-veal con una buena AV (Fig. 36). El se-guimiento 10 años más tarde de la fami-lia holandesa con la que se describió laenfermedad mostró que ésta no era tan

benigna como se pensaba y que progre-saba conduciendo a un fenotipo similara la RP. Actualmente, se piensa queBCAMD es en realidad una RP que co-mienza con afectación central y ya seconocen 12 loci genéticos asociadoscon RP autosómica dominante no sin-drómica y 18 loci asociados con distrofiade la retina autosómicas dominantesque cursan con esa afectación macularprimaria.223-224

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Figura 42. BCAMB: AV de 0,5 en OD y 1 en OI, con ERG de campo completo y EOG normales, encon-trándose únicamente una alteración en semiluna superior en el MERG de AO.

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C.6.- Distrofia Macular Oculta(OMD)

La distrofia macular oculta (OMD) tam-bién conocida como distrofia de conoscentral es una distrofia macular rara,que se caracteriza por una disminuciónprogresiva de la AV sin cambios visiblesen el FO y con AFG aparentemente nor-mal. El análisis de varios pedigrees su-giere una herencia AD, pero también sehan visto casos esporádicos. No se co-noce, hasta el momento el defecto ge-nético responsable de esta enferme-dad. La edad de comienzo de los sínto-mas en la OMD es normalmente en la3ª década de la vida. La mejor AV corre-gida varía de 0,03 a 1,2 con una mediade 0,2 aunque los pacientes que tienenmás de 45 años presentan normalmen-te una AV inferior a 0.1. No se encuen-tra un efecto refractivo característico yla enfermedad no tiene una predilecciónpor ninguno de los dos sexos. Algunospacientes que tienen aún AV normal sequejan de problemas inespecíficos, co-

mo fotofobia o visión anormal del color,o perdida de sensibilidad al contrastetras periodos prolongados de sobres-fuerzo visual. El CV puede revelar un es-cotoma central con campo periférico in-tacto.225

El ERG de campo completo fotópico yescotópico es normal incluso en estadí-os avanzados de OMD indicando queesta enfermedad no produce disfunciónretiniana extensa. En la OMD, el PERGy el mfERGs están severamente afecta-dos ya que la amplitud de la onda P1 delúltimo está muy disminuída en los 7ºcentrales de la retina (Fig. 37). Además,la OCT muestra adelgazamiento delárea macular en muchos pacientes, fun-damentalmente de la capa nuclear ex-terna. Así, tanto el OCT como el mfERGson pruebas importantes para el diag-nóstico de la OMD. Estas pruebas tam-bién ayudan a realizar el diagnóstico di-ferencial con la ambliopía, las enferme-dades del nervio óptico y las disfuncio-nes visuales funcionales no orgánicas.

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Figura 43. OMD: MERG que muestra que la pérdida de visión es retiniana y central en paciente con FOy ERG de campo completo normal sugestivos de OMD.

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C.7.- Distrofia ViteliformeMacular de Best (DVMB oBEST1) y Bestrophinopatías

La enfermedad de Best, descrita en1905 por Friedrich Best, presenta carac-terísticamente, en estadios iníciales, eldepósito de un material amarillento en elárea macular en forma de yema de hue-vo.226 Esta lesión puede ser única o múl-tiple. En la evolución, este depósito sedescompone y evoluciona hacia unaatrofia o fibrosis. Generalmente, el pro-nostico visual es bueno, manteniéndosela capacidad de lectura hasta la 5 décadao incluso de por vida. En ocasiones, pue-de aparecer un neovascularización coroi-dea en el área macular, que suele notarel paciente como perdida de agudeza vi-sual o incremento en la metamorfopsia.

La enfermedad de Best sigue un patrónde herencia autosómica dominante. Elgen responsable de la enfermedad ha

sido localizado en cromosoma 11q, ydenominado VMD2, el cual codifica unaproteína denominada Bestrofina, la cualha sido localizada en la membrana plas-mática basolateral del epitelio pigmenta-rio de la retina.227, 230 A pesar de tratarsede una enfermedad de herencia domi-nante, la expresividad de este gen esvariable (baja penetrancia), y las altera-ciones maculares a veces nunca se des-arrollan en portadores obligados.

El EOG demuestra una marcada reduc-ción del ratio luz-oscuridad con un índicede Arden patológico.231 El ERG es nor-mal. El EOG puede ser útil para detectaraquellos pacientes que presentan la mu-tación sin lesiones en el área macular, yque pueden transmitir la enfermedad ala siguiente generación.

La angiografía fluoresceínica no es útilen esta enfermedad (a menos que sesospeche neovascularización coroidea).

47


Figura 44. Enfermedad de Best y su AF en estadío Viteliforme en la primera década de la vida.

Figura 45. Best en estadío pseudohipopion, con su AFG y el OCT en la tercera década de la vida.

Figura 46. Best avanzado con su autofluorescencia. Atrofia en OD y cicatriz de CNV en OI.

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La tomografía de coherencia óptica de-muestra el deposito del material hipe-rreflectante en el espacio subretiniano.Las imágenes por autofluorescenciademuestran la marcada hiperautofluo-rescencia del material viteliforme, y enfases avanzadas, cuando predomina laatrofia o fibrosis, es característica la hi-perautofluorescencia en los márgenesde la lesión con hipoautofluorescenciaen el área de atrofia del EPR.

Recordemos que el estadío viteliforme(lesiones amarillas simétricas subfovea-les) aparece en las primeras décadas dela vida. Una lesión de tipo viteliforme enun paciente adulto no debe ser diagnos-ticada de Best a menos que se confirmeun EOG anómalo, pues puede debersea otras causas.232

El diagnostico diferencial de las lesionesviteliformes maculares incluye: distrofiafoveomacular del adulto, distrofia en pa-trón del epitelio pigmentario de la retina,y desprendimiento pseudoviteliformeasociado a drusas cuticulares, trata-

miento con desferoxiamina y corioreti-nopatia serosa central crónica.

Se han descrito otros cuadros muy pocofrecuentes asociados a mutaciones en elgen de la bestrofina: bestrofinopatía auto-sómica recesiva (ARB), vitreoretinocoroi-dopatia autosómica dominante (ADVIRC)y and MRCS autosómica dominante (mi-crocornea, rod-cone dystrophy, early-on-set cataract, and posterior staphyloma).233

La ARB se caracteriza por una alteracióndifusa del EPR en polo posterior y carac-terísticamente se observa unos peque-ños depósitos subretinianos blanqueci-nos, redondeados en el área macular. Enfases iniciales se puede observar la pre-sencia de material viteliforme irregular ymultifocal en polo posterior. Característi-camente en esta enfermedad se obser-va en el OCT del área macular presenciade fluido subretiniano y espacios quísti-cos intraretinianos. Generalmente en es-ta enfermedad, tanto el EOG como elERG suelen estar severamente alterado,siendo el pronóstico visual pobre.

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Figura 47. FO y OCT de una Bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB) con mutación demostrada enbestrofina.

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C.8.-Distrofias en patrón delEpitelio Pigmentario de laRetina: Distrofia en patrón enAlas de Mariposa; DistrofiaViteliforme del adulto oDistrofia foveomacular deladulto y otras.

La Distrofia en Patrón (PD) es una enfer-medad macular hereditaria AD caracteri-zada por la acumulación de lipofucsina anivel del EPR. La mayor parte de las fa-milias muestran mutaciones en periferi-na/RDS.233-237

Existe variabilidad fenotípica que da lu-gar a las siguientes entidades clínicas:1) Distrofia macular viteliforme del adul-

to; 2) Distrofia en patrón en alas de ma-riposa; 3) Distrofia reticular; 4) Distrofiaen patrón multifocal simulando FF; 5)Fundus pulverulentus.

Aunque varios autores han sugerido quePD es relativamente benigna, algunaspublicaciones describen familias en quesucede pérdida de visión tardía debido aatrofia del EPR o a CNV.

La PD también se ha relacionado condiabetes mellitus materna mitocondrial.

b.- Distrofia en patrón en alas de maripo-sa (Fig. 44): pigmentación central en for-ma de mariposa.

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Figura 48. Viteliforme del adulto: FO arriba, AF enmedio y OCT abajo.

Figura 49. DP en Alas de Mariposa.

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Las distrofias vitreorretinianas compren-den un grupo de enfermedades heredi-tarias con afectación ocular y ocasional-mente sistémica, manifestadas frecuen-temente antes de los 15 años de edad.Su incidencia es baja y en la literatura serefieren casos aislados, esporádicos oen grupos familiares.

Dentro de las vitreorretinopatías heredi-tarias, se encuentra un grupo de enfer-medades que cursan con retinosquisiscongénita y constituyen un grupo de pa-tologías que se caracteriza por un cam-bio primario en la retina y de forma se-cundaria en el vítreo. Los cambios reti-nianos incluyen separación o squisis delas capas de la retina, atrofia, formaciónde agujeros o migración de pigmentodel epitelio pigmentario de la retina.Además, estas enfermedades se carac-terizan por cursar con cataratas preco-ces, vítreo anormalmente vacío, fibrillasy membranas vítreas y asociación condesprendimiento de retina (DR).

Las variedades reconocidas son la Vitre-orretinopatía exudativa familiar, Retinos-quisis juvenil o ligada al cromosoma X,Síndrome de Goldmann-Favré, Síndro-me de Wagner-Sticker y Síndrome deKniest.

D.1.-Sd de Stickler (STL1,STL2 y SVD)

Desorden autosómico dominante del te-jido conectivo con manifestaciones oro-faciales, oftalmológicas, auditivas y arti-culares, causado por una mutación ge-nética que provoca alteraciones en laestructura normal del colágeno.

Aquí se incluyen los síndromes de Stic-kler tipo I (STL1) y II (STL2) causadospor mutaciones en los genes COL2A1 yCOL11A1 respectivamente, así como elsíndrome de Wagner (WGN1) asociadoa mutaciones en el gen versican(CSPG2), y la degeneración vítreorreti-niana snowflake (SVD) debida a muta-ciones en el canal de potasio (KCNJ13).Además, parece que existen dos for-mas de colágeno tipo II que resultan deun splicing alternativo del exón 2 delgen COL2A1. Una de ellas, que se llamatipo IIB (forma corta), se expresa sobretodo en el cartílago adulto. La otra, tipoIIA (forma larga), se expresa en el hu-mor vítreo. Debido a esta expresión se-lectiva de los tejidos, las mutaciones enel exón 2 del gen COL2A1 serán respon-sables de un síndrome de Stickler conhallazgos extraoculares mínimos o au-sentes.

Distrofias vitreorretinianas

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A nivel oftalmológico se halla miopía deinstauración precoz (antes de los 6 añosde edad), degeneración vítrea, despren-dimiento de retina, degeneración corio-rretiniana periférica, glaucoma de ángu-lo abierto y catarata presenil. Es la cau-sa hereditaria más frecuente de des-prendimiento de retina regmatógeno enla infancia, asociado generalmente adesgarros gigantes o grandes desgarrosal lado de degeneraciones tipo lattice.

Criterios diagnósticos: deben encon-trarse al menos 5 puntos.

1. Criterios mayores: (2 puntos cadauno) Degeneración vítrea o despren-dimiento de retina, paladar hendido ysordera neurosensorial.

2. Criterios menores: (1 punto cadauno) Perfil facial plano, hipermovili-dad timpánica, deslizamiento de epí-fisis femoral, osteoartritis temprana,escoliosis, espondilolistesis, xifosis,antecedente familiar de Síndrome deStickler e identificación de una muta-ción causal.

El manejo debe estar a cargo de unequipo multidisciplinar. A nivel oftalmo-lógico, se basa en una corrección tem-prana del defecto refractivo y, depen-diendo de las alteraciones vítreorretinia-nas halladas, realizar retinopexia profi-láctica con fotocoagulación láser o crio-terapia de las lesiones retinianas predis-ponentes, o tratamiento quirúrgico deldesprendimiento de retina, catarata,glaucoma o estrabismo.238-239

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Alteración genéticaColágeno

alteradoAlteraciones vítreas

Tipo 1 Gen COL2A1 Tipo II Vítreo remanente retrolental membranosoy/o vítreo ópticamente vacío.

Tipo 2 Gen COL11A1 Tipo XI Vítreo en “collar de perlas” (fibras vítreasirregularmente engrosadas).

Tipo 3 Gen COL11A2 Tipo XI Sin afectación ocular.

Tabla 4. Tipos de alteración genética en el Síndrome de Stickler.

Figura 50. FO de un paciente afecto de síndromede Stickler.

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D.2.-Retinosquisis Juvenilligada a X (RJLX o RS1)

La RJLX es la forma mas frecuente deretinosquisis congénita con una preva-lencia de 1:5000 a 1:25000. Esta enfer-medad afecta de forma predominantevarones si bien se han descrito de formaexcepcional casos en mujeres. Las mu-jeres portadoras son asintomáticas aun-que a menudo presentan cambios fun-doscópicos o electrofisiológicos quepermiten su detección. Está producidapor un defecto en el gen RS1 localizadoen el brazo corto del cromosoma X. Elgen RS1 se expresa exclusivamente enla retina y contiene 6 exones que codi-fican la proteína Retinosquisina, respon-sable de la adhesión celular, desarrolloretiniano y mantenimiento de la citoar-quitectura retiniana.240-241

La enfermedad es siempre bilateral ysuele manifestarse en el nacimiento odurante la infancia. El nistagmus o estra-bismo también puede estar presente enel momento del diagnóstico. En ocasio-nes se diagnostica durante la edad es-colar o en una revisión rutinaria presen-tando el paciente una agudeza visualdisminuída que suele oscilar entre 20/30y 20/200.

La squisis macular es el hallazgo carac-terístico de esta enfermedad. Esta alte-ración está presente en todos los casosy en la mitad de los pacientes es el úni-co hallazgo clínico. Esta maculopatíasuele progresar hacia la atrofia en fasesmas avanzadas.

Otro hallazgo típico es la squisis perifé-rica que suele afectar a la retina inferior

52

a

b

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Figura 51. FO de RJLX con el en patrón de bicicleta típico en área macular (arriba) y con retinosquisisperiférica en AO (figuras a, b y c). La autofluorescencia muestra un punto de hiperautofluorescencia fove-al (figura d). OCT con quistes a nivel de plexiforme interna (figuras e y f). ERG negativo típico en prue-bas escotópicas (ERG 0dB) (figura g).

c

e

g

f

y temporal. Esto se detecta en aproxi-madamente el 50% de los pacientes yse caracteriza por una separación de laretina interna a nivel de la capa de fibras

nerviosas. La retina interna se vuelvetan fina que tiende a romperse y plegar-se sobre ella misma, dando la imagen tí-pica de velos vítreos.

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Las complicaciones mas frecuente dela RJLX son la hemorragia vítrea y eldesprendimiento de retina regmatóge-no La primera puede ocurrir por sangra-do de los vasos retinianos desgarradosen la zona de la squisis periférica o porla aparición de neovasos. El desprendi-miento de retina ocurre por el desarrollode roturas de grosor completo en la re-tina periférica.

Los pacientes con RJLX no suelen tenerdefectos cromáticos y la angiografía noes útil en el diagnostico de la enferme-dad. El electrooculograma es típicamen-te normal. En cambio el electroretino-grama (ERG) suele mostrar una marca-da reducción de la onda b (b/a ratio <1)dando lugar a un ERG electronegativo.

D.3.-Enfermedad de Goldman-Favre (GFD) o Enhanced S-cone Syndrome (ESCS)

La enfermedad de Goldmann-Favre(GFD) es una degeneración retiniana ra-ra, de herencia autosómica recesiva.Los hallazgos clave de esta patología in-cluyen retinosquisis macular, velos y li-cuefacción vítrea y RP atípica, tan sólotipificada por un ERG plano. General-mente comienza en la primera décadade la vida y su pronóstico es muy pobre.Se observa una combinación similar enlo que se ha llamado Síndrome de conosS o azules superrespondedores (ESCS),y en realidad actualmente se consideraque ambas son la misma enfermedad.La enfermedad está producida por mu-taciones en el gen NR2E3 localizado enel cromosoma 15q23. El síndrome en-hanced S- cone que presenta una altasensibilidad de los conos azules o conosS, también ha sido asociada a mutacio-nes en este gen.242-245

La exploración funduscópica muestrauna retinopatía pigmentaria atípica, conlesiones pigmentarias de tipo numularen media periferia, atrofia corioretinianadifusa y squisis periférica y/o central. Elvítreo suele ser anómalo, con desprendi-miento posterior de vítreo, licuefacción yvelos vítreos. La aparición de cataratases frecuente en esta enfermedad. La en-fermedad se presenta precozmente enla infancia. La nictalopía suele ser el pri-mer síntoma y suele ir asociado a defec-tos campimétricos. El ERG suele estarabolido y el pronóstico visual es malo.

Como decíamos aparecen nictalopia ydisminución de visión en la primera pér-dida de la vida con retracción concéntri-ca del campo visual. Los cambios pig-mentarios del FO son variables. A vecesse observa pigmento en forma de espí-culas, y otras veces depósitos blanque-cinos y su distribución es variable (Fig.49). La AFG y el OCT pueden ayudar adistinguir la retinosquisis macular deledema macular cistoide.

La diferencia entre el GFD y la Retinos-quisis juvenil ligada a X se hace con unERG. Un ERG negativo (preservación deonda a con onda b inexistente) sugeriráXLRS, mientras que un ERG completa-mente extinguido, con afectación funda-

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Figura 52. FO de un paciente afecto de síndromede Goldman-Favre.

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mentalmente de bastones será sugesti-vo de GFD. La histopatología del GFDmuestra una degeneración inespecíficade la retina neurosensorial y el EPR asícomo gliosis prerretiniana.

D.4.-VitreorretinopatíaExudativa Familiar (FEVR)

Enfermedad hereditaria autosómica do-minante, recesiva o ligada al cromoso-ma X caracterizada por falta de vascula-rización retiniana periférica debido a unadetención prematura de la angiogénesisy la diferenciación vascular retiniana. Laalteración es bilateral aunque general-mente asimétrica y, los casos más le-ves, el único hallazgo puede ser una zo-na avascular en la extrema periferia.Existe una gran variabilidad en la expre-sión genética entre las familias y entrelos mismos miembros de una familiaafectada.

El hallazgo oftalmológico más común esla interrupción brusca de los vasos reti-

nianos a nivel de una cresta ecuatorialcon retina avascular periférica extensa osectorial, hallazgos similares a la retino-patía del prematuro pero en pacientesnacidos a término. En su evolución sepuede desarrollar proliferación fibrovas-cular en la unión entre la retina vasculary avascular, cuya maduración y organiza-ción produce tracción retiniana con ec-topia macular, tracción papilar y des-prendimiento de retina.

Estadíos clínicos:

Estadío 1: Anormalidades de la interfasevitreorretiniana asociadas a bandas ymembranas vítreas y alteraciones reti-nianas degenerativas periféricas (blancocon o sin presión, degeneración cistoide)

Estadío 2: Neovascularización (vasosretinianos anormalmente dilatados y tor-tuosos) que puede asociarse a extensaexudación vítrea, intrarretiniana y subre-tiniana, masas fibrovasculares sobreele-vadas, desprendimiento de retina locali-zado, ectopia macular y tracción papilar.

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Tipo Alteración genética Locus Patrón de herencia

EVR1 Gen FZD4 11q13-q23 Autosómico dominante

EVR2

Gen NDP (gen dela enfermedad de

Norrie)

Xp11.4-p11.3 Ligado al cromosoma X

EVR3 ? 11p12-13 Autosómico recesivo

EVR4 Gen LRP5 11q13.4 Autosómico dominante o recesivo

EVR5 Gen TSPAN12 7q31 Autosómico dominante o recesivo

Tabla 5. Genética de la FEVR.

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Estadío 3: Membranas vítreas y exuda-ción subretiniana masiva asociadas adesprendimiento total de retina y altera-ciones del segmento anterior como ca-

tarata, atrofia de iris, glaucoma neovas-cular, queratopatía en banda y, eventual-mente, ceguera.

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Figura 53. FP y AFG de paciente afecto de FEVR: FO y AFG.

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El diagnóstico se basa en los hallazgosclínicos del paciente y de los familiares.La angiografía fluoresceínica confirmalas áreas de isquemia retiniana periféri-ca, la formación de neovasos y la exuda-ción vascular.

El tratamiento depende del estadío de laenfermedad, siendo necesaria la aplica-ción temprana de terapia con fotocoagu-lación láser o crioterapia de las regionesisquémicas para evitar su progresión, orecurrir a cirugía vitreorretiniana para ali-viar las tracciones mediante la extrac-ción de las membranas, la vitrectomíavía pars plana o la colocación de un cer-claje escleral en los casos más avanza-dos. 246-248

D.5.-Otras displasiasvitreorretinianas

El síndrome de Kniest cursa con degene-ración vitreorretiniana, es de tipo autosó-mico dominante con displasia ósea, es-tatura corta, articulaciones anchas y pro-minentes, tórax amplio con protrusióndel esternón, cara ancha y puente nasaldeprimido. Con frecuencia desarrolladesprendimiento de la retina.

Otras enfermedades que cursan condisplasias vitreorretinianas son: el sín-drome de Wardburg, la trisomía 13 y laenfermedad de Norrie.

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En la actualidad hay muchos EnsayosClínicos (EC) registrados para el trata-miento de la Retinosis Pigmentaria yotras enfermedades raras y estudios enfase preclínica. Vamos a comentar partede ellos por la imposibilidad de ocupar-nos de todos, pero teniendo en cuentaque los pacientes cada vez más nos re-quieren información sobre el estado dela investigación en este terreno. Paramás información sobre ellos o alguno enconcreto, puede revisarse la página webClinicalTrial.gov.

E.1.- Ensayos con terapiasgénicas

Ensayos de terapia génica en laAmaurosis Congénita de Leber.

En los últimos años se han iniciado múl-tiples EC utilizando terapia génica en laAmaurosis Congénita de Leber (ACL);en ClinicalTrial.gov aparecen registrados8 en desarrollo. Mayoritariamente sonensayos en Fase I o Fase I/II y entreellos destacan los promovidos por Ap-plied Genetic Technologies (identifica-dor de ClinicalTrial.gov NCT00749957),Hadassah Medical (NTC00831340), Uni-versidad de Pensilvania (NTC00481546),Universidad de Names (NTC01496040)entre otros. Todos los estudios se están

realizado vehiculizando el gen RPE65con un adenovirus (AAV), pero existendiferencias según la localización de laadministración y el volumen inyectado,el tratamiento postquirúrgico… Los ECmás productivos han sido los del grupode A. Cideciyan y de J. Bennett (Univer-sidad de Pensilvania).249-251 Por el núme-ro de sujetos y el inicio de reinyecciónen segundos ojos vamos a comentar elpromovido por el Children´s Hospital dela Universidad de Filadelfia, liderado porla Dra. Jean Bennett (NTC01208389).

Basados en la eficacia y la seguridad dela terapia génica en un modelos anima-les de ACL (roedores, caninos) 252, 253 seha empezado a reemplazar el genRPE65 en los pacientes afectos de estaenfermedad utilizando un vector AAVcon demostrada seguridad y eficacia enestos modelos.249

En el Children’s Hospital de Filadelfia serealizó la primera inyección subretinianaen humanos del virus AAV2.hRPE65v2en octubre del 2007. Los primeros en-fermos fueron adultos jóvenes (19-26años de edad) sin problemas con la in-yección respecto seguridad y eficacia.249

Posteriormente, y dado el éxito terapéu-tico, se incluyeron niños y se eliminó laedad máxima establecida. Se han obte-nidos buenos resultados tanto en niños

Ensayos clínicos y preclínicos en RetinosisPigmentarias y enfermedadesretinianas raras

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como en adultos y se está valorando in-cluir un centro en el norte de Europa pa-ra seguimiento.

En total, a finales del 2011 se habían in-yectado 12 individuos, con edades com-prendidas entre los 8 y 44 años, y en al-gunos de ellos el seguimiento era supe-rior a 4 años.

La RMN funcional realizada tras la inyec-ción presenta cambios notables. Lasáreas de respuesta cerebrales corres-ponden a las áreas de inyección retinia-na, con una evidencia clara del efectodel tratamiento. Después de la realiza-ción de experimentos en modelos ani-males grandes, se han realizado inyec-ciones en el ojo contralateral en un totalde 3 pacientes, sin problemas de segu-ridad.251 Es la primera vez que se realizaterapia génica en ambos ojos. Todos lospacientes inyectados han mejorado susensibilidad retiniana, AV y CV. Se ha in-vitado a los otros 9 pacientes a inyectar-se el ojo contralateral.

Tratamiento de la AmaurosisCongénita de Leber con elretinoide QLT-091001. Dr. RobKoenekoop, Universidad deMacGill, Canada.

Esponsorizada por QLT Inc, y registradacon los número de identificación en Cli-nicalTrial.gov NCT01014052 yNCT01521793.

En este ensayo se pretende valorar laeficacia y seguridad del QLT091001, un9-cis retinoide, para el tratamiento de laACL en niños o adultos jóvenes origina-da por mutaciones del RPE65 o LRAT.254

Se está explorando la función visual trasel tratamiento en una cohorte de enfer-mos con muy baja AV.

En modelos animales, ratones knock-out para RPE65 y LRAT o en el modelocanino que no expresa RPE65, la admi-nistración del retinoide obtuvo grandesmejoras electrorretinográficas, en com-portamiento visual y rescate de fotorre-ceptores.254 Su uso en voluntarios sanosha demostrado que se trata de un trata-miento seguro.

La ceguera vinculada a la mutación deRPE65 presenta una activación espontá-nea de la apoproteina de la opsina defi-citaria en 11 cis retinal255 y desencadenala apoptosis de las células retinianas.256

Las formas mutantes de las proteínasRPE65 y LRAT no pueden producir 11cis retinal, y la ausencia de la proteínanormal RPE65 conduce al acúmulo deésteres retinil. La opsina de conos ybastones sin 11 cis retinal continúa esti-mulando anómalamente la cascada dela fototrasducción y provoca depleciónde cGMP, cierre de los canales iónicos,disminución del calcio intracelular ymantiene a la célula en un estado anó-malo y continuado de adaptación a laluz. La parada de esta cascada anómalamediante la terapia génica conduce alrescate celular, aun con el acúmulo delos ésteres, lo que muestra que la muer-te celular esta causada por el estímulode la opsina anómala.255 El tratamientogénico también conduce a la normaliza-ción de los factores pro y antiapoptóti-cos Bax y Bcl2.256 El propósito y la razóndel QLT en este es proporcionar un de-rivado del 9-cis EC retinoide que supereel bloqueo del RPE65 y LRAT. Se creeque la droga estimula la producción deisorodopsina, una alternativa en el ciclodel retinoide y que se ha visto que fun-ciona bien en los ratones RPE65 KO.257

Se ha valorado la seguridad y paráme-tros visuales y retinianos antes y des-

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y enfermedades retinianas raras

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pués del tratamiento. Para valorar segu-ridad se realizaron test sanguíneos, ECGy examen físico. La valoración oftalmo-lógica incluyó valoración de AV conETDRS, visión de colores, perimetría ci-nética con Goldman, ERG de bastones,mixto, de conos y flicker 30Hz, autofluo-rescencia (AF), OCT y RMN funcionaldel cortex visual.

El año pasado se completó el tratamien-to en 14 pacientes con ACL en Montre-al, 17 pacientes con RP en 3 centros deEuropa, 3 de EEUU y 1 de Canadá. Seestá iniciando también el estudio en unaforma dominante de RP. Se trataron pa-cientes con ACL durante 7 días con 40mg/m2 (en 2 de ellos 10 mg/m2). El 79%de los pacientes presentaron respuestaa la droga con mejoría en la AV y/o Gold-man. Los pacientes mejoraron su CVuna media de 114%, preferentementeen isópteras pequeñas y se observó unamejoría notable de AV en 6/14 enfermoscon una media de mejora de 11,6 letras.En la RMN funcional hubo cambios en 1de 4 pacientes estudiados. El ERG y AFno mostraron modificaciones. Varios delos enfermos refirieron mejorías en sumovilidad, lectura y deambulación en laoscuridad.258

La medicación fue bien tolerada conefectos secundarios como enrojeci-miento, fotofobia, dolor de cabeza, ele-vación de TGC y disminución de HDLque se normalizó después de 2 sema-nas del tratamiento. Es necesario hacerestudios para decidir el régimen de ad-ministración y dosificación, al igual queconocer si la duración del tratamientopuede explicarse por un almacenaje opor estímulo de vías alternativas del ci-clo del retinoide fuera del EPR, sobre to-do en conos y células de Müller. En ge-neral los retinoides orales son drogas

muy lipofílicas con vida media larga y re-tención. Es importante también saber elespectro de fenotipos y otros genotipos(incluyendo aquellos sin mutaciones delos genes del ciclo del retinol) que pue-den responder al QLT091001 y evaluarlos efectos secundarios a largo plazo.

En resumen, se han conseguido cam-bios significativos y de importancia en lafunción visual medida tanto con méto-dos objetivos como subjetivos. Los re-sultados sugieren que los bastones ylos conos que están inactivos puedenser rescatados utilizando fármacos. Seestán iniciando retratamientos y estu-dios en formas dominantes de RP.

Retinostat -Oxford Biomedica. Dr.Peter Campochiaro

Oxford biomédica (compañía farmacéu-tica de tratamientos génicos propietariade la tecnología de liberación génicaLentiVector®) en colaboración con Sa-nofi, está desarrollando los siguientesprogramas en el tratamiento de la enfer-medad ocular:

- RetinoStat: DMAE húmeda

- StarGen: enfermedad de Star-gardt

- UshStat: Síndrome de Usher tipo1B

- EncorStat: rechazo del injerto cor-neal

Su lentivirus (LV) tiene una gran capaci-dad para la inserción de genes así comoun tiempo de expresión relativamentelargo. Comentaremos el StarGen y elUshStat. Del RetinoStat sólo decir quese ha utilizado el LV para vehiculizar en-

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dostatina y angiostatina, productos declivaje del colágeno XVIII y del fibrinóge-no respectivamente, que son capacesen modelos animales suprimir el creci-miento y el edema secundario a neovas-cularización coroidea.259-261

Terapia génica en el síndrome deUsher Tipo 1B, UshStat. Dr. JoseSahel. (NCT01505062).

El síndrome de Usher es una enferme-dad genética rara, causa de la mayoríade cegueras con sordera, y origen de 8-33% de las RP. El Usher tipo 1B estácausado por una mutación en un gen noconvencional de la miosina VIIa(MY07A), necesaria para la normal fun-ción de transporte celular a nivel del fo-torreceptor.262 No existe tratamiento pa-ra estos enfermos.

UshStat es un EC fase I/IIa patrocinadopor Oxford Biomedica, diseñado para eltratamiento de Usher tipo 1B, causadopor el gen MY07A.263 Utiliza un LV conun cDNA MY07A normal que codifica laparte funcional de la proteína miosinaVIIa en EPR y fotorreceptores, restable-ciendo la función celular normal de am-bos tipos celulares y atenuando la pérdi-da visual asociada a este síndrome.

Se han obtenido datos preclínicos deeficacia y seguridad a largo plazo y secree que un tratamiento único podríadurar varios años, incluso de por vida.Su utilización a dosis bajas no tieneefectos secundarios y se está compro-bando el efecto del aumento de la dosis.

El estudio se inició en Enero del 2012(se está reclutando la primera cohorte) yel tiempo estimado de finalización es di-ciembre del 2014. Se tratarán hasta 18enfermos con diagnóstico clínico y mo-

lecular de RP originada por mutacionesen MYO7A, valorando 3 dosis UshStat®en cohortes de 5 pacientes estratifica-dos según severidad de la enfermedady edad. Todos los enfermos serán con-trolados durante 48 semanas.

El objetivo del ensayo es valorar la segu-ridad y tolerancia de dosis ascendentesdel agente génico transferido en un pe-riodo de seguimiento de 12 meses deuna inyección única intraocular de Us-hStat®. Se valorarán los cambios clíni-cos de seguridad desde la visita basalrecogiendo AV con su mejor corrección;biomicroscopia con lámpara de hendidu-ra; oftalmoscopia indirecta; retinografía;PIO; OCT; determinaciones de laborato-rio, examen físico y constantes vitales.El objetivo secundario es valorar activi-dad biológica del UshStat® determinan-do si la degeneración retiniana se enlen-tece después de su inyección subreti-niana, a través de cambios funcionalescomparados con el ojo contralateral notratado, mediante valoración de la ana-tomía y función retiniana y calidad de vi-da del paciente mediante el cuestionarioVFQ-25. Se prestará especial atención ala aparición de efectos adversos relacio-nados con la administración de Us-hStat®, a la prespuesta inmunológica ya la biodistribución del LV.

Terapia Génica en la enfermedadde Stargardt, StarGen. Dr. JoseSahel. Identificador deClinicalTrial.gov NCT1367444.

La enfermedad de Stargardt es la formamás frecuente de degeneración macu-lar hereditaria en la juventud. Su preva-lencia es de 1/10.000; la edad típica deinicio es 7-12 años. Hay unos 50.000casos en EEUU y UE y se diagnosticanunos 1.000 casos nuevos por año. La

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enfermedad está originada por una mu-tación que provoca degeneración de losfotorreceptores y pérdida visual. No hayen la actualidad opciones terapéuticasprobadas. La reparación génica, Star-Gen™, utiliza tecnología con LentiVec-tor® para llevar una copia correcta delgen ABCA4. Una única administraciónretiniana puede proporcionar una co-rrección a largo plazo e incluso perma-nente.264, 265 Se trata de un EC fase I/IIa,para el estudio de su seguridad, iniciadoen Oregon Health Science University yel Centre Hospitalier Nationale d´ophtal-mologie de Paris.

El ensayo incluirá un total de 28 pacien-tes con 3 dosis diferentes de tratamien-to: 8 pacientes en la primera dosis y 4en cada una de las dosis superiores. Ladosis más alta que sea segura se em-pleará en 12 pacientes más. Se valora-rán efectos adversos y cambios respec-to a la función basal comparada con elojo contralateral.

El objetivo primario es valorar la seguri-dad y tolerancia de dosis ascedentesde StarGen™ en pacientes adultosafectos de enfermedad de Stargardt yel objetivo secundario evaluar los posi-bles efectos biológicos del StarGen™.El estudio se inició en Junio 2011 y seestima la finalización de recogida dedatos en Octubre del 2013. Se ha inclu-ído la primera cohorte y se está aca-bando la segunda.

Se valorará la incidencia y severidad delos efectos adverso por el tratamiento ylos cambios clínicos de seguridad desdela visita basal valorando la mejor AV co-rregida; biomicroscopia con lámpara dehendidura; FO; retinografía; PIO; CV;OCT; parámetros de laboratorio, exa-men físico y constantes vitales. La valo-

ración secundaria será la actividad bioló-gica determinando si la degeneraciónretiniana se enlentece después de la in-yección subretiniana de StarGen®, a tra-vés de cambios funcionales compara-dos con el ojo contralateral, valorando laanatomía y función retiniana y la calidadde vida del paciente (con el cuestionarioVFQ-25). También se determinará la dis-tribución sanguínea y en orina de Star-Gen™ utilizando PCR, la respuesta hu-moral y datos de laboratorio.

Terapia génica de laCoroidoremia. Dr. R. McLaren.ClinicalTrial.gov NCT01461213.

La coroidoremia es una degeneracióncoriorretiniana en la que la degeneraciónde la coroides, el EPR y la retina provo-can la pérdida visual. Se transmite me-diante herencia recesiva ligada a X. Bio-químicamente la mutación origina unapérdida en proteínas específicas, comoel REP-1 (RAB escort protein-1), necesa-rias para el funcionamiento normal de lacélula. El gen ha sido identificado y clo-nado, realizándose estudios preclínicosde terapia génica en modelos anima-les.266, 267

Recientemente se ha iniciado un ensayoclínico en Inglaterra tratándose al primerpaciente con disminución de AV secun-daria a coroidoremia y se está desarro-llando otro ensayo paralelo en EEUU. Esun ensayo en fase I, en el que se inclui-rán 12 enfermos con la intención de va-lorar la seguridad y eficacia en estadíosprecoces de la enfermedad. Utiliza unvector AAV para liberar el gen de reem-plazo. El vector ha sido efectivo y dura-dero en numerosos estudios animales yse ha utilizado previamente para rempla-zar el RPE65 en humanos afectos deACL.

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Terapia génica del gen MERTK.Dr. Emad Abboud/Dr. KangZhang. Esponsorizado porFowzan Alkuraya. Identificador deClinicalTrial.gov NCT01482195.

MERTK es la proteína receptora de latirosin quinasa expresada por el EPR.Sin MERTK el EPR es incapaz de fago-citar los segmentos externos de los fo-torreceptores que se acumulan entreestos y el EPR como una capa de detri-tus. Esta alteración conduce a unamuerte rápida de fotorreceptores. Lamutación genética provoca una formade RP de inicio precoz y rápida pérdidavisual.

Los estudios que demuestran la utili-dad de la terapia génica en esta enfer-medad se han realizado en un modeloroedor con déficit de MERTK, y el feno-tipo mutante puede ser corregido conla liberación del gen por el vector vi-ral.268-270

El ensayo está diseñado para valorar laseguridad y eficacia del rAAV2-VMD2-hMERTK inyectado subretiniano Ya seha iniciado la fase clínica con 3 pacien-tes inyectados, el primero en septiem-bre del 2011. Los 2 primeros enfermosfueron tratados con 150 microlitros y eltercero 450 microlitros. El procedi-miento quirúrgico no presentó inciden-cias; se indujo con facilidad un des-prendimiento de vítreo posterior y seinyectó con éxito la burbuja subretinia-na. No requirió tratamiento láser. No seha detectado evidencia de toxicidadocular o sistémica en ninguno de lostest realizados durante los 90 días deseguimiento en los primeros 2 enfer-mos. Los dos comunicaron una mejorafuncional subjetiva que fue confirmadacon el ETDRS.

Terapia génica en laAcromatopsia. Dr. M. Seeliger.

Durante los 3-4 últimos años se ha inicia-do el tratamiento genético de la ACHM2debida a mutaciones del gen CNGA3.

El fundamento del ensayo son los expe-rimentos realizados en el ratón KO paraCNGA3 tratado con inyecciones subreti-nianas de partículas infectadas porrAAV.271, 272 El tratamiento habitual se rea-liza a las 2 semanas posnatales y el éxi-to de la técnica se monitoriza con OCT yel éxito terapéutico posterior con ERG,SLO y OCT. Se ha encontrado una mejo-ría prolongada en el ERG de conos, losregistros de células ganglionares, testde comportamiento en el agua y análisishistológico,271 y se ha visto que una dosisinferior de unidades infecciosas tieneefecto terapéutico incluso en edades tar-días.272

La ACHM es una enfermedad degene-rativa severa que debe ser tratada. Pue-de realizarse una identificación precozpor el nistagmus además de por las alte-raciones en el ERG de la función de co-nos. Se ha construido una versión hu-manizada del vector para realizar ensa-yos clínicos en un futuro inmediato.

Terapia génica en laRetinosquisis. Dr. Jeff Chulay

Estudios en modelos animales de reti-nosquisis ligada a X indican que la tera-pia con adenovirus recombinante (rAAV)como vector del gen XLRS1 que expre-sa retinosquisina puede corregir los de-fectos en el ratón deficiente de RS1, uti-lizando distintos AAV, promotores e in-yecciones intravítreas o subretinianas.273

Applied Genetic Technologies Corpora-tion (AGTC) está realizando estudios

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preclínicos en ratones deficientes deRS1 y primates no humanos sanos paraseleccionar y caracterizar el vector AAV-RS1 e iniciar estudios clínicos traslacio-nales. Los estudios se desarrollan encolaboración con la Universidad de Flori-da y la de Oregon. La membrana limitan-te interna de los primates actúa comobarrera a la incorporación retiniana delvector adenovírico después de la inyec-ción intravítrea. Se están evaluandonuevos modelos de AAV con mutacio-nes en su superficie, expuesta a resi-duos de tirosina, para aumentar su habi-lidad de incorporarse a las células reti-nianas después de la inyección intraví-trea en el macacus rhesus y ver si soncapaces de preservar la estructura yfunción de los fotorreceptores en el ra-tón deficiente en RS1. El mejor seroti-po con mutación en la tirosina será elutilizado para producir el vector que ex-prese RS1 humano. Se hará una evalua-ción preliminar preclínica de seguridadsegún el rango de dosis y estudios deeficacia y se usarán para estudios de to-xicología y biodistribución tanto en roe-dores con en monos. Los resultadosapoyarán la presentación del EC utilizan-do este vector.

Terapia génica en las formasautosómicas dominantes de RP.Esponsorizada por Genable Co.Dr. Arpad Palfi.

En las formas de RP autosómicas domi-nantes secundarias a mutaciones de larodopsina, es necesario inhibir la síntesisanómala de la rodopsina para eliminar eldaño que provoca a los fotorreceptores(supresión) y sintetizar nuevas copias dela proteína normal (reemplazo).

Genable ha iniciado estudios para valo-rar la eficacia de la terapia de reemplazo

y sustitución en un modelo animal deRP autosómica dominante secundaria amutación de rodopsina. Se han realizadoinyecciones subretinianas en ratones dedos vectores AAV2/5 diferentes que ve-hiculizan bien el componente supresor oel reemplazo de la rodopsina, presen-tando efectos beneficiosos tanto anató-micos como fisiológicos.274, 275

E.2. Terapia con factores decrecimiento neurotróficos.

Ensayo clinico en Fase III deterapia con células encapsuladasliberadoras de CNTF con elobjetivo primario depreservación de los conos. Dr.Weng Tao (NCT01530659).

La terapia de células encapsuladas con-siste en el uso de una cápsula intraocu-lar para liberar un agente terapéutico(por ejemplo CNTF) a tejidos intraocula-res, como la retina.

Neurotech ha finalizado 2 estudios en fa-se II para el tratamiento de la RP con NT-501 (CNTF). En 2011 se presentaron losresultados con una mejor preservaciónde los conos en los ojos tratados conCNTF a diferencia de los ojos contralate-rales sin medicación.276, 277 Basados eneste hallazgo se ha propuesto un estudioen fase III para valorar primariamente elmantenimiento de los conos en la RPpor medio de AO-SLO (adaptive opticsscanning laser ophthalmoscopy).

En la actualidad Neurotech está tambiéndesarrollando un nuevo producto, NT-503, para el tratamiento de la DMAE hú-meda. NT-503 es un sistema de libera-ción de moléculas antiangiogénicas me-diante células encapsuladas de modo di-

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recto y continuo en el interior del ojo du-rante varios años. Esto eliminaría la ne-cesidad de inyecciones mensuales o bi-mensuales. NT-503 está en una etapaprecoz de valoración clínica para evaluarsu seguridad y optimizar la dosis.

Colirio de UF-021 comotratamiento de la RetinosisPigmentaria. Dr. ShuichiYamamoto, Universidad deChiba, Japón.

El UF-021 o isopropil unoprotone, es unamedicación utilizada en el tratamiento dela hipertensión ocular y glaucoma en Ja-pón y EEUU. Estudios previos en mode-los animales de fototoxicidad retinianahan mostrado que mejora el flujo coroi-deo y protección de fotorreceptores des-pués de su inyección intravítrea.279

Se está realizando en Japón un EC faseII, con 103 enfermos randomizados entres grupos: placebo, dosis baja y dosisalta de la droga. La valoración primaria esla sensibilidad retiniana medida por mi-croperimetría. Se valora también la AV,sensibilidad al contraste y calidad de vidadel enfermo. Se ha visto que los enfer-mos que reciben las dosis más altas delcolirio tienen mejores resultados peri-métricos que el grupo control y refierenmejoría en los test de calidad de vida.

E.3.- Terapia celular

Tratamiento con células madre de la

DMAE y de la enfermedad de Star-

gardt. Dr. Steven D. Schwarz.

Desde el descubrimiento de las célulasmadre humanas embrionarias (hESC) en1998, han disminuido las expectativasde una rápida aplicación clínica por la

complejidad de su comportamiento bio-lógico y la legislación vigente. Se puedendiferenciar hacia distintos tipos celularesincluyendo fotorreceptores y EPR y sehan utilizado en modelos animales de pa-tología retiniana degenerativa tanto hESccomo células madre pluripotentes induci-das (iPS) diferenciadas hacia EPR, inte-grándose como una monocapa madura yquiescente.279-281 La legislación existenteen California ha permitido al Instituto deMedicina Regenerativa iniciar un EC fa-se 1 en humanos, para la valoración deseguridad y tolerancia del trasplante reti-niano de hESc derivadas a EPR en el tra-tamiento de DMAE atrófica y de enfer-medad de Stargardt, inyectándose endos enfermos en el espacio subretinianovía vitrectomía, 50.000 células de EPRviables (derivadas de la línea MA09) in-tentando optimizar las células para garan-tizar la máxima supervivencia y funciona-lidad. El asentamiento sobre la membra-na de Bruch y la integración con el EPRreceptor es esencial para el éxito. Los en-fermos se inmunodeprimieron con Tacro-limus y Mycofenolato mofetil durante 6semanas y 6 semanas más suspendien-do el tacrolimus. El seguimiento ha sidode 4 meses sin hiperproliferación, terato-mas, signos inflamatorios ni DR.282

En el enfermo con enfermedad de Star-gardt las células se localizaron en las zo-nas limítrofes a la atrofia del EPR, conaumento de la pigmentación del EPR.Funcionalmente, el paciente con DMAEpresentó mejoría de letras del ETDRS(de 21 a 33 letras). El enfermo afecto deenfermedad de Stargardt logró una me-joría en la visión de los colores, sensibi-lidad al contraste y AF. La AV inicial eramuy baja (movimientos de mano) con loque es muy difícil valorar la recupera-ción en AV, sin poder excluirse que setratara de efecto placebo.

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En resumen los pacientes trasplantadosno tuvieron problemas de seguridad du-rante los 4 meses del estudio. Se obser-varon algunas mejorías en ellos. Es ne-cesario plantear el tratamiento en esta-dios más precoces para que pueda me-jorar su eficacia.

Identificadores de ClinicalTrials.govNCT01345006 y NCT01344993.

E.4.- Visión artificial

Prótesis subretinianas yepirretiniana. Dr. Eberhart Zrenner

En la actualidad hay dos tipos de implan-tes retinianos para pacientes y se estánllevando a cabo ensayos clínicos conambos:

1. ARGUS II implant de Second SightMedical Products (SSMP) Inc, Sylmar,California, EEUU: En 2011 se completóun EC incluyendo 30 personas con Ar-gus II, que tiene una cámara en gafas,procesador y un array epirretiniano de60 electrodos. Se está implantando envarios centros europeos. El coste porimplante es de unos 100.000 Euros. Al-gunos pacientes han alcanzado percep-ción de color, sin que sean los coloresnaturales de los objetos. Las caracterís-ticas del implante quedan resumidas enel trabajo de Weiland y cols.283

2. Alpha IMS de Retina Implant AG,Reutlingen, Alemania: Se trata de un im-plante subretiniano con 1.500 fotodio-dos sensibles a la luz, que queda locali-zado bajo la retina en forma de chip de3x3 mm, permitiendo un campo visualde 12-15°. El amplificador se coloca sub-cutáneo. Se ha publicado los resultadosen 11 pacientes.284 Los chips electróni-

cos subretinianos han permitido que en-fermos ciegos lean letras e incluso lascombinen para formar palabras.285 En laactualidad, se está mejorando el dispo-sitivo para que realice la transmisión alamplificador de manera inalámbrica, al-canzando visiones de 20/550 con reco-nocimiento de objetos.

Otros dispositivos que se están proban-do en la clínica son:286

- El implante subretiniano Boston (Drs.Rizzo y Wyatt): concepto híbrido que uti-liza una cámara en unas gafas para captu-rar la imagen y un implante subretiniano.

-El grupo de Palanker de la Universidadde Stanford University ha desarrolladoun implante pasivo subretiniano con eltriple de fotodiodos, inalámbrico, reali-zando la transmisión con luz laser infra-rroja emitida a traves de la cámara mon-tada en las gafas. Es un implante en fa-se preclínica.

- Los implantes supracoroideos: quedanseparados de la retina por la úvea. Sehan utilizado en Japón pero la resoluciónespacial es todavía baja. Hay otros gru-pos haciendo estudios preclínicos, conesta aproximación supracoroidea.

E.5.- Otros

Estimulación transcorneal enpacientes con RetinosisPigmentaria. Dr. Florian Gekeler,Universidad de Tuebingen,Alemania. Esponsorizada porOkuvision GmbH. Identificador deClinicalTrials.gov NCT00804102.

EC planteado para valorar la seguridadde la estimulación eléctrica transcorneal

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así como su eficacia sobre distintos pa-rámetros de función visual, en pacien-tes afectos de RP. Para ello se incluye-ron 24 enfermos con baja visión en unensayo prospectivo, randomizado, con-trolado con placebo, en el que los pa-cientes recibían estimulación transcor-neal en umbrales de fosfenos del 66%ó 150%. La estimulación fue bien tolera-da, refiriendo únicamente sensación decuerpo extraño, con mejorías en la mi-tad de los enfermos que recibió la dosismás alta de estimulación, alcanzandosignificación estadística en CV y ampli-tud de la onda b escotópica. Son resul-tados alentadores pero con un númeromuy bajo de pacientes lo que hace ne-cesario estudios con más enfermos yde más larga duración.287

Nuevas técnicas desecuenciación. Dr. H. Bolz

Los cambios en las técnicas de secuen-ciación, como las novedades proporcio-

nadas por NGS (Next Generation Se-quencing) están revolucionando la in-vestigación génica. Muchas enfermeda-des, incluyendo un grupo genéticamen-te heterogéneo de distrofias retinianas,se han convertido en accesibles al diag-nóstico, con un gran beneficio para lospacientes.

En resumen, y después de todo los co-mentado y valorando que hay muchasmás líneas de investigación abiertas, yhabiéndonos referido sólo alguno de losensayos clínicos o preclínicos que se es-tán realizando, podemos decir que elcampo de investigación abierto en el tra-tamiento de las enfermedades degene-rativas de la retina es inmenso, sobretodo en la terapia génica en enfermeda-des monogénicas, neuroprotección y re-emplazo celular mediante células ma-dre. Esperemos que el desarrollo sea rá-pido y pronto podamos ver resultadosalentadores.

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