1. Los linfocitos T responden a fragmentos peptdicos de antgenos protenicos que le son presentados por las clulas presentadoras de antgenos (CPA). La iniciacin de la respuesta requiere el reconocimiento especfico del antgeno por los linfocitos T, la adhesin estable de los Linfocitos T a las CPA y la transduccin de seales activadoras a los linfocitos T. Cada uno de estos acontecimientos esta mediado por distintos conjuntos de molculas presentes en la superficie de los linfocitos T.

2. Los linfocitos T reconocen aminocidos polimorfos demolculas del complejo principal dehistocompatibilidad (CPH) propio (restriccin), ytambin reconocen aminocidos de antgenospeptdicos que les muestran estas molculas del CPH(especificidad). Las molculas del CPH y los pptidos formancomplejos sobre la superficie del CPA. El receptor quereconoce este complejo pptido-CPH se denominareceptor de los linfocitos (RLT). Las seales que desencadenan el reconocimiento delos antgenos por los linfocitos son traducidas porprotenas variables denominadas CD3 y que estnunidas de manera covalente al receptor del antgenopara formar el complejo RLT. 3. Principales protenas de membrana de los linfocitos T que intervienenen el reconocimiento del antgeno y en las respuestas frente a ellos. Lasfunciones de estas protenas pertenecen a tres grupos: reconocimientodel antgeno, transduccin de seales y adhesin 4. Estructura del RLT . Es un heterodmero formado por dos cadenaspolipeptdicas transmembranarias, denominadas y ,unidas entre s por puentes disulfuro. Cada cadena esta constituida por un dominio variable(V) N-terminal parecidos al de la Ig., un dominioconstante (C) similar al de la Ig, una regintransmembranaria hidrfoba y una pequea regincitoplasmtica. Las regiones V de las cadenas y del RLT contienepequeas secuencias de aminocidos en las que seconcentra la variabilidad existente entre diferentesRLT, y estas forman las regiones hipervariables oregiones determinantes de la complementariedad(CDR). 5. El diagrama esquemtico (izquierda) muestra los dominios de un RLT tipo especficofrente a un complejo pptido-CPH. La porcin de unin del antgeno esta formada porlos dominios V y V. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de laporcin extracelular. 6. Funcin del RLT en el reconocimiento de losantgenos peptdicos asociados al CPH El reconocimiento de los complejos pptido-CPH estamediado por las CDR formadas por las cadenas y del RLT. El RLT contacta con el complejo pptido-CPH con unaorientacin diagonal, ajustndose entre los puntossuperiores de las hlices del CPH. Los bucles CDR1 de las cadenas y del RLT estncolocados sobres los extremos del pptido unido, losbucles CDR2 sobre las hlices de la molcula del CPH yel bucle CDR3 sobre el centro del pptido asociado alCPH. Las cadenas laterales de slo uno o dos aminocidosdel pptido unido al CPH hacen contacto con el RLT. 7. A) visin frontal y B) visin lateral de la interaccin delos dominios V de un RLT con una molcula del CPHde la clase I que presenta un pptido vrico. 8. Protenas CD3 y del complejo RLT Las protenas CD3 y se asocian de forma no covalenteal heterodmero del RLT y transducen las sealesque provocan la activacin de linfocitos T. La molcula CD3 esta formada por tres protenas quese designan CD3 , y . Las protenas CD3 y la cadena son idnticas en todoslos linfocitos T independientemente de suespecificidad, lo que es compatible con su funcin enla transmisin de seales y no en el reconocimiento delantgeno. 9. Estructura y asociacin de lasprotenas CD3 y Las regiones extracelulares N-terminales de las cadenas, y contiene un solo dominio similar a la Ig. Los segmentos transmembranarios de las tres cadenasCD3 contienen un residuo de cido asprtico con carganegativa, que se une a aminocidos de carga positiva delos dominios transmembranarios de las cadenas y delRLT. Cada uno de los complejos del RLT contiene un dmero asociado a un heterodmero CD3 , un heterodmeroCD3 , y un heterodmero covalente unido por puentesdisulfuro. 10. Componentes del complejo RLT de los linfocitos T esta formado por elRLT unido de manera no covalente a las protenas CD3 y . 11. Funciones de las protenas CD3 y Las cadenas CD3 y vinculan el reconocimiento delantgeno por el RLT con los acontecimientosbioqumicos que producen la activacin funcional delos linfocitos T. Los anticuerpos contra las protenas CD3 estimulancon frecuencia respuestas funcionales de linfocitos Tque son idnticas a las respuestas inducidas porantgenos. Los anticuerpos anti-CD3 son activadores policlonalesde los linfocitos T. La cola citoplasmtica de las protenas CD3 y essuficiente para transducir las seales necesarias para laactivacin de los linfocitos T sin los demscomponentes del complejo RLT. 12. Ensamblaje y expresin en superficie del complejo RLT. En ausencia decualquiera de sus componente no se ensambla al complejo RLT y todassus protenas se degradan en el interior de la clula. La introduccin decomponentes ausentes mediante transfeccin gnica permite que elcomplejo se ensamble y se transporte a la membrana celular. 13. RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LINFOCITOS T El RLT es un segundo tipo de heterodmerodiferente, unido por puentes disulfuro, que se expresaen un pequeo grupo de linfocitos que no expresan T asociado a protenas CD3 y . La mayora de linfocitos T no expresa CD4 ni CD8. Los linfocitos T no reconocen antgenos peptdicosasociados al CPH ni estn restringidos por el CPH. Algunas colonias de los linfocitos T reconocenmolculas fosforiladas pequeas. Otros linfocitos T reconoce antgenos protenicos ono protenicos que no precisan procesamiento niningn tipo de CPA para su presentacin. 14. RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LOSLINFOCITOS T NK Las cadenas del RLT que expresa un conjunto delinfocitos T NK tienen una diversidad limitada. Estos linfocitos T NK invariantes (T-NKi) tambinrepresentan linfocitos que establecen un puente entrela inmunidad innata y la adaptativa. Los linfocitos T NK son capaces de producirrpidamente citosinas como IL-4 e interfern (INF)-despus de ser activados de una forma dependiente delos lpidos y del CD1. 15. CORRECEPTORES Y RECEPTORESCOESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T CD4 y CD8 son protenas de los linfocitos T que se unen aregiones no polimorfas de las molculas del CPH y quetransducen seales que, junto con las seales emitidas porel complejo RLT, inician la activacin de los linfocitos T. Los linfocitos T maduros expresan CD4 o CD8, pero nolos dos. CD4 y CD8 interaccionan con las molculas delCPH de la clase II y I respectivamente, cuando losreceptores del antgeno de los linfocitos T reconocenespecficamente complejos pptido-CPH sobre las CPA. La principal funcin de CD4 y CD8 es la transduccin de laseal en el momento del reconocimiento del antgeno,tambin puede fortalecer la unin de los linfocitos T a lasCPA. 16. Estructura de CD4 y CD8 CD4 y CD8 son glucoprotenas transmembranariasque pertenecen a la superfamilia de las Ig. CD4 se expresa como monmero en la superficie de loslinfocitos T perifricos, timocitos y en los fagocitosmononucleares y algunas clulas dendrticas. La mayora de las molculas CD8 esta presente comoheterodmeros formados por dos cadenas relacionadas,denominadas CD8 y CD8. El dominio de Ig de CD8 se une al dominio 3 nopolimorfo de las molculas del CPH de la clase I. 17. La protena CD4 es un monmero integral de membrana formado por cuatrodominios de Ig extracelulares, un dominio transmembranario y una colacitoplasmtica. La protena CD8 es un heterodmero integral de membranaunido por puentes disulfuro o un homodmero unido por puentes disulfuro 18. Funciones de CD4 y CD8 La unin selectiva de CD4 a las molculas del CPH de laclase II y de CD8 a las molculas de clase I asegura que loslinfocitos T CD4+ respondan a antgenos peptdicosasociados a la clase II y que los CD8+ lo hagan a pptidosasociados a la clase I. La mayora de los linfocitos CD4+ restringidos por la claseII son linfocitos cooperadores productores de citosinas yparticipan en la defensa del husped contra microbiosextracelulares. La mayora de los linfocitos T CD8+ restringidos por laclase I son LTC, que erradican las infecciones producidaspor microrganismos intracelulares. CD4 y CD8 participan en los acontecimientos detransduccin de seales iniciales que se producen despusdel reconocimiento por los linfocitos T de los complejospptido-CPH que hay en las CPA. 19. La interaccin de un linfocito T cooperador CD4+ con una CPA o de unCD8+ con una clula diana supone la existencia de mltiples protenasde membrana de los linfocitos T que reconocen diferentes ligandossobre las CPA o las clulas diana. 20. Receptores coestimuladores e inhibidores de lafamilia CD28 CD28 es una protena membranaria que transduce sealesque actan junto a las seales liberadas por el complejoRLT para activar linfocitos vrgenes. CD 28 es un homodmero unido por puentes disulfuro ycada subunidad tiene un nico dominio de Ig extracelular.Se expresa en ms del 90% de CD4+ y en el 50% de CD8+. CD 28 es el principal receptor que libera segundas sealespara la activacin de los linfocitos T. Los coestimuladores son molculas que emiten segundasseales para la activacin de los linfocitos T. Los coestimuladores mejor son dos protenas relacionadas,llamadas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que se expresan enclulas dendrticas, macrfagos y linfocitos B. 21. El receptor coestimulador CD28 es un homodmero unido por puentes disulfuro de la superficie de los linfocitos T que se une a B7-1 de las CPA. 22. CD2 Y LA FAMILIA DE RECEPTORESCOESTIMULADORES SLAM CD2 es una glucoprotena presente en ms del 90% de loslinfocitos T maduros, en el 50% al 70% de los timocitos y enlos linfocitos NK. El principal ligando de CD2 es una molcula denominadaantgeno asociado a la funcin leucocitaria 3. Un subgrupo diferente de la familia CD2 de protenas seconoce como la familia SLAM (molcula transmisora deseales de la activacin linfoctica). Los dominios de Ig de SLAM participan en interaccioneshomoflicas y actan como receptores coestimuladores enlos linfocitos T, linfocitos NK y algunos linfocitos B. 23. Fases de maduracin de los linfocitos El compromiso de las clulas progenitoras hacia el linaje de loslinfocitos B y T. Un proceso ordenado de reorganizacin de los genes de losreceptores del antgeno y expresin de las protenas de losreceptores del antgeno. Fenmenos de seleccin que mantienen las clulas que hanproducido protenas de receptores del antgeno correctas yeliminan las clulas potencialmente peligrosas que reconocen deforma intensa los autoantigenos. Proliferacin de clulas progenitoras y clulas comprometidasinmaduras en fases especificas tempranas del desarrollo. Los linfocitos B se transforman en linfocitos B foliculares, de lazona marginal y B-1; y los linfocitos T se transforman enlinfocitos T CD4+ cooperadores y CD8+citotxicos y linfocitos T. 24. Fases de maduracin de los linfocitos B. 25. Compromiso hacia los linajes de los linfocitos B y T Las clulas troncales hematopoyticas (CTH), dan lugar atodos los linajes de clulas de la sangre, incluyendo las dellinaje linfoctico. Las CTH maduran para convertirse en los progenitoreslinfociticos comunes (PLC) que pueden dar lugar a loslinfocitos B, linfocitos T, linfocitos NK y algunas clulasdendrticas. La maduracin de los linfocitos B se realiza principalmenteen la medula sea y antes del nacimiento en el hgado fetal. Los precursores de los linfocitos T salen del hgado fetalantes del nacimiento y de la medula sea en fasesposteriores de la vida, y circulan hacia el timo, dondefinalizan su maduracin. 26. Las clulas troncales pluripotentes dan lugar a linajes B y Tdiferenciados. Las CTH dan lugar a diversos progenitorespara los diversos tipos de clulas sanguneas. 27. Reorganizacin y expresin de los genesde los receptores del antgeno La reorganizacin de los genes de los receptores delantgeno es el fenmeno fundamental del desarrollode los linfocitos que dirige la generacin de unrepertorio diverso. El proceso de reorganizacin gnica tiene comoobjetivo generar un gran nmero de exones quecodifican la regin variable utilizando una fraccinrelativamente pequea del genoma. Este proceso supone la generacin de roturas de ladoble hlice en puntos especficos y la reparacin deesas roturas mediante un mecanismo conocido comounin de extremos no homlogos. 28. Procesos de seleccin que modelan repertorios de loslinfocitos La reorganizacin de losgenes de lasinmunoglobulinas y delos receptores de loslinfocitos supone laadicin y eliminacinaleatorias de bases entrelos segmentos gnicosque se unen entre s afin de aumentar elmximo la diversidad.Despus que clonesinmaduros de linfocitosde los rganos linfticosgeneradores expresanreceptores del antgeno,sometidos a procesos deseleccin tanto positivacomo negativa. 29. Reorganizacin de los genes de los receptoresdel antgeno en los linfocitos B y T Los genes que codifican los diferentes receptores delantgeno de los linfocitos B y T se generan por lareorganizacin en linfocitos individuales de diferentessegmentos del gen de la regin variable (V) con lossegmentos del gen de diversidad (D) o de unin (J). Se genera un nuevo exn reorganizado para cada unode los genes de los receptores del antgeno mediante lafusin de un segmento del gen V en direccin 5distante especfico con un segmento en direccin 3 delmismo cromosoma. Este proceso se denominarecombinacin V(D)J. 30. Organizacin de los locus de los genes de las Ig Tres locus separados codifican todas las cadenaspesadas, la cadena ligera y la cadena ligera de las Ig. Cada uno de los locus de las Ig en la lnea germinalesta formada por mltiples copias de al menos dostipos diferentes de segmentos gnicos, los segmentos Vy J que estn en direccin 5 respecto a los exones de laregin constante (C). Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de lostipos de segmentos gnicos estn separados entre spor segmentos de ADN no codificador. Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de lostipos de segmentos gnicos estn separados entre spor segmentos de ADN no codificador. 31. Organizacin de las inmunoglobulinas en humanos antes de su reordenamiento.Existen mltiples versiones que codifican para las regiones V, D, J y C de las cadenaspesadas y ligeras. 32. Organizacin de los locus gnicos del RLT Los genes que codifican la cadena , y del RLT se localizan en tres locus separados, y el locus de la cadena del RLT esta contenido dentro del locus de la cadena del RLT. Cada uno de los locus del RLT incluye segmentos gnicos V, J y C. Adems, los locus de la cadena y de la cadena del RLT tambin tienen segmentos D. 33. RECOMBINACIN V(D)J El proceso de recombinacin V(D)J supone la seleccinde un gen V, un segmento J y un segmento D (cuandoesta presente) en cada linfocito y la reorganizacin deestos segmentos gnicos entre s para formar un nicoexn V(D)J que codifica la regin variable de la protenareceptora del antgeno. Las regiones C estn situadas en direccin 3 al exnV(D)J, separadas por el mismo intrn J-C de la lneagerminal en el ADN reorganizado, as como en eltranscrito primario del ARN. El ayuste del ARN une entre s el exn gua, el exnV(D)J y los exones de la regin C, formando un ARNmque traduce sobre los ribosomas unidos a la membranapara producir una de las cadenas del receptor delantgeno. 34. Mecanismo de recombinacin V(D)J Se puede dividir en cuatrofenmenos diferentes que sucedenen forma secuencial. 1. Sinapsis. Algunas porciones del cromosoma del receptor del antgeno son accesibles a la maquinaria de recombinacin, y dos segmentos codificadores seleccionados con sus secuencias seal para la recombinacin (SSR) adyacentes son aproximados por un fenmeno de formacin de bucle cromosmico y se mantienen en esta posicin para su posterior escisin, procesamiento y unin. 2. Escisin; se generan enzimticamente roturas en la doble cadena en las uniones entre las SSR y las secuencias codificadoras utilizando maquinaria especfica del tejido linftico. 35. 3. Codificacin yprocesamiento: losextremos codificadoresrotos (pero no los extremosseal/SSR) sonmodificados por la adicino la eliminacin de bases, yde esta manera se generams diversidad.4. Unin: los extremoscodificadores rotos, ascomo los extremos seal,son aproximados y ligadospor un proceso dereparacin de las roturasde la doble cadena que seencuentra en todas lasclulas y que se denominaunin de extremos nohomlogos. 36. Dos protenas codificadas por genes especficos del tejidolinftico, Rag-1 y Rag-2, forman un complejo tetramricoque tiene una funcin importante en la recombinacinV(D)J. La protena Rag-1 reconoce la secuencia del ADN en launin de un heptmero y un segmento codificador, y laescinde, pero es activa enzimticamente slo cuando formaun complejo con la protena Rag-2. (Recombinasa deV(D)J). Las protenas Rag-1 y Rag-2 contribuyen a mantener unidosentre s segmentos gnicos durante el proceso deplegamiento cromosmico o sinapsis. Tambin mantienenunidos los extremos de la horquilla y los extremos sealantes de la modificacin de los extremos codificadores ydel proceso de ligadura. 37. Todas las otras enzimas que son cruciales para larecombinacin V(D)J participan en el proceso de launin de extremos no homlogos que media lareparacin de las roturas de doble hebra durante larecombinacin V(D)J. Su funcin en la recombinacin de los genes de las Ig ydel RLT es reparar las roturas de la doble hebraintroducidas por la recombinasa. Ku70 y Ku80 son protenas para la unin de losextremos del ADN que se unen a las roturas y reclutana la subunidad cataltica de la protena cinasadependiente del ADN (ADN-PK). La ADN-PK fosforila y activa una enzima denominadaArtemisa, que es una endonucleasa que abre lashorquillas en los extremos codificadores. 38. Regulacin transcripcional de los genes de las Ig. La recombinacinV(D)J aproxima las secuencias promotoras al potenciador (Pot). Elpotenciador favorece la transcripcin del gen V reorganizado. 39. Generacin de diversidad en los linfocitos B y T Diversidadcombinatoria. Los fenmenosderecombinacin V(D)J afectan a mltiples segmentosgnicos en la lnea germinal que se pueden combinar deforma aleatoria, y diferentes combinaciones producendiferentes receptores del antgeno. Despus de la recombinacin somtica y la expresin de lascadenas de los receptores del antgeno, la diversidadcombinatoria aumenta ms por la yuxtaposicin de dosregiones V diferentes generadas de forma aleatoria Diversidad de la unin. Las endonucleasas eliminannucletidos de la secuencia de la lnea germinal en losextremos de los segmentos gnicos que van arecombinarse. Otro mecanismo de diversidad de la unines la adicin aleatoria de hasta 20 nucletidos nocodificados por una plantilla denominados nucletidos Nmediante la enzima TdT (desoxinucleotidil transferasaterminal). 40. Diversidad de launin. Durante launin de los diferentessegmentos gnicos, laadicin o eliminacinde nucletidos puedellevar a la generacinde nuevas secuenciasde aminocidos en launin. Losnucletidos (secuencias P) sepueden aadir ahorquillas escindidasde forma asimtricasobre la plantilla dedichas horquillas.Otros nucletidos(regiones N) sepueden aadir a lospuntos de uniones VD,VJ o DJ, pero no sobreuna plantilla previapor la accin de laenzima TdT. 41. MADURACION DE LOS LINFOCITOS T La maduracin de los linfocitos T a partir de losprogenitores comprometidos supone la reorganizacinsecuencial y la expresin de los genes del RLT, laproliferacin celular, la seleccin inducida por el antgeno yla adquisicin de capacidades funcionales. El timo es el principal punto de maduracin de loslinfocitos T. Los linfocitos T en desarrollo en el timo se denominantimocitos. De los cuales los ms inmaduros no expresanRLT ni los correceptores CD4 y CD8. En la corteza, los timocitos expresan por primera vez losRLT o , y en los linfocitos T comienzan a madurarpara convertirse en linfocitos T CD4+ restringidos por elCPH de la clase II o CD8+ restringidos por el CPH de laclase I. 42. El entorno tmico proporciona estmulos que sonnecesarios para la proliferacin y la maduracin de lostimocitos, que proceden de clulas tmicas diferentes alos linfocitos T en maduracin (clulas endotelialestmicas, los macrfagos y clulas dendrticas derivadasde la medula sea). Dentro de la corteza, las clulas epiteliales forman unared de prolongaciones citoplasmticas largas alrededorde las cuales deben pasar los timocitos para llegar a lamedula. Las clulas epiteliales tambin estn presentesen la mdula. Las clulas dendrticas derivadas de lamedula sea estn presentes en la unincorticomedular y dentro de la mdula. 43. Dos tipos de molculas producidas por las clulas tmicas no linfocticas son importantes para lamaduracin de los linfocitos T. EL primero son las molculas del CPH de la clase I y clase II (HLA enla figura) que se expresan en la clulas epiteliales y las clulas dendrticas del timo. Segundo, lasclulas del estroma tmico, como las clulas epiteliales, secretan citosinas y quimiocinas, querespectivamente estimulan la proliferacin de los linfocitos T inmaduros y orquestan el trnsito de loslinfocitos en desarrollo del linaje desde la cortical hasta la medular. 44. Fases de maduracin de los linfocitos T Se establece un orden preciso en el que se reorganizan los genes del RLT yen el cual se expresan el RLT y los correceptores CD4 y CD8. La mayora de los timocitos negativos dobles dar lugar a linfocitos T CD4+y CD8+ restringidos por el CPH y que expresan RLT . 45. Se muestra los fenmenos que corresponden a cada una de las fases de la maduracinde los linfocitos T, desde una clula troncal de la mdula sea hasta un linfocito Tmaduro. 46. Proceso de seleccin en la maduracin delos linfocitos T restringidos por el CPH La seleccin de los linfocitos T en desarrollo dependedel reconocimiento del antgeno (complejos pptido-CPH) en el timo y es responsable de mantener lasclulas tiles y de eliminar las clulas potencialmenteperjudiciales. En cada individuo los linfocitos T tiles son los queson especficos frente a pptido extraos presentadospor las molculas del CPH de ese individuo, es decir,las molculas del CPP propio. Los linfocitos que reconocen los autoantgenos conavidez elevada son potencialmente perjudicialesporque ese reconocimiento puede activar laautoinmunidad. 47. Seleccin positiva de los timocitos: obtencindel repertorio de los linfocitos T restringidos porel CPH propio. Favorece la supervivencia selectiva y la expansin de los timocitos conRLT restringidos por el CPH propio. Cualquier linfocito T que exprese un RLT que no reconozca unamolcula de CPH cargada con un pptido en el timo morir y seperder. Las seales procedentes del complejo del RLT y los correceptoresactan en conjunto para promover la supervivencia de los timocitos. El reconocimiento dbil o con baja afinidad de los pptidos en el timoprotege a los linfocitos T inmaduros de una va por defecto de muerteapoptsica y permite que las clulas finalicen su maduracin. 48. Seleccin negativa de los timocitos:Tolerancia central Acta induciendo la muerte apoptsica de las clulas cuyos receptores reconocencomplejos pptido-CPH en el timo con avidez elevada eliminando linfocitos Tautorreactivos potencialmente ms peligrosos (autotolerancia). Las clulas presentadoras de antgenos tmicas que median la seleccin negativa sonprincipalmente clulas dendrticas y clulas epiteliales medulares tmicas. Si el RLT del timocito no participa en ninguna interaccin (falta de seleccin positiva),morir por una va por defecto de una muerte celular programada. 49. Activacin de los linfocitos T CD4+ La diferenciacin de los linfocitos T CD4+ vrgenes enclulas efectoras de la inmunidad celular (IC) precisa elreconocimiento del antgeno y la coestimulacin. Los linfocitos T vrgenes migran desde la sangre hasta losrganos linfticos, desde un rgano linftico hasta otro, yde nuevo hacia la sangre, hasta que entran en contacto conel antgeno para el cual expresan receptores especficos. La activacin de los linfocitos T CD4+ vrgenes precisa lapresentacin del antgeno por las clulas dendrticas. En elganglio linftico, las clulas dendrticas presentan a loslinfocitos T CD4+ vrgenes pptidos derivados de losantgenos de la protena endocitada asociados a molculasdel CPH de la clase II. 50. Expansin clonal de los linfocitos T CD4+ La proliferacin de los linfocitos T en respuesta alreconocimiento del antgeno esta mediadaprincipalmente por una va de crecimiento autocrina. El principal factor de crecimiento autocrino para lamayora de los linfocitos es la IL-2. Los linfocitos que reconocen el antgeno producen IL-2,asegurando que los linfocitos T especficos de antgenosean los que ms proliferen. La consecuencia de la es laexpansin clonal, que a partir de un pequeo nmero delinfocitos vrgenes especficos de antgeno genera el grannmero de linfocitos necesario para eliminar elantgeno. 51. Diferenciacin de los linfocitos T CD4+ Los linfocitos efectores del linaje CD4 se caracterizanpor su capacidad de expresar molculas de superficieque activan a otras clulas (linfocitos B, macrfagos yclulas dendrticas) y por secretar citosinas queparticipan en las funciones de estos linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ efectores son capaces deproducir un gran nmero y variedad de citosinas quetienen diversas actividades biolgicas. 52. El reconocimiento del antgeno por los linfocitos induce la secrecin decitocinas (IL-2), la expansin clonal como consecuencia de la proliferacinclonal y la diferenciacin de los linfocitos T. 53. Activacin de los linfocitos T CD8+ Para iniciar la respuesta de los linfocitos T CD8+, elantgeno tiene que acceder a la va del CPH de tipo I delas clulas dendrticas. En esta va los antgenosingeridos son transportados desde las vesculas hastael citosol, desde donde los pptidos entran en la va dela clase I. Este proceso se denomina presentacin cruzada, paraindicar que un tipo celular (las clulas dendrticas)puede presentar antgenos de otra clula (la clulainfectada por el virus o la clula tumoral) y activar, alinfocitos T especficos de estos antgenos. Los linfocitos T cooperadores tambin puedenproporcionar segundas seales para los linfocitos TCD8+. 54. Las clulas infectadas por grmenes intracelulares, soningeridas por las clulas dendrticas, y los antgenos sonprocesados y presentados a los linfocitos T asociados amolculas del CPH de la clase I. As, las clulas dendrticasson capaces de presentar a los antgenos vesicularesendocitados por la va de la clase I. 55. Expansin clonal de los linfocitos T CD8+ Despus de laexposicin alantgeno, el nmerode linfocitos T CD8+especficos para eseantgeno puedeaumentar hasta llegara ser de 1 de cada 10.Varias citosinaspueden actuar comofactores decrecimiento paradirigir la expansinclonal de los linfocitosT CD8+, entre ellasestn IL-12, IL-15 y IL-7. 56. FUNCIN DE LOS COESTIMULADORES ENLA ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS T La proliferacin y la diferenciacin de los linfocitos Tvrgenes precisan seales proporcionadas pormolculas que estn sobre las CPA, denominadascoestimuladores. La segunda seal o coestimulacin acta junto alantgeno para estimular a los linfocitos T. En ausencia de coestimulacin, los linfocitos T queentran en contacto con antgenos no responden ymueren mediante apoptosis o entran en un estado deausencia de reactividad denominado anergia. 57. A) La CPA en reposo expresa pocos coestimuladores y no puede activara los linfocitos vrgenes. B) Entonces las CPA se hacen capaces de activar a los linfocitos Tvrgenes, y tambin producen citocinas, como IL-, que puedenestimular la diferenciacin de los linfocitos. 58. Caractersticas generales de las respuestasinmunitarias humorales El proceso de activacin de los linfocitos B y la generacin declulas productoras de anticuerpos incluyen fases secuenciales. Las respuestas humorales frente a los antgenos protenicosprecisan linfocitos T cooperadores CD4+ que reconocen elantgeno y tienen una funcin esencial en la activacin de loslinfocitos B. Las respuestas humorales frente a antgenos multivalentes condeterminantes repetidos, como polisacridos, no precisanlinfocitos T cooperadores especficos de antgeno. Los linfocitos B activados se diferencian en clulas plasmticassecretoras de anticuerpos, algunas de las cuales siguenproduciendo anticuerpos durante periodos prolongados, ylinfocitos de memoria de vida larga. El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduracin dela afinidad se ven tpicamente en las respuestas inmunitariashumorales dependientes de los linfocitos T frente a antgenosprotenicos. 59. La activacin de los linfocitos B se inicia por el reconocimientoespecficos de los antgenos por los receptores IgD de la superficie delas clulas. El antgeno y otros estmulos, como los linfocitos Tcooperadores, estimulan la proliferacin y diferenciacin del clon delinfocitos B especficos. 60. Reconocimiento del antgeno y activacinde los linfocitos B inducida por el antgeno La activacin de los linfocitos B especficos de antgenos seinicia por la unin de un antgeno a las molculas de IgD lamembrana que, junto a las cadenas Iga e Igb asociadas,constituye el complejo receptor del antgeno de loslinfocitos B maduros. El receptor del antgeno de los linfocitos B tiene dosfunciones importantes en la activacin de los linfocitos B.Primero, el agrupamiento de los receptores inducido por elantgeno proporciona seales bioqumicas para loslinfocitos B que inician el proceso de activacin. Segundo,el receptor se une al antgeno y lo interioriza en vesculasendosmicas y, si el antgeno es una protena, se procesapara obtener pptidos que son presentados sobre lasuperficie de los linfocitos B para su reconocimiento por loslinfocitos T cooperadores. 61. Transduccin de seales por el complejoreceptor del antgeno de los linfocitos B El receptor del antgeno de los linfocitos B proporcionaseales activadoras a un linfocito B cuando dos o msmolculas receptoras se aproximan, o los entrecruzanantgenos multivalentes. La IgM y la IgD de membrana, tiene colas citoplasmticascortas formadas slo por tres aminocidos (lisina, valina ylisina). Las seales mediadas por las Ig son transducidas por otrasdos molculas, denominadas Ig e Ig, que estn unidasentre s por puentes disulfuro y se expresan en los linfocitosB asociados de forma no covalente a las Ig de membrana. El entrecruzado de las Ig de membrana mediada por elantgeno induce la fosforilacin de las tirosinas de losITAM de Ig e Ig. 62. Complejo receptor del antgeno de los linfocitos B. La IgM (e IgD) de la superficie de los linfocitos maduros se asocian a las molculas invariables Ig e Ig, que contienen estructuras ITAM en sus colas citoplasmticas. 63. Funcin del receptor del complementoCR2/CD21 como correceptor de loslinfocitos B.Los linfocitos Bexpresan un complejodel receptor delcomplemento, CR2,CR19 y CR81. Losantgenosmicrobianos que sehan unido alfragmento delcomplemento C3d sepueden unirsimultneamentetanto a la molcula deCR2 como a la Ig demembrana de sobre lasuperficie de unlinfocito. 64. Respuestas funcionales de los linfocitos Bal reconocimiento del antgeno El reconocimiento del antgeno estimula la entrada en lafase G1 del ciclo celular de los linfocitos previamente enreposo, acompaado de aumento del tamao celular, delARN citoplasmtico y de los orgnulos biosintticos. La supervivencia de los linfocitos B aumenta comoconsecuencia de la induccin de varios genesantiapoptsicos. Los linfocitos B activados tambin muestran niveles bajosde proliferacin y secrecin de anticuerpos. Los linfocitos B activos muestran un aumento de laexpresin de las molculas del complejo principal dehistocompatibilidad (CPH) de la clase II y coestimuladores. 65. La formacin de enlaces cruzados del receptor del antgeno por los linfocitos Bmediada por el antgeno induce varias respuestas celulares, como mitosis,expresin de nuevas molculas de superficie, y alteracin de la migracin de loslinfocitos. 66. RESPUESTAS HUMORALES DEPENDIENTES DELINFOCITOS T COOPERADORES FRENTE AANTIGENOS PROTEINICOS Las respuestas humorales frente a los antgenosprotenicos precisan el reconocimiento del antgenopor los linfocitos T cooperadores y la cooperacinentre los linfocitos B y T especficos de antgeno. Los linfocitos T cooperadores estimulan la expansinclonal de los linfocitos B, el cambio de isotipo, lamaduracin de la afinidad y la diferenciacin delinfocitos B de memoria. 67. Acontecimiento tempranos y tardos en las respuestas inmunitarias humoralesfrente a antgenos protenicos dependientes de los linfocitos T. Las respuestasinmunitarias se inician por el reconocimiento del antgeno por los linfocitos B ylos linfocitos T cooperadores. Los linfocitos activados migran unos hacia otros einteractan, dando lugar a la proliferacin de los linfocitos B, la diferenciacinde clulas secretoras de anticuerpos y el cambio de isotipo temprano. 68. Secuencia de los acontecimientos en las respuestashumorales dependientes de los linfocitos T El antgeno es captado por las clulas dendrticas (CD) y espresentado a los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T cooperadores son activados, y se les inducepara que expresen protenas de membrana (CD40L) ycitosinas. Los linfocitos T cooperadores activados recibeninstrucciones para migrar hacia el folculo siguiendo unagradiente de quimiocinas. Los linfocitos B son activados por antgenos que puedenestar en forma soluble o ser presentados por las CD. Los linfocitos B procesan y presentan el antgeno, alteransu perfil de receptores de quimiocinas de la superficiecelular y migran hacia la zona de los linfocitos T. 69. Los linfocitos T y B interactan en la interfase T-B, ylos linfocitos B son activados por CD40L y citosinas. Se forman pequeos focos extrafoliculares de linfocitosB en zonas de linfocitos T, y se produce algn cambiode isotipo y secrecin de Ig. Los linfocitos B activados migran de nuevo hacia elfolculo. Los centros germinales se forman dentro delos folculos y son la localizacin de un extenso cambiode isotipo, la mutacin somtica, los fenmenos deseleccin que dan lugar a la maduracin de la afinidady la generacin de los linfocitos B de memoria. Las clulas plasmticas de vida prolongada se generana partir de linfocitos activados en la reaccin del centrogerminativo, y algunas de estas clulas plasmticas condiferenciacin terminal migran hacia la mdula sea. 70. Activacin de los linfocitos T cooperadores ymigracin hacia el folculo. Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B activados por elantgeno se mueven los unos hacia los otros y establecen contacto cercadel borde de los folculos primarios. En esta localizacin, el linfocito Bpresenta el antgeno al linfocito T y el linfocito B recibe sealesactivadoras del linfocito T. 71. Presentacin del antgeno por linfocitos B quemigran desde los linfocitos B hacia la zona delinfocitos T Los antgenos protenicos unidos a las Ig de membrana son endocitados y procesados, y los fragmentos peptdicos se presentan asociados a molculas de CPH de la clase II. Los linfocitos T cooperadores activados reconocen los complejos CPH pptido y despus estimulan las respuestas de los linfocitos B. 72. Funcin del ligando de CD40; interacciones de CD40 ycitosinas en la activacin de los linfocitos Bdependiente de los linfocitos T cooperadores Mecanismo de la activacin de los linfocitos mediada por lo linfocitosT cooperadores. Las clulas dendrticas inicialmente presentan pptidosprocesados derivados de antgenos protenicos endocitados y expresan loscoestimuladores B7-1 y B7-2. Los linfocitos T cooperadores reconocen elantgeno (en forma de complejo pptido-CPH) y los coestimuladores sonestimulados para que expresen el ligando de CD40 y secreten citocinas. 73. La reaccin del centro germinal Los linfocitos B que hansido activados por loslinfocitos T cooperadoresen el borde de un folculoprimario migran hacia elfolculo y proliferan,formando la zona oscura.En estos linfocitos seproducen mutacionessomticas de los genes delos segmentos V de las Ig, ymigran hacia la zona clara,donde hacen contacto conclulas dendrticasfoliculares que presentanantgenos. Los linfocitos Bcon los receptores de Igcon la mayor afinidad seseleccionan para sobreviviry se diferencian enlinfocitos B secretores deanticuerpos. 74. Cambio de Isotipo (clase) de las cadenas pesadas Los linfocitos Bactivados por lasseales de loslinfocitos Bcooperadores(CD40L, citocinas)experimentan elcambio a diferentesisotipos de Ig, quemedian diferentesfuncionesefectoras. 75. Diferenciacin de los linfocitos B en clulasplasmticas secretoras de anticuerpos Parte de la progenie de los linfocitos B que han proliferado enrespuesta al antgeno y a la cooperacin de los linfocitos T sediferencia en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. La sntesis y la secrecin de anticuerpos en respuesta a antgenosprotenicos, como la proliferacin de los linfocitos B, sonestimuladas por seales mediadas por CD40 y por citosinas. Las citosinas tambin pueden afectar el procesamiento del ARNaumentando la cantidad de transcritos que codifican la formasecretora de las Ig. La diferenciacin de los linfocitos B desde clulas que reconocenantgenos y que expresan receptores IgD membrana paraantgenos hasta clulas efectoras que secretan activamenteanticuerpos supone alteraciones morfolgicas importantes,especialmente de componentes del retculo endoplsmico y de lava secretora, y tambin incluye un cambio de la expresin delgen de la cadena pesada de las Ig desde la forma de membranahasta la forma secretora. 76. Diferenciacin de linfocito B en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. 77. Generacin de linfocitos B de memoria Algunos de los linfocitos B activados por el antgeno quesalen de los centros germinales adquieren la capacidad desobrevivir durante periodos prolongados, aparentementesin estimulacin antignica. Se trata de linfocitos de memoria, capaces de poner enmarcha respuestas rpidas frente a la introduccinposterior del antgeno. Algunos linfocitos B de memoria pueden permanecer en elrgano linftico, mientras que otros salen de los centrosgerminales y recirculan entre el bazo y los ganglioslinfticos. Los linfocitos de memoria tpicamente tienen receptoresdel antgeno con afinidad elevada (mutados) y molculasde Ig de isotipos cambiados con ms frecuencia que loslinfocitos B vrgenes 78. Diferenciacin de los linfocitos B en clulas plasmticas secretoras de anticuerposy linfocitos B de memoria. 79. RESPUESTAS HUMORALES FRENTE A ANTGENOSINDEPENDIENTES DE LOS LINFOCITOS T. Estas respuestas humorales difieren en varios aspectos delas respuestas frente a los antgenos protenicosdependientes de linfocitos T. Los anticuerpos que se producen sin la cooperacin de loslinfocitos T son generalmente de baja afinidad e incluyenprincipalmente IgM, con un escaso cambio de isotipo aalgunos subtipos de IgG. Los antgenos ILT ms importantes son polisacridos,glucolpidos de membrana y cidos nucleicos, todos loscuales inducen la produccin de anticuerpos especficos enanimales deficientes en linfocitos T. Estos antgenos no pueden ser procesados y presentados amolculas del CPH y por tanto no son reconocidos por loslinfocitos T cooperadores. 80. Propiedades de los antgenos dependientes e independientes del timo.