Diabetes mellitus final
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Health & Medicine
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Dra. Ruth Carmina Cruz Soto RIMI HGZ 27
México, D.F.
Diabetes Mellitus
¿Qué es la Diabetes Mellitus?
“Un Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia ocasionada por defectos en la secreción de la insulina, la acción de la insulina o ambas, que están asociadas al daño a largo plazo, disfunción o falla de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y los vasos sanguineos”
Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células de los islotes pancreáticos de Langerhans. Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca2+ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis. Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas. Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células del páncreas secreten glucagón. Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica. La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.
BIOSINTESIS DE INSULINA
Absorción y Transporte de glucosa:
Captura dependiente o independiente del sodioMediante transportadores:
GLUT 1 y 3: median transporte basal en la mayoría de los tejidos, gran afinidad a la glucosa (cerebro y eritrocitos)
GLUT 2: captura el exceso de glucosa para almacenamiento, células Beta, hepatocitos
GLUT 4: tejido adiposo y músculo, responde a los niveles periféricos de glucosa, la insulina aumenta su expresión en la membrana celular
GLUT 5: Borde en cepillo de cels. Intestinales, espermatozoides, transporte de fructuosa
Captura Dependiente de Sodio
Captura Mediada por Transportadores
REGULACION DE LA INSULINA
GLUT 4
GLUT 4
Efectos del glucagon:
Secretado por las células alfa del páncreasAumenta la secreción de insulinaPrincipal órgano blanco es el hígadoAumenta la lipólisisAumenta la glucogenolísis hepáticaAumenta la gluconeogénesis hepáticaAumenta la ketogénesis y lipogénesisHormona catabólica y de estrés
Otras acciones de la insulina:EsteroidogenesisFunción VascularFibrinolisisCrecimiento celular
Otras acciones de la insulina:
Esteroidogénesis:
La resistencia a la insulina es común en mujeres con el SOP (caracterizado por hiperandorgenismo y anovulación crónica)
El hiperinsulinismo estimula la hipersecreción androgénica por los ovariosAumenta la secreción de LHAumenta los receptores de LH en el ovario
Otras acciones de la insulina:
Función Vascular:
Propiedades vasodilatadoras ON
Aterosclerosis
La hiperglucemia impide la vasodilatación dependiente del endotelio
Activación de la cascada de la MAP-cinasa (Proteína activadora de mitogenesis) que estimula la proliferación y migración de células del musculo liso vasculares
Otras acciones de la insulina:
Fibrinólisis:
hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia
La hipersinsulinemia estimula a la células vasculares de musculo liso a producir Inhibidor-1 del activador plasminogénico (PAI-1)
En la Diabetes tipo 2 existe:
Resistencia a la insulina a nivel: Hepático
Aumento en la producción hepática de glucosa Periférico
Disminución en la utilización periférica de glucosa
Defecto en la secreción de insulina
PáncreasPáncreas
MúsculoMúsculo GrasaGrasaHígadoHígado
Insulina
Producción hepáticade glucosa
Utilización periféricade glucosa
Glucosa
Resistencia a la Insulina
DiabetesTipo 2
Disfunción dela célula
Resistencia A la Insulina
Hiperglic
emia
Concentraciónde Insulina
Acción de la Insulina
Euglicemia
falla de la célula
Normal ITG ± Obesidad Diagnóstico deDM2
Progresión deDM2
Historia Natural de DM2
Insulina, Resistencia a la Insulina y el Árbol Arterial
Arterias
Arteriolas deResistencia Meta-
Arteriolas Capilares
Elastancia Flujo Reclutamiento
Transporte/Intercambio
AterosclerosisHipertensiónResiduos de glucosa
residuos de glucosa
RetinopatiaNeuropatiaNefropatia
La célula Beta normal
La célula Beta normal
La célula Beta normal
1 millon de islotes,1% del tejido pancreatico
3,000 células (75% Beta)En 1 islote
10,000 granulos de insulinaEn 1 célula Beta
200,000 moleculas de insulinaEn 1 granulo
Halban P, 2005
Halban P, 2005
La célula Beta normal
Vida media de 30 días
La formación de nuevas células Beta es por:ReplicaciónNeogenesis
Liberación normal de Glucosa e Insulina
P. Marchetti, 2006
P. Marchetti, 2006
Masa Funcional de la célula Beta
Rodes CJ, 2005
Rodes CJ, 2005
Masa Funcional de la célula Betaen DM2 y Obesidad
70-80% de los obesos no son diabéticosPero 80% de los diabéticos tipo 2 son obesos
Rodes CJ, 2005
Rodes CJ, 2005
Factores que ocasionan disfunción de la célula Beta
Factores GenéticosFactores Adquiridos
Edad, obesidad, citocinas, fármacos, otrosFactores metabólicos
GlucotoxicidadLipotoxicidad
Genes candidatos asociados a la disfunción de la célula Beta en la Diabetes Mellitus Tipo 2 poligénica
Factores de Transcripción (HNFs, PPAR, PDX1, IB1, NeuroD1)
Metabolismo de la glucosa (glucotransportadores, glucocinasas, FAB2, UCP2)
Caminos de la señalización de la insulina (IRS-1, GYS1)
Otros (incluido Calpain10, PGC-1alpha)
Gránulos inmaduros
Gránulos maduros
Glucotoxicidad
Especies de Oxigeno Reactivas Estrés Oxidativo
P. Marchetti, 2006
P. Marchetti, 2006
HIPERGLUCEMIA
Glucosa Intracelular
Complicaciones de la diabetes
Sorbitol
Alteraciones de la osmolaridad, mioinositol y
potencial oxidoreductor
Función celular
alterada
PFGA
Función proteica anormal
Alteración de la
función celular
PFGA circulante
s
•Efectos renales,
vasculares y del tejido conectivo
•Citosinas, factores de crecimiento
Función enzimático
alterada
DAG
Activación de PKC
Expresión génica alterada
Factores de crecimiento
Hiperglicemia
> Estrés Oxidativo
>Anion Súper oxido
NO + Anion súper oxido
- Biodisponibilidad de NO
Disfunción Endotelial
Peroxinitrito
Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico
LDL Oxidadas
> Isoprostano F2a, (vasocons)
Enfermedad arterial >TA
Aumento de Radicales libres:-Anion súper oxido O-
-Peroxido de hidrogeno H2O2
-Hidroxilo -OH
Hiperglicemia
Aumenta Peroxinitrito
Oxido Nítrico
Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico
- Biodisponibilidad de NO
Lipotoxicidad
Lipotoxicidad
050
100150200250300350400450500
Secreción de insulina estimulada porglucosa (mcU/ml)
ControlesAGL 2.0 mM
•En condiciones normales, la función y replicación de la célula Beta garantizan el
adecuado suministro de insulina
•Sin embargo, actuando sobre células beta genéticamente predispuestas, factores
ambientales pueden llevar a una sobrevida reducida y falla en la secreción de insulina
En Resumen (1)
La célula Beta en la Diabetes Mellitus tipo 2
Masa de la célula Beta en DM2 y GAA
Replicación (división celular) y Apoptosis (muerte celular) de la célula Beta
Obesos Delgados
Obesos Delgados
Neogenesis (Diferenciación de Novo de células ductales) de la célula Beta
Obesos
Gránulos Secretores de Insulina
célula Beta Normal célula Beta diabético tipo 2
•En la Diabetes Tipo 2, existe reducción de la masa de la célula Beta (debida a una muerte acelerada, no compensada
por aumento de la proliferación/replicación) y una
liberación de insulina defectuosa (más marcada en respuesta a la glucosa)
En Resumen (2)
Reversibilidad del daño a la célula Beta
Reversibilidad del daño a la célula Beta
Marchetti P et al, JCEM 2004
Marchetti P et al, JCEM 2004
Célula Beta Diabético tipo 2 Célula Beta Diabético tipo 2 expuesta a Metformina
Reversibilidad del daño a la célula Beta
Marchetti P et al, JCEM 2004
Marchetti P et al, JCEM 2004
•Cada vez existe más evidencia que indica que los defectos en la masa y función de la célula Beta pueden ser
reversibles
En Resumen (3)
Criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes : • A1C 6,5%
• Glucemia en ayunas en plasma venoso > 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
• Glucemia en plasma venoso a las 2 horas ! 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)
• Paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o de crisis hiperglucémica: glucemia al azar en plasma venoso 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
DIABETES CARE, VOL 33, SUPLEMENT 1, JANUARY 2010