DISEÑO Y FABRICACIÓN DE SALAS DE AMBIENTE CONTROLADO PARA LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES EN HOSPITALES

El objeto del proyecto consiste en realizar unaSala Blanca en la que se garanticen lascondiciones óptimas de calidad y seguridadpara el paciente y para el personal de servicio,aplicando a tal fin las normativas de validaciónmás exigentes en la industria farmacéutica.

REQUERIMIENTOS SALA BLANCA DE PRODUCCIÓN DE FARMACIA

GMP actualización marzo 2008 Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y VeterinarioISO 14.644-1 Clasificación de la limpieza del aire

ISO 14.644-2 Especificaciones de pruebas y control para demostrar el continuo cumplimiento de la ISO14.644-1

ISO 14.644-3 Metrología y método de pruebaISO 14.644-4 Diseño construcción y puesta en marchaISO 14.644-5 OperacionesISO 14.644-6 Términos y definicionesISO 14.644-7 Dispositivos de LimpiezaReal Decreto 618/2007, de 11 de mayo por el que se regula el procedimiento para el establecimiento, mediante visado, de reservas

singulares a las condiciones de prescripción y dispensación de los medicamentosReal Decreto 1344/2007 de 11 de octubre , por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humanoReal Decreto 1345/2007, de 11 de octubre por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación

de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmenteLey 29/2006, de 26 de julio garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitariosReal Decreto 1338/2006, de 21 denoviembre

por el que se desarrollan determinados aspectos del artículo 93 de la Ley 29/2006, de 26 dejulio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios en el marco delsistema de precios de referencia

Directivas 2004/27/CE del ParlamentoEuropeo y del Consejo, de 31 de marzo de2004,

que modifica la Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un código comunitario sobremedicamentos de uso humano

Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8de octubre

Establece principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentosde uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano

RD 175/2001 sobre las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales

Marco normativo especifico de salas Clasificadas

Se recogen las necesidades del Servicio de Farmacia y sus procedimientos de trabajo y se elabora el programa funcional en elámbito asignado por el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, que finalmente se ejecuta con la siguiente distribución:

PROCESO DE DISEÑO Y DEFINICIÓN

FARMACOTECNIA

PARENTERALESCITOSTÁTICOS

DATOS GENERALES Superficie

Superficie total de actuación : 553,7 m2

Superficie espacios clasificados: 425,3 m2

Superficie espacios no clasificados : 23,3 m2

Locales técnicos : 69,5 m2

Vestíbulos sectorización incendios : 35,6 m2

Equipo Redactor del Proyecto

Empresa Constructora

Fechas Encargo del Proyecto : 18 de diciembre de 2009 Acta de Replanteo Previo : 6 de Noviembre de 2012 Recepción de la Obra : 7 de Abril 2014

Potencia eléctrica

Potencia eléctrica total instalada 202,748 kW

Potencia térmica

Potencia frigorífica instalada 348,5 kWf Potencia calorífica instalada 209,1 kWc

Presupuesto PEC Proyecto: 2.159.840,27€

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS PARAMENTOS HORIZONTALES Y VERTICALES

• Tabiquería panel de sándwich metálico con alma de poliuretano de 60 mm de espesor contratamiento superficial PET resistente a productos químicos desinfectantes (peróxido). Unionesmachihembradas.•Techo autoportante y transitable también de panel de sándwich metálico con alma de poliuretanode 60 mm de espesor con tratamiento superficial PET resistente a productos químicosdesinfectantes .• Pavimento continuo de PVC anti-electrostático.• Registro superior de instalaciones en nivel falso techo con la dotación de una pasarela demantenimiento• Juntas Sanitarias todos los encuentros de paramentos ejecutados con junta sanitaria de aluminio

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN ELÉCTRICA DE BAJA TENSIÓN Y ALUMBRADO

Potencia eléctrica instalada

POTENCIA RED 63,068 kWPOTENCIA (RED+GRUPO) 89,20 kWPOTENCIA (RED+GRUPO+SAI) 50,48 kWPOTENCIA TOTAL 202,748 kW

SE DEBE GARANTIZAR LA CLASIFICACIÓN DE LA SALA EN CASO DE FALLO DE SUMINISTRO ELÉCTRICO Y ASEGURAR QUE QUEDA TOTALMENTE OPERATIVA

SERVICIOS ALIMENTADOS DESDE GRUPO ELECTROGENO• Neveras• Vitrinas de gases• Armarios de químicos• TODOS LOS CLIMATIZADORES en caso de fallo de suministro eléctrico se mantienen las renovaciones de aire en los locales para

no desclasificar los espacios.SERVICIOS ALIMENTADOS DESDE SAI• Todas las Cabinas • Todos los SAS• Bombas de vacío de la instalación de contaje de partículas• Central de incendios• Sistema de gestión• Central de interfonía

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN ELÉCTRICA DE BAJA TENSIÓN Y ALUMBRADO

Niveles Lumínicos

LUMINARIA ESTANCA EMPOTRABLE IP65 con registro desde el interior del local y desde el exterior del local

TIPO DE LOCAL ILUMINANCIA REQUERIDALaboratorios 500 luxAlmacenes 300 luxSala blanca 500 lux

Zona trabajo sala blanca 1000 luxPasillos 200 lux

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN ELÉCTRICA DE BAJA TENSIÓN Y ALUMBRADO

PARA TECHOS LAMINARES: LUMINARIA DE GOTA DE AGUA (TEARDROPESTANCA) IP40 con registro desde el interior del local

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN DE TRATAMIENTO DE AIRE Y VENTILACIÓN

CLASIFICACIÓN DE LAS SALAS SEGÚN SUS CARACTERISTICAS GENERALES

GRADO A GRADO B GRADO C GRADO DCLASE ISO 14644 ISO-4,8 ISO-5/7 ISO-7/8 ISO-8CLASE US-FED-STD-209 100 100/10.000 10.000 100.000TEMPERATURA (ºC) 24±0,5 24±0,5 24±0,5 24±0,5HUMEDAD RELATIVA % 50±5 50±5 50±5 50±5VELOCIDAD AIRE EN FILTROS (m/s) 0,40±10% 0,35 / 0,40NIVEL SONORO dB(A)/250 Hz 60 60 60 60NIVEL DE ILUMINACION (lux) >1000 >500 500 500PRESURIZACION (Pa) Interior Cabina 55/45 45/35 30/15TIPO DE FLUJO Laminar Semi-Laminar Turbulento Turbulento

LA INSTALACION DE CLIMATIZACION ES RESPONSABLE DE GARANTIZAR LA CLASIFICACION, LAS CONDICIONESTERMICAS Y EL NIVEL DE SOBREPRESION DE LOS LOCALES.

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN DE TRATAMIENTO DE AIRE Y VENTILACIÓN

Los equipos de climatización se diseñan cumpliendo con un número mínimo de renovaciones:

GRADO B AMBIENTE CABINA GRADO A (Ren/h)

GRADO B (Ren/h)

GRADO C (Ren/h)

GRADO D (Ren/h)

RENOVACIONES 200-600 60 40 30

SUPERFICIES (m2)

h (m)Volumen

(m³)CLASE

Caudal(m³/h)

RENOVACIONES / HORA

PRODUCCIÓN CITOSTÁTICOSVestuario citostáticos 5,05 2,6 13,13 C 700 53,31 2º cambiador cotostáticos 4,35 2,6 11,31 B 683 60,39 Sala blanca citostáticos SBC2 9,15 2,6 23,79 B 4.900 205,97 Sala blanca citostáticos SBC3 9,25 2,6 24,05 B 4.900 203,74 Sala blanca citostáticos SBC4 9,25 2,6 24,05 B 4.900 203,74 Sala blanca citostáticos SBC5 9,15 2,6 23,79 B 4.900 205,97 Sala blanca citostáticos SBC6 18,95 2,6 49,27 B 10.000 202,96

CLASIFICACIÓN = LIMPIEZA = RENOVACIÓN

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURASMAPA DE PRESIONES

CLASIFICACION DE ENTORNO GRADO B

CLASIFICACION DE ENTORNO GRADO C

CLASIFICACION DE ENTORNO GRADO D

CLASIFICACION DE ENTORNO GRADO SC

(SIN CLASIFICAR)PRESIÓN EN PASCALES

50 Pa

50 Pa 50 Pa 50 Pa 50 Pa

55 Pa 45 Pa

50 Pa

35 Pa

35 Pa45 Pa

30 Pa

30 Pa

30 Pa 30 Pa 0 Pa

0 Pa

0 Pa15 Pa15 Pa

20 Pa 20 Pa

25 Pa

25 Pa

20 Pa

15 Pa

35 Pa

45 Pa

55 Pa

45 Pa

50 Pa35 Pa

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURASDIFUSIÓN

LOCALES GRADO B:

Difusión de impulsión con techo laminar HEPA y retorno inferior para correcto barrido de la estancia

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURASDIFUSIÓN

LOCALES GRADO C Y D:

Impulsión con difusor rotacional y filtro terminal HEPA y retorno en techo

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACIÓN DE MONITORIZACIÓN DE PARTICULAS

Clasificación de espacios según EN ISO 14644-1:

La GMP establece unos requerimientos de monitorización de partículas en función del grado del local.

SOLUCIÓN ADOPTADA:

Dotación de monitorización en continuo en el interior de las cabinas (grado A) y en el ambiente de las Salas de Producción (grado B).

Para las salas de grado C y D se propone la monitorización con equipo portátil.

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS SISTEMA DE MONITORIZACIÓN EN CONTINUO

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACION INTERFONIA EN SALAS BLANCAS

SALA CLASE B

Micrófono, Altavoz y Sensor de proximidad orientable

SALA CLASE CPupitre con micrófono de cuello orientable sobre mesa y controlador bajo mesa

Cada sala de producción (grado B) dispone de un sistema de interfonía manos libres para comunicarse con el personal que les asiste desde la Sala de Producto Acabado (grado C) a través de SAS.

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACION DE CONTROL DE ACCESOS Y ENCLAVAMIENTO DE PUERTAS

Las Exclusas de cambio de clasificación se resuelven enclavando las puertas para mantener las condiciones de presión y limpieza.

La apertura de las puertas se condiciona a tres factores:• Estar autorizado por el sistema de Control de accesos.• Que la siguiente puerta de la exclusa este cerrada, (enclavamiento).• Que las condiciones de presión del espacio al que se accede sean las adecuadas.

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS INSTALACION DE PROTECCIÓN CONTRA INCENDIOS

DETECCION OPTICO TERMICA. En locales ocupados y en falso techo transitable.

En Salas de Producción Clase B con 200 ren/h, impulsión entecho y retorno a nivel suelo la detección se realiza con unSISTEMA DE DETECCION POR ASPIRACION cuyas tomas selocalizan en las bocas de las columnas de retorno de aire.

SISTEMA DE GESTIÓN

La GMP establece que:

•Los sistemas informáticos relacionados con la fabricación de medicamentos estarán VALIDADOS•Existirán suficientes controles para impedir accesos no autorizados o cambio en los datos•Debe asegurarse la protección de los datos en todos los sistemas informáticos

Las validaciones de sistemas informáticos son:•CFR con reconocimiento en el mercado europeo•FDA con reconocimiento en el mercado americano

La Sala de Farmacia del Hospital Universitario y Politécnico la Fe dispone de un sistema validado según la CFR:

Cualificación del Sistema se realiza a través del Registro continuo de las variables validadasen la Sala TEMPERATURA, PARTÍCULAS Y PRESIÓN mediante lecturas con elementos decampo calibrados y validados

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS

SISTEMA DE GESTIÓN

El sistema de gestión comunica al personal encargado de la producción cualquier desviación en los parámetros validados, se dispone para ello en cada sala de producción (clase B) :

- Una pantalla táctil con visualización instantánea de estas variables- Una lámpara LEDs que informa del estado de la sala:

• Verde : todos los parámetros según consigna• Rojo + zumbador : cuando un parámetro se desvía

CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS INFRAESTRUCTURAS

PLAN DE VALIDACIÓN SEGÚN GMPLa GMP requiere:

CUALIFICACION DEL DISEÑO se corresponde con la documentación del proyecto de ejecución y la revisión del mismo con su aprobación porparte de los agentes cualificadores. Se definen como variables validadas las presiones y temperaturas de todas las Salas Clasificadas y lamedición de partículas en las Salas de Producción (Clase B).

CUALIFICACION DE LA INSTALACION en el proceso constructivo de la Sala se han documentado las características técnicas de todos loselementos, evaluando su idoneidad para el uso y efectuando pruebas parciales de funcionamiento.

CUALIFICACION DE FUNCIONAMIENTO concluidas la ejecución de la Sala se debe verificar que la clasificaciónambiental proyectada y ejecutada para cada local se consigue. Para ello se efectuan pruebas porparte de una empresa de control externo QUALIPHARMA acreditada por ENAC y con reconocimiento por

parte de la AEMPS.

Protocolo de cualificación ambiental HVAC•Integridad de filtros HEPA (S.O.P-S-01)•Tasa de renovaciones por hora•Contaje de partículas “en reposo”•Contaje de partículas “en funcionamiento”•Presión diferencial•Temperatura

PROCESO CONSTRUCTIVOEl proceso constructivo de una Sala Clasificada es diferente a otros sistemas constructivos

ORDEN

1º.- Delimitación del riesgo de incendios mediante tabiquería perimetral EI 180.2º.- Construcción de Instalaciones en falso techo (conductos de climatización, bandejas eléctricas, redes generales deservicios y pasarela de mantenimiento de las instalaciones de falso techo) .

PROCESO CONSTRUCTIVOORDEN3º.- Instalación de los paneles verticales incluida la carpintería y los SAS.

4º.- Instalación de paneles de techo. Los paneles de techo se montan yamecanizados es decir con los huecos de luminarias y difusores.

5º- Montaje de perfiles sanitarios en todos los encuentros.

6º.- Instalación del pavimento de PVC

PROCESO CONSTRUCTIVO7º.- Instalación de elementos de instalaciones visibles: luminarias, emergencias, difusores, mecanismos,…

8º.-Primera limpieza de obra que incluye soplando de aire desde la red de climatización para conseguir también sulimpieza.

9º.- Sellado de máxima estanqueidad con silicona acética.

PROCESO CONSTRUCTIVO

A partir de este momento los trabajos que se desarrollen en la sala deben ser “limpios” y el personal de obra debe ir concalzas y bata.

10º.-Parametrización de las instalaciones. Consignas.

11º.- Puesta en marcha de las instalaciones y ajuste del funcionamiento.

12º.- Limpieza y desinfección de la Sala

13º.- Instalación de los filtros HEPA en unidades terminales

14.- Validación de la sala.

MUCHAS GRACIAS

ALEJANDRO COLOMER REALSubdirector Económico de Infraestructuras

Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valenciacolomer_ale@gva.es