Diagnóstico y tratamiento de distonías de origen metabólico

Protocolo de diagnóstico y tratamiento dedistonías de origen metabólico

García-Cazorla A1; Vilaseca MA2; Fernández-Álvarez E1; Campistol J1

1Servicio de Neurología. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.

2Laboratorio de metabolopatías. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.

Palabras clave: distonía, errores congénitos delmetabolismo, encefalopatías metabólicas, neuroimagen, L-dopa.

Correspondencia:Dra. Angels García Cazorla.Servicio de Neurología.Hospital Sant Joan de Déu.Passeig San Joan de Déu, 2.08950 Esplugues, Barcelona.e-mail: [email protected]

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Distonías de origen metabólico

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Introducción

Las manifestaciones neurológicas causadas por errorescongénitos del metabolismo (ECM) son muy variadas.La distonía es una de ellas. La distonía es un trastornoinvoluntario del movimiento caracterizado por:

1) Contracción tónica, lentamente sostenida, tantode grupos musculares agonistas como antago-nistas.

2) Su difusión a músculos que normalmente nodeberían participar en el mantenimiento de dichapostura lo que causa movimientos repetitivos detorsión o posturas anormales. Generalmente seconsideran distonía y atetosis (del griego: sinposición fija) como diferentes expresiones de unmismo fenómeno, este último término se usapara referirse a movimientos distónicos distales,continuos, lentos e irregulares gráficamente des-critos por Charcot ‘como el movimiento de lostentáculos de un pulpo’.

La distonía puede expresarse en diferentes niveles degravedad, desde la distonía de acción en la que ésta seexpresa únicamente en movimientos o posturas con-cretas a los espasmos distónicos masivos.

Según su extensión, las distonías se dividen en:1. Focales, cuando se limitan a un grupo muscular.2. Segmentarias, cuando afectan una extremidad o

segmento del cuerpo.3. Multifocales, cuando se afectan dos o más partes

no contiguas.4. Hemidistonía, cuando afectan un hemicuerpo5. Generalizadas.

La fisiopatología de la distonía es mal conocida, proba-blemente no sea única e intervengan estructuras cen-trales y periféricas.Desde un punto de vista práctico lo más útil es consi-derar que en la base de la distonía exista una alteración

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de los patrones que programan los movimientos y queprecisamente aquellos patrones más automatizados, esdecir, los de uso más habitual, son los más vulnerables.Así por ejemplo son bien conocidas las distonías foca-les en ‘profesionales’, como el espasmo del escribiente,del violinista, etc. Otros movimientos anormales pueden semejarse alos distónicos: tics lentos, precisamente conocidoscomo ‘tics distónicos’, movimientos coréicos, síndro-mes pareto-espásticos, trastornos musculares o neuro-páticos. Finalmente señalar que trastornos psiquiátricospueden expresarse con posturas o movimientos anor-males difíciles de distinguir de la verdadera distonía(y a su vez distonía es a menudo confundida con his-teria).Dentro de las causas conocidas de distonía existen lascongénitas, asociadas a enfermedades neurodegenera-tivas de etiología desconocida, infecciosas, debidas afármacos, en relación con el sueño, tumorales, psicógenasy finalmente debidas a un error congénito del metabo-lismo (ECM). Si nos centramos en este último grupo deenfermedades no es menos cierto que todos los ECMpueden en algún momento de su evolución, manifes-tar una distonía, así que en el presente trabajo nos limi-taremos a los ECM con distonía como una de las mani-festaciones principales.

Peculiaridades de la distonía en el niño

En el adulto el trastorno del movimiento más frecuentees el síndrome parkinsoniano mientras que en el niñolo son los tics y la distonía.Los factores que determinan el predominio de unostipos de trastorno del movimiento en el niño frente aladulto son desconocidos, pero probablemente, se debenal proceso de maduración de neurotransmisores y delas estructuras implicadas en el complejo proceso delmovimiento. De especial interés es el hecho que cuando el síndromerígido-hipocinético (parkinsoniano) ocurre en el niño

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Pauta de estudio y enfoque terapéutico

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frecuentemente está asociado con signos distónicos. Seha especulado que el mismo trastorno de los gangliosbasales produce distonía en el niño, pero parkinsonis-mo en el adulto. Así, la enfermedad de Hallervorden-Spatz cuando se inicia en la edad pediátrica lo hace,generalmente, con distonía, mientras que si lo hace enel adulto lo más frecuente es que sea con un síndromeparkinsoniano.

¿Cuándo sospechar que un síndrome distó-nico puede estar causado por un trastornometabólico?

Limitándonos a su vertiente puramente clínica, las dis-tonías idiopáticas suelen ser de lenta instauración evo-lucionando, en cuanto al grado, desde una distonía deacción a distonía postural y, si el proceso evolutivoprosigue, hasta llegar a una distonía fija o permanente.Asimismo, en cuanto a su extensión suele pasar, tam-bién lentamente, de una distonía focal, habitualmentelocalizada en una extremidad, a generalizada. Por otraparte, en las distonías idiopáticas la distonía es el únicosigno de disfunción neurológica. Por el contrario, hay muchas posibilidades de que ladistonía sea debida a un problema neurometabólico,cuando ésta es de instauración rápida o incluso abrupta,cuando ocurre en el contexto de una situación de tor-menta catabólica, cuando de inicio ya es generalizaday cuando es también de inicio postural. Además, y éstees un criterio excluyente para una distonía idiopática,en las distonías de base metabólica, ésta generalmentese acompaña de otros signos de disfunción neurológicatales como espasticidad, defecto cognitivo y epilepsia,entre otros. Si además existen antecedentes familiaresde consanguinidad, de un cuadro similar con otrasmanifestaciones neurológicas o extraneurológicas o enausencia de otros antecedentes, la sospecha es másfundada.

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Enfermedades metabólicas que puedencursar con distonía como una de las mani-festaciones principales

El listado de ECM que pueden cursar con distonía enalgún momento de su evolución es enorme y casi todasellos pueden manifestar algún tipo de trastorno delmovimiento. Por ello, nos centraremos exclusivamenteen los ECM (es decir, defectos metabólicos demostrablesmediante un marcador bioquímico) que pueden mani-festar distonía como uno de sus síntomas principales.Vienen resumidos en las tablas I y II.

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Tabla I. Enfermedades metabólicas que pueden cursarcon distonía como una de las manifestaciones principales

A) DEFECTOS DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO.1. ACIDURIAS ORGÁNICAS

Aciduria glutárica tipo I.Aciduria propiónica.Aciduria metilmalónica.Leucinosis o enfermedad del Jarabe de Arce.Déficit de biotinidasa.Aciduria L-2 hidroxiglutárica.Aciduria 3 metilglutacónica.Aciduria Etilmalónica.Aciduria 4-hidroxibutírica.Deficiencia de 2-metilacetoacetil-CoA tiolasa.

2. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOSHomocistinurias (clásica y defectos remetilación).

3. DEFECTOS DE LAS PURINASSíndrome de Lesch-Nyhan.Deficiencia de adenilosuccinasa.

4. METABOLISMO ENERGÉTICOSíndrome de Leigh.Deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa (PDH).LHON.MELAS.

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Tabla I. Enfermedades metabólicas que pueden cursarcon distonía como una de las manifestaciones principales

5. METABOLISMO DE LOS METALESEnfermedad de Wilson.Enfermedad de Hallervorden-Spatz.Déficit de sulfito oxidasa o cofactor molibdeno.

6. METABOLISMO DE LOS NEUROTRANSMISORESDefectos de las pterinas.Defectos del metabolismo de DOPA.

7. VARIOSDéficit creatina cerebral debido a una deficiencia de GAMT.Defecto de transporte cerebral de glucosa.

B) ENFERMEDADES LISOSOMALESGangliosidosis GM1.Gangliosidosis GM2.Enfermedad de Gaucher.Enfermedad de Niemann Pick tipo C.

Tabla II. ECM que cursan con distonía: otros rasgosclínicos característicos

Enfermedad Manifestaciones clínicas principales metabólica (además de la distonía)

Acidurias orgánicas

Aciduria glutárica Macrocefalia, inicio agudo, coreoatetosis.

Aciduria 3-metil Atrofia óptica, espasticidad, retrasoglutacónica III desarrollo.

Aciduria propiónica Forma severa neonatal, vómitos cíclicos, retraso ponderal.

Aciduria Descompensación neonatal,metilmalónica vómitos cíclicos, retraso ponderal.

Leucinosis Depresión neurológica, convulsiones, coma, olor especial.

Continuación de la tabla I.

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Deficiencia de Sordera, convulsiones, ataxia,biotinidasa alopecia, candidiasis.

Aciduria Hipotonía, debilidad muscular, etilmalónica retraso psicomotor y equimosis.

Aciduria L-2- Macrocefalia, epilepsia,hidroxiglutárica encefalopatía severa.

Ac. 4-OH-butírica Retraso psicomotor, ataxia, hipotonía, retardo lenguaje, crisis.

Deficiencia de MAT Crisis cetoacidosis, hipohiperglucemia, ataxia.

Metabolismo de los aminoácidos

Deficiencia de CBS Subluxación cristalino, marfanoide, trombosis, retraso.

Deficiencias de la Retraso, anemia megaloblástica,remetilación retardo crecimiento.

Aciduria Retraso, convulsiones, retinopatía,metilmalónica con microcefalia.homocistinuria (CblC)

Metabolismo de las purinas

Síndrome de Automutilaciones, coreoatetosis,Lesh-Nyhan agresividad, herencia ligada X.

Deficiencia de Retraso psicomotor, microcefalia, Adenilosuccinato dismorfia facial, trastornosliasa de conducta.

Enfermedades de los metales

Deficiencia de Microcefalia, convulsiones, luxaciónSulfito oxidasa/ cristalino, pseudoencefalitis litiasiscofactor Molibdeno renal.

Enfermedad de Kayser-Fleischner, t. psiquiátricos,Wilson disfunción hepática, temblor.

Enfermedad de Coreoatetosis, regresión cognitiva,Hallervorden-Spatz retinitis pigmentosa.

Continuación de la tabla II.

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Enfermedades del metabolismo energético

Síndrome de Leigh Hiperventilación, neuropatía periférica, deterioro neurológico.

MELAS Accidentes vasculares cerebrales, epilepsia, cefalea.

LHON Neuropatía periférica, ataxia, sordera.

Deficiencia de PHD Ataxia, neuropatía periférica, letargia recurrente.

Metabolismo de los neurotransmisores

Metabolismo de Retraso desarrollo, hipotonía,las pterinas hipersialorrea, epilepsia, autismo.

Deficiencia de TH Hipocinesia, rigidez, retraso psicomotor, ptosis palpebral.

Deficiencia de Hipotonía, retraso psicomotor,AADC crisis oculogíricas, hipotermia.

Otras enfermedades del metabolismo intermediario

Deficiencia de Retraso mental, microcefalia,GAMT trastornos comportamiento.

Deficiencia en Convulsiones rebeldes, deterioroel transporte neurológico, microcefalia.de glucosa

Enfermedades lisosomales

GM1, GM2 Regresión, mancha rojo cereza, respuesta sobresalto, hipotonía.

Enfermedad de Hepatoesplenomegalia, mioclonías,Gaucher oftalmoplegia, osteonecrosis.

Enfermedad de Niemann- Pick C Hepatoesplenomegalia,

oftalmoplegia supranuclear.

Continuación de la tabla II.

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La experiencia de pacientes con ECM y distonía comouna de las manifestaciones principales en el Serviciode Neurología - Unidad de Enfermedades Metabólicasdel Hospital Sant Joan de Déu es importante. En estarevisión hemos incluido solamente aquellos pacientescon distonía como una de las manifestaciones princi-pales, siempre secundaria a un ECM. De la base de datosde la Unidad de Errores Congénitos del Metabolismodel Hospital (1974-2003) y sobre 372 pacientes con ECMse han analizado las historias clínicas de los pacientescon enfermedades metabólicas potencialmente capacesde manifestar una distonía (146 en total).A su vez se ha revisado una base de datos de 84 pacien-tes con distonía controlados en el Servicio de Neurologíadel Hospital Sant Joan de Déu (1992-2003). Hemos reco-gido 45 observaciones de pacientes con distonía secun-daria a un ECM.También hemos confeccionado una tabla que puede sermuy orientativa en función de la edad de presentaciónde la distonía en pacientes con ECM (Tabla III).

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Tabla III. Distonías de origen metabólico en función desu edad de presentación

1) Distonías causadas por ECM de presentación neonatalDefectos síntesis biopterinas.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos. Acidurias propiónica y metilmalónica.Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Defecto transporte glucosa.Déficit de PDH.Gangliosidosis GM1.

2) Distonías causadas por ECM de presentación en el lactanteAciduria Glutárica I.Defectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos.Acidurias propiónica y metilmalónica.

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Tabla III. Distonías de origen metabólico en función desu edad de presentación

Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Defectos transporte glucosa.Déficit de GAMT.Aciduria 4-hidroxibutírica.Aciduria L-2-hidroxiglutárica.Deficiencia de adenilosuccinasa.

3) Distonías causadas por ECM de presentación en lainfanciaDefectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos. Acidurias propiónica y metilmalónica.Homocistinuria.Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Déficit creatina cerebral.Aciduria 4-hidroxibutírica.Síndrome de Lesch-Nyhan.Enfermedad de Niemann-Pick C.Gangliosidosis GM1.

4) Distonías causadas por ECM de presentación juvenilDefectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Acidurias propiónica y metilmalónica.Déficit GAMT.Aciduria 4-hidroxibutírica.Síndrome de Lesch-Nyhan.Enfermedad de Niemann-Pick C.Gangliosidosis GM1.Gangliosidosis GM2.Enfermedad de Wilson.Enfermedad de Hallervorden-Spatz.

Continuación de la tabla III.

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Neuroimagen en los ECM con distonía

La neuroimagen aporta mucha información sobre lasestructuras cerebrales y permite localizar con precisiónlas áreas afectadas, sin embargo, no siempre se cumpleesta premisa y pacientes con ECM y graves distoníaspueden presentar una neuroimagen dentro de la nor-malidad.Las alteraciones de la RM cerebral en los ECM quecursan con distonía presentan algunas generalidades:

Localización anatómica:- Las imágenes anómalas suelen ser bilaterales y

simétricas.- Existe un predominio de afectación de los núcleos

de la base (putamen y pálido preferentemente).- Otras estructuras de la sustancia gris, la sustancia

blanca y el cerebelo también pueden afectarse.Características neurorradiológicas:- Las alteraciones de núcleos de la base y sustancia

blanca suelen manifestarse en forma de hiperin-tensidad en T2/hipointensidad en T1 (salvo algu-nas excepciones). Otras alteraciones frecuentes dela sustancia gris son la atrofia cerebral y de cere-belo.

Especificidad de la imagen:- Existen alteraciones de la RM altamente sugestivas

de un trastorno en particular y por tanto muycontributivas en el diagnóstico. En otros casos unamisma imagen radiológica puede deberse a dife-rentes enfermedades metabólicas.

Evolución de las imágenes:- Las imágenes pueden ser reversibles en algunos

errores concretos.- El aspecto de la RM puede evolucionar paralela-

mente al curso de la enfermedad en muchos ECM,de manera que en etapas finales casi todos pre-sentan una imagen similar: pérdida difusa del tejidocerebral y aumento del agua en el tejido restante.El diagnóstico por la imagen en esta fase es muydifícil.

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Espectroscopia:- El uso de la espectroscopia es diagnóstica en los

déficits de creatina cerebral y de gran ayuda enotros trastornos (Síndrome de Leigh y otros defec-tos mitocondriales).

¿Qué ECM con distonía presentan una neuroimagenanómala?

Todos los ECM que cursan con distonía pueden pre-sentar alteraciones de la RM a excepción de:

1. Los trastornos de la síntesis de los neurotransmi-sores y el déficit de transporte de glucosa, en loscuales la neuroimagen suele ser normal. En lapatología de los neurotransmisores, solamente eldéficit de succinato-semialdehído-deshidroge-nasa (SSDH) o aciduria 4-OH-butírica cursa enocasiones con hiperintensidad de los núcleospálidos o atrofia de vermis cerebeloso.

2. Los déficits de creatina cerebral pueden teneruna imagen normal. Es la espectroscopia la quedará el diagnóstico.

En algunos trastornos las imágenes de afectación denúcleos de la base pueden ser fluctuantes. Aquelloserrores que presentan descompensaciones o brotes ensu evolución, pueden presentar alteraciones en la señalde los mismos, que posteriormente se normalizan.(Tabla IV). En ocasiones la regresión de estas imágenesdepende de un tratamiento precoz y adecuado de ladescompensación. En éstos pueden aparecer tambiénalteraciones de la sustancia blanca, que suelen estarsujetas a la misma regla.

¿Qué ECM presentan una imagen altamente infor-mativa, a veces patognomónica?

Déficit de creatina cerebral: la espectroscopia esdiagnóstica mostrando déficit o ausencia del pico decreatina.

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Enfermedad de Hallevorden-Spatz: la clásica imagende “ojos de tigre”en el pálido, es también característica.

Aciduria glutárica tipo I (GAI): si se presentan demanera conjunta un gran aumento de los espaciossubaracnoideos frontotemporales e hiperintensidad enputamen, puede ser muy sugestiva.

Aciduria L-2-Hidroxiglutárica: la afectación desustancia blanca junto a afectación de pálidos, dentadosy cerebelo es altamente sugestiva de esta enfermedad.

Síndrome de Leigh: hiperintensidad en T1 y T2 denúcleos basales, que suelen afectarse por este orden (demayor a menor frecuencia): putamen, caudado, sustan-cia negra y núcleo pálido. Con menor frecuencia se afec-ta la sustancia gris cortical y la sustancia blanca cerebral.El tálamo puede verse afectado en menores de 6 meses,en el inicio de la enfermedad. La espectroscopia puedeser de utilidad al mostrar un lactato aumentado y unNAA reducido sobre todo en las zonas más afectadas.

Déficit de sulfito-oxidasa: la afectación de núcleosde la base junto a los quistes de la sustancia blanca esmuy orientativa.

Enfermedad de Wilson: cuando la enfermedad semanifiesta antes de la adolescencia (generalmentemanifestaciones hepáticas en este período) la RM mues-tra una hiperintensidad en T1 en el globo pálido y a vecesen mesencéfalo dorsal.La neuroimagen es, en general, de gran utilidad diag-nóstica en los ECM que cursan con distonías. La tabla IVresume las características radiológicas de cada uno deellos. La localización neuroanatómica de las lesiones,junto a la clínica, permiten una orientación diagnósticaen muchos casos.

Estudios bioquímicos para el diagnóstico delos errores congénitos del metabolismo quecursan con distonía

El espectro de enfermedades metabólicas que puedenpresentar distonía como síntoma predominante es muy

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amplio, tal como se muestra en la Tabla V. Para alcan-zar un diagnóstico bioquímico/molecular además delos datos aportados por la historia clínica, la edad depresentación, el sexo y la neuroimagen, deberemospartir del perfil de alteraciones bioquímicas que com-prende desde leves anomalías de la analítica básicaque nos permitan orientar el diagnóstico, hasta el estu-dio de los marcadores bioquímicos específicos de cadauna de estas enfermedades. Dada la heterogeneidad del conjunto de los errorescongénitos que cursan con distonía, los hemos agrupadoen dos grandes categorías:

1. Enfermedades del metabolismo intermediario.2. Enfermedades lisosomales.

En el primer grupo, la alteración del metabolismo setraducirá en anomalías de los perfiles bioquímicos enlíquidos biológicos (sangre, orina y/o LCR), que orienta-rán sobre las vías metabólicas afectadas y los puntos con-cretos de bloqueo, lo que permitirá confirmar los defectospor análisis enzimáticos y/o genéticos (Tabla VI). Por elcontrario, en las enfermedades lisosomales que cursancon distonía, son los síntomas clínicos (hepatoespleno-megalia, mancha rojo cereza, etc.) y algunas alteracioneshematológicas (células globoides, espumosas o histiocitosazules) las que orientarán los defectos del metabolismode las macromoléculas, que serán directamente confir-mados enzimática y/o genéticamente (Tabla V).En la mayor parte de enfermedades del metabolismointermediario (acidurias orgánicas, aminoacidopatías,defectos del metabolismo de las purinas o de losmetales) el análisis de metabolitos en sangre y orinaserá suficiente para orientar el diagnóstico (Tabla VI).El análisis del LCR podrá plantearse en una segundafase del estudio y una vez descartadas los ECM máscomunes que cursan con distonía. Únicamente en unospocos defectos (neurotransmisores, defecto del trans-portador de glucosa) es indispensable la obtención deLCR, siendo necesario en este último defecto que laextracción sanguínea se haga en paralelo, para poder

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calcular la relación: glucosa LCR/glucosa sérica, queconstituye el dato diagnóstico básico de la enfermedad.Tal como se indica en la Tabla VI, la mayor parte de lasenfermedades congénitas que cursan con distonía unavez orientadas mediante los análisis básicos y especiales,pueden confirmarse por procedimientos enzimáticosy/o genéticos que permitirán el consejo genético y eldiagnóstico prenatal.Así pues, el estudio bioquímico de un paciente con dis-tonía causada por un posible ECM debe orientarse deacuerdo con las indicaciones clínicas, que determinaránla prioridad de unos análisis determinados de acuerdocon el fenotipo y las características del paciente (Tabla II).

311


Tabla VI. Estudios bioquímicos para el diagnóstico deun error congénito del metabolismo con distonía

SANGRE Parámetro bioquímico Defecto metabólico

Análisis Hemograma completo Metabolismo del básicos folato/B12

Tiempo de protrombina

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Glucosa Transportador glucosa

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Creatinina (enzimática) Síntesis de creatina

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312



SANGRE Parámetro bioquímico Defecto metabólico

Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías, específicos acidurias orgánicas

Carnitina Acidurias orgánicas

Homocisteína total Homocistinurias,metabolismo delfolato/B12

Biotinidasa Deficiencia enzimática

Dihidropteridina Deficienciareductasa enzimática

ORINA Parámetro bioquímico Defecto metabólico

Análisis pH Acidurias básico orgánicas

Creatinina Síntesis de creatina

Urato (24 horas) Síndrome Lesch-Nyhan

Cu (24 horas) Enfermedad deWilson

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Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías,específicos acidurias orgánicas

Ácidos orgánicos Acidurias orgánicas

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Homocisteína total Homocistinurias

Purinas Metab. purinas

Guanidinoacetato Síntesis de creatina

Pterinas Síntesis de pterinas

Continuación de la tabla VI.

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Tratamiento

Hemos dividido este punto en dos apartados, analizan-do inicialmente el síntoma distonía en la infancia y acontinuación el tratamiento, ya más específico del ECM,que se manifiesta entre otros síntomas por distonía.

Tratamiento sintomático de la distonía

Un ensayo con L-DOPA es mandatario en todos loscasos de distonía crónica generalizada o focal que creaimportante disfunción puesto que si bien la indicaciónde L-DOPA es muy clara en las distonías idiopáticas,también se han publicado casos de distonía secundariacon buena respuesta a la L-DOPA (Tabla VII).No existe una pauta terapéutica universalmenteaceptada. Nuestra práctica habitual es comenzar conpequeñas dosis de L-DOPA (62,5-100 mg 2-3 veces al día)asociado con un inhibidor de la carboxilasa (carbidopa,

313



LCR Parámetro bioquímico Defecto metabólico

Análisis Glucosa (LCR/suero) Transportador debásicos glucosa

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Creatinina Síntesis de creatina

Amonio Enf. mitocondriales,acidurias orgánicas

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Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías,específicos e.mit.

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Ácidos orgánicos Acidurias orgánicas

Pterinas Síntesis de pterinas

Continuación de la tabla VI.

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benzerazide). Esta dosis, administrada durante unosdías, es generalmente suficiente para comprobar sueficacia y, en caso afirmativo, ser ajustada posterior-mente. Sin embargo, casos con dudosa eficacia puedenrequerir dosis más altas y mantenidas durante 2-3 meses,antes de concluir acerca de su eficacia.En la situación más frecuente, es decir, cuando no seobtiene respuesta a L-DOPA, pueden ensayarse diversosmedicamentos por el procedimiento de ensayo-error.Cada uno tiene su propia estrategia. Desde hace añosmuchos seguimos las recomendaciones de Fahn y deMarsden de usar dosis muy altas de trihexifenidil(Artane) cuya eficacia ha sido demostrada por ensayoa doble ciego aunque la experiencia nos ha enseñadoque el niño no tolera dosis tan altas como los 80 mgrecomendados por estos autores. La dosis inicial quenosotros aplicamos en el niño es 1,5 mg/día; y lavamos incrementando lentamente (0,5 mg/d por semana)hasta alcanzar dosis de 20 mg/día. Los efectos secun-darios del trihexifenidil (sequedad de boca, constipa-ción, visión borrosa, anorexia, confusión y psicosis)pueden fácilmente evitarse siempre y cuando la pro-gresión de las dosis sea suficientemente lenta y adap-tada a la idiosincrasia del individuo.

314


Tabla VII. Tratamiento sintomático de la distonía gene-ralizada de origen metabólico

Levodopa/Carbidopa⇓⇓

Anticolinérgicos a altas dosis⇓⇓

Otros medicamentos: baclofen, carbamazepina, clonazepam,…

⇓⇓Terapia mixta: anticolinergicos + pimozide,

y/o haloperidol⇓⇓

Bomba de infusión continua de baclofen intratecal,Estimulación cerebral profunda del pálido interno

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Si el trihexifenidil no mejora la clínica añadimos baclofeny si no hay respuesta, benzodiacepinas o pimozide.Otros fármacos ensayados son la carbamazepina, halo-peridol, fenotiazinas, amantadina, antidepresivos tricí-clicos e incluso litio. En casos graves, infusión continua de baclofen intrate-cal, un método de beneficio demostrado en el trata-miento de la espasticidad grave, puede ser útil espe-cialmente si la distonía se asocia con espasticidad comoocurre, por ejemplo en la aciduria glutárica.Una situación dramática son los status distónicos otormenta distónica. El tratamiento de esta situación esmuy difícil. Dado que las complicaciones bulbares yrespiratorias son frecuentes es necesario el tratamientoen unidad de cuidados intensivos.El efecto beneficioso sobre la distonía con estimulacióncrónica con alta frecuencia del núcleo talámico ventro-lateral o del pálido interno es la técnica más promete-dora actualmente.La toxina botulínica es ampliamente usada en el trata-miento de distonías focales de cualquier etiología.Dado que las distonías metabólicas rara vez son focales,su uso en estos procesos es limitado, pero debe con-templarse en casos en los que zonas musculares con-cretas crean graves problemas.La fisioterapia puede ser beneficiosa para prevenir otratar retracciones musculares.

Opciones terapéuticas en los ECM con distonías

Los ECM que cursan con distonías y que disponen dealguna opción terapéutica constituyen un grupo hete-rogéneo clínica y bioquímicamente. Es importanteconsiderarlos en primera intención en el diagnósticodiferencial dado que en muchas ocasiones la introduc-ción precoz del tratamiento puede ser decisiva en elpronóstico.

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¿En qué ECM con distonías existe alguna posibilidadterapéutica?

1. Acidurias orgánicas: acidurias propiónica, metil-malónica, leucinosis, déficit de biotinidasa y aci-duria etilmalónica, aciduria 4-OH-butírica.

2. Aminoacidopatías: homocistinuria (además dela clásica se han de considerar como otras causasde hiperhomocisteinemia los defectos de la reme-tilación).

3. Defectos de las purinas: enfermedad de Lesch-Nyhan.

4. Trastornos del metabolismo energético: diferentestrastornos mitocondriales y déficit de MAT ometilacetoacetil-CoA tiolasa (déficit de la cetolisis).

5. Trastornos de los metales: enfermedad de Wilsony de Hallervorden-Spatz.

6. Defectos de los neurotransmisores: defectos delmetabolismo de las pterinas, de la vía dopami-nérgica.

7. Enfermedades lisosomales: enfermedad deGaucher.

8. Otros: déficit de creatina cerebral por deficienciade guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) ydefecto del transporte cerebral de glucosa.

¿Qué opciones terapéuticas existen?

Podríamos diferenciar tres grandes grupos de trata-mientos que a veces pueden asociarse entre sí en unamisma enfermedad:

1. No específico. Constituye la base terapéutica dela mayoría de los trastornos del metabolismointermediario: tratamiento dietético, vitaminas ycofactores. a) Tratamiento dietético: en acidurias orgánicas,

aminoacidopatías, algunos trastornos delmetabolismo energético, déficit del transpor-tador de glucosa y en el déficit de GAMT se

316


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administra creatina además del tratamientodietético oral.

b) Vitaminas, cofactores: en acidurias orgáni-cas, aminoacidopatías, trastornos del meta-bolismo energético y algunos trastornos delos neurotransmisores como factor coadyu-vante.

2. Fármacos específicos. Drogas que se dirigen altratamiento de un trastorno en concreto.a) Fármacos dirigidos a tratar la enfermedad de

Wilson: Penicilamina, Zinc, Trientina.b) Tratamiento de los déficits de neurotransmi-

sores: L-Dopa+Carbidopa, otros agonistasdopaminérgicos, BH4, 5-hidroxitriptófano,vigabatrina (en el déficit de SSDH o aciduria4-OH-butírica).

c) Creatina en el déficit de creatina.3. Terapia enzimática: en la enfermedad de Gaucher.

¿Cómo es la respuesta al tratamiento?

En líneas generales el tratamiento va destinado a con-trolar globalmente la enfermedad con la consiguienteresolución o atenuación de la clínica y de las alteracionesbiológicas. La respuesta que este tratamiento ejerce enel control de las distonías, es variable. Podríamos con-siderar tres tipos de respuestas: (Ver tabla VIII).

1. Normalización (o prevención de su aparición enocasiones).

2. Respuesta parcial en grado variable.3. Ausencia de respuesta (aunque sí pueda controlar

otros aspectos de la enfermedad).

El tratamiento específico de cada trastorno viene resu-mido en la tabla VIII.

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Conclusión global

En resumen, el tratamiento del niño con distonía cau-sada por ECM requiere una especial atención por partedel equipo médico, así como la complicidad de la fami-lia y, hasta donde sea posible, del paciente. Los profe-sionales deben de tener en cuenta en estos casos elcarácter paliativo del tratamiento e informar adecua-damente a la familia sobre los objetivos y limitacionesdel mismo. El planteamiento terapéutico de las disto-nías en los ECM pasa en primer lugar por el tratamientode base de cada error en concreto, detectar y actuarrápida e intensivamente en las descompensaciones yasociar algún fármaco al manejo sintomático de éstassi fuera necesario. Es muy importante tratar aquellasenfermedades en las que el daño neurológico se puedeprevenir, evitando por tanto la aparición posterior dedistonías.

Conclusiones

Son numerosos los ECM del metabolismo que cursancon distonía como una de las manifestaciones prin-cipales. La fisiopatología es poco conocida y variosfactores están implicados en la génesis del dañoneuronal como responsables del cuadro distónico.Los profesionales que atienden estos pacientesdeben conocer su existencia y la necesidad de iniciarun protocolo de estudio clínico-bioquímico y deneuroimagen que nos permita llegar pronto al diag-nóstico. Con el empleo de un protocolo se puedendiagnosticar la mayoría de ECM responsables de uncuadro de distonía de origen metabólico y, a partirde aquí, iniciar un tratamiento muchas veces sinto-mático, pero en otras ocasiones etiológico, quepuede evitar complicaciones mayores. A su vez eldiagnóstico precoz permitirá en muchas ocasionesdar un consejo genético y la posibilidad de diagnós-tico prenatal.

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Referencias

1. Barkovich AJ. Neuroimagenología Pediátrica. Ed. JournalBuenos Aires, 2001.

2. Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Torsion dystonia: a dou-ble-blind prospective trial of high-dosage trihexyphenidylNeurology 1986; 36, 160-164.

3. Fahn S Concept and classification of dystonia. In Advancesin Neurology vol 50, Dystonia 2. Ed S Fahn et al RavenPress. New York 1988 pag 2.

4. Fahn S High dosage anticholinergic therapy in dystoniaNeurology 1983; 33,1255-1261.

5. Fahn S, Manji H, Howard RS, Miller DH, Hirsch NP, Carr L,Bathia K, Quinn N, Marsden CD Status dystonicus: thesyndrome and its management Brain 1998; 141: 243-252.

6. Fernandes J, Saudubray JM, van der Berghe G. “Inbornerrors of metabolism”. Sringer, 2000.

7. Fernández-Álvarez E, Aicardi J. Movement disorders inchildren Mac Keith Press London 2001.

8. Fernández-Álvarez E. Frecuencia de los trastornos delmovimiento en el niño. Rev Neurol 2000; 30: 635-640).

9. Fletcher NA, Thompson PD, Scadding JW, Marsden CDSuccessful treatment of childhood onset symptomaticdystonia with levodopa J Neurol Neurosurg Psychiat1993; 56: 865-867.

10. Gascon GG, Ozand PT, Brismar J. “Movement disordersin childhood organic acidurias. Clinical, neuroimaging,and bioachemical correlations”. Brain Dev. 1994 Nov; 16 Suppl:94-103.

11. Marsden CD The treatment of dystonia In: Marsden CD,Fahn S, eds. Movement disorders 2 London: Butterworths1987: 359-382; Marsden CD, Marion MH, Quinn N Thetreatment of severe dystonia in children and adults JNeurol Neurosurg Psychiatr 1984; 47,1166-1173.

12. Morris JGL, Jankelowitz SK, Fung VSC, Clouston PD,Hayes MW, Grattan-Smith P Athetosis I: historical con-siderations Mov Disord 2002; 17: 1278-1280.

13 Saudubray J-M, Charpentier Ch. Clinical Phenotypes:Diagnosis/Algoritms. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Valle D (de): The Metabolic and Molecular Bases of InheritedDisease. McGraw-Hill, 2001.Chapter 66; pp:1327-1403.

14. Yianni J, Bain P, Giladi N, Auca M, Gregory R, Joint C,Nandi D, Stein J, Scott R, Aziz T Globus pallidus internusdeep brain stimulation for dystonic conditions: a pros-pective audit Mov Disord 2003; 18: 436-442.

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Diagnóstico y tratamiento de distonías de origen metabólico

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