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Estudios de casos y controles. Fundamento teórico, variantes y aplicaciones Dr. Aurelio Cruz Valdez Instituto Nacional de Salud Pública.
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Estudios de casos y controles.Fundamento teórico, variantes y aplicaciones
Dr. Aurelio Cruz Valdez
Instituto Nacional de Salud Pública.
•Consideraciones generales•Características•Clasificación•Ventajas y desventajas•Principios de selección de los casos•Principios de selección de los controles•Sesgos•Pareamiento•Variantes
Epidemiología
Es el estudio de la distribución y determinantes del
proceso salud-enfermedad en poblaciones específicas,
y su aplicación en el control de problemas de salud.
LOS OBJETIVOS DE LA EPIDEMIOLOGIALOS OBJETIVOS DE LA EPIDEMIOLOGIA
El objetivo principal de la epidemiología es
identificar subgrupos en la población que están en
alto riesgo de padecer una enfermedad.
Ayuda a detectar factores de riesgo, intervenirlos y
prevenirlos.
GENERALIDADES DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOSGENERALIDADES DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOS
Etapas básicas de la investigación Epidemiológica Planteamiento del
problemaFormulación de objetivos e
hipótesis
Selección de un diseño de estudio
Muestreo, cálculo del tamaño
Definición y selección de la población
Medición
Análisis estadístico
Principales diseños de investigación Epidemiológica
El investigador no posee la facultad de manipular las
variables
Estudios Experimentales Estudios
Observacionales
El investigador posee la facultad de decidir, en cuanto a: variables,
tiempo de realización, no. de sujetos, quienes son expuestos y
no expuestos
Grupos de Estudios Epidemiológicos
Investigación Básica
si Ensayos ClínicosExperimentales aleatoria
no Intervención Comunitaria
Quasi-experimentales
Ecológicos
Descriptivos Transversales
No Experimentales/obs
ervacionales
Cohorte
Analíticos
EventoCasos y Controles
Exposición
Objetivo de un estudio de Casos y Controles
“El objetivo principal de un estudio de casos y controles es proveer una estimación válida y razonablemente precisa, de la fuerza de asociación de una relación hipotética causa-efecto”.
Philip Cole
Los estudios de casos y controles están sujetos a la acción de diferentes sesgos, por lo que no tienen como principal objetivo el de generalizar sus hallazgos, sino el de apoyar relaciones causa-efecto, que tendrán que ser verificadas mediante estudios analíticos con un mayor poder en la escala de causalidad.
Estudios de casos y controles. Antecedentes
1) Cólera.John Snow y la epidemia de cólera en Londres (Siglo XIX).Casos y no casos de cólera comparados en cuanto a residencia y fuente de agua potable.
2) Cáncer de pulmón.Hospital de Monte Sinaí en Nueva York en 1960.Se observó una frecuencia elevada de mesoteliomas, un estudio de casos y controles identificó como factor de riesgo de enfermedad, la exposición al asbesto.
3) Cáncer de Vagina.Un cáncer poco frecuente en mujeres jóvenes, el cáncer de vagina comenzó a incrementarse en los 60s. Un estudio de casos y controles, notificó (en las madres de los casos) el antecedente de consumo de estrógenos (dietilestilbestrol) durante el primer trimestre del embarazo (carcinogénesis in utero).
Características del estudio. Casos y controles.
Los estudios de casos y controles, representan una ESTRATEGIA MUESTRAL, en la que se selecciona a la población de estudio con base en la presencia (caso) ó ausencia (control) del evento de interés.
En teoría, se basan en la identificación de los casos incidentes en una determinada población durante un período de observación definido, como en un estudio de cohorte:
a) Identificación de la cohorte de estudio.b) Estrategia de identificación de los casos.c) Obtención de una muestra representativa de los
individuos en la cohorte que no desarrollaron el evento de estudio.
• Clasificación de acuerdo con la población blanco• (“Representatividad”)
• Con base poblacional• Sin base poblacional
• Clasificación de acuerdo a la selección del grupo control• Incidencia acumulada
• Anidados• Caso cohorte
• Caso-cruzado (auto-control)• Caso-caso
• Mortalidad proporcional
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
ExpuestosExpuestosCasosCasos
ControlesControles
PoblaciónPoblaciónde de
estudioestudio
DirecciónDirección de la de la investigacióninvestigación
No No expuestosexpuestos
No No expuestosexpuestos
ExpuestosExpuestos
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
s
Características necesarias de un diseño de casos y controles.
REPRESENTATIVIDAD:a) Los casos deben de representar a todos los casos
existentes en un tiempo determinado.b) Los controles representen a los sujetos que en el estudio
se pueden convertir en casos.c) Procedan de la misma base poblacional.
SIMULTANEIDAD:Los controles deben obtenerse en el mismo tiempo donde surgieron los casos.
HOMOGENEIDAD:Los controles se deben de obtener de la misma cohorte de donde surgieron los casos e independientemente de la exposición.
Ventajas de los estudios de casos y controles.
1. Útiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes.2. Indicados para el estudio de enfermedades con un largo período de
latencia.3. Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios
de cohorte.4. Caracterizan simultáneamente los efectos de una variedad de
posibles factores de riesgo del problema de salud que se estudia.5. No es necesario esperar durante mucho tiempo para conocer la
respuesta.6. Requiere de menor número de sujetos en quienes se puede
profundizar.7. Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen los
principios de representatividad, simultaneidad y homogeneidad.
1) Especialmente susceptible a sesgos porque:a) La población en riesgo a menudo no esta definida (a
diferencia de los estudios de cohorte).b) Los casos seleccionados por el investigador son obtenidos a
partir de una reserva disponible.c) Difícil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo poco
frecuentes.d) Pueden generar frecuentemente sesgos de información, porque
la exposición – en la mayoría de los casos- se mide, se reconstruye ó se cuantifica, después del desarrollo de la enfermedad.
e) Se puede introducir un sesgo de selección, si la exposición de interés determina diferencialmente la selección de los casos y los controles.
DESVENTAJAS de los estudios de casos y controles.
DESVENTAJAS de los estudios de casos y controles.
1. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no puede
medirse directamente, porque los grupos están
determinados no por su naturaleza sino por los
criterios de selección de los investigadores.
2. Si el problema de salud en estudio es muy prevalente(mayor del 5%), la razón de momios no ofrece una estimación confiable del riesgo relativo.
3. No sirven para determinar otros posibles efectos sobre la salud de una exposición, porque sólo se ocupan de un solo resultado.
¿Para que hacer un estudio de casos y controles?
Para estimar indirectamente los parámetros epidemiológicos de interés para causalidad:
a) Tasa de incidenciab) Razón de tasas de incidencia
A través de pseudotasas= Razón de Momios
Para estimar los parámetros de una cohorte definida en tiempo y espacio.
PRINCIPIOS DE SELECCIÓN
DE LOS CASOS
Opciones de selección de casos.
a) Utilización de casos incidentes con períodos de exposición ó latencia prolongados.
1) Se disminuye el sesgo de memoria porque el sujeto recuerda
mejor la experiencia pasada que es más reciente.
2) La supervivencia no esta condicionada por los factores de
riesgo como en casos prevalentes.
3) Es menos probable que el estatus de enfermedad modifique
la exposición en estudio.
Ejemplo: Infección de virus de papiloma humano y cáncer cervical.
Opciones de selección de casos.
b) Utilización de casos prevalentes con períodos de exposición a factores de riesgo prolongados.
1) El período de exposición es muy largo.2) La enfermedad no afecta el estado de exposición.3) Cuando la exposición no modifica la sobrevida.
Ejemplo: Predisposición genética a cáncer de mama.
Opciones de selección de casos.
c) Utilización de casos incidentes con períodos de exposición a factores de riesgo muy cortos.
1) Muy poco probable el sesgo de memoria.2) Se encuentra identificada la cohorte en estudio.3) Se identifican la mayor parte de los casos.4) Se obtiene una muestra representativa de los
individuos en la cohorte que no desarrollaron el evento de estudio.
Ejemplo: Un brote de intoxicación alimenticia.
Opciones de selección de casos.
d) Utilización de casos prevalentes.
1) La prevalencia de casos es muy pequeña.
2) El evento resultado no esta relacionado con la
sobrevida al momento de la selección..
3) La enfermedad no afecta el estado de exposición.
Ejemplo: Mesotelioma y exposición al asbesto.
Opciones de selección de casos.
e) Utilización de casos o controles fallecidos.
1) Utilización de fuentes secundarias de datos.
2) No estudios de factores pronósticos.
3) No estudio de sobrevida.
Ejemplo: Un estudio de mortalidad proporcional de
consumo de consumo de tabaco y cánceres de origen epitelial.
PRINCIPIOS DE SELECCIÓN
DE LOS CONTROLES
Controles: un término que confunde
En general en los diseños experimentales: el grupo control nos sirve para estimar lo que hubiera
pasado sin la intervenciónEn los estudios de cohorte:
Lo que hubiera pasado sin la exposición.
¿En los estudios de casos y controles?Los controles nos permiten medir la exposición en los sujetos que no desarrollaron el evento
Principios en la selección de controles
A) Los controles deben ser seleccionados de la misma base
poblacional de donde se originaron los casos.
B) Los controles deben ser seleccionados independientemente de su
condición de expuestos o no-expuestos.
C) La probabilidad de selección para los controles debe ser
proporcional al tiempo que permaneció en la cohorte (contribuyó
al denominador de la tasa de incidencia)
D) Evitar confusión
E) Medición comparable
Principios en la selección de controles:A) Los controles deben ser seleccionados de la misma base poblacional
de donde se originaron los casos.Si el control hubiera desarrollado el evento en estudio, necesariamente tendría que aparecer en la lista de casos de nuestro estudio.
Casos y controles con base poblacional: La base poblacional se define claramente en tiempo y en espacio y posteriormente se muestrean lo casos.
Se trata de identificar a todos los casos o a una muestra representativa de los mismos
Casos y controles con base secundaria:Se definen los casos y posteriormente se define la base poblacional que origino a los casos.
Se trata de identificar al grupo control mas adecuado
Principios en la selección de controles
B) Los controles deben ser seleccionados independientemente de su condición de expuestos o
no-expuestos.
Los controles deben representar adecuadamente la distribución dela exposición en la población base o población fuente.
Las fracciones muestrales para controles expuesto y no-expuestos deben ser las mismas
Si se conocen las fracciones muestrales se pueden estimar las medidas de incidencia
Si las fracciones muestrales para controles expuesto y no-expuestos NO son las mismas entonces existe SESGO
Principios en la selección de controles
C) La probabilidad de selección para los controles debe ser proporcional al tiempo que permaneció en la cohorte (contribuyo al denominador de la tasa de incidencia)
Si la exposición es dependiente del tiempo (cambia) se debe actualizar al momento de la selección como control y debe ser definida de la misma manera que para los casos.
Ejemplo.Cáncer del cervix uterino y antecedente de PAPPara los casos se pregunta 1 año antes del diagnostico de cáncer
Para los controles ?
RE: debe tener una ventana de tiempo similar.
Principios en la selección de controles
D) Evitar confusiónLa serie de controles deben ser comprables en cuanto a
otros factores de riesgos se refiere (factores de confusión).
Ejemplo: Estudio de gemelos
Estrategias:RestricciónPareamenientoAnálisis estadístico:
EstratificadoEstandarizaciónMultivariado
Fuente de obtención de controles
1. Con base poblacional.
2. Controles vecindarios.
3. Hospitalarios.
4. Selección aleatoria de números teléfonicos.
5. Con otras enfermedades de un registro poblacional.
6. Amigos o familiares.
7. Seleccionados del registro de mortalidad.
8. Combinación de diversos tipos de controles.
Tipos de controles
1) Controles poblacionales
Se usan principalmente en estudios de casos-controles con base poblacional.
Que hacemos cuando la probabilidad de DX depende de tener acceso a atención medica?
Como debemos seleccionar los controles?
RE: Lo mas razonable seria seleccionar controles de hospitales.
Tipos de controles
1) Controles poblacionales
Ventajas:El principio de la misma base poblacional se cumpleSe definen claramente los criterios de elegibilidadSe puede extrapolar
Desventajas:Difícil si no existe un marco muestral.Mas costosoSesgo de informaciónMayor no-respuesta
Tipos de controles
1) Controles poblacionalesEstrategias:
Selección de controles de listados existentesSelección vía telefónicaSelección de vecinos
De la misma colonia o manzana, reducimos variabilidad en términos de acceso a servicios médicos, nivel socio-económico.Para estudios de casos-controles de base secundaria los controles poblacionales pueden no ser adecuados, ¿cómo garantizamos que el control hubiera llegado al mismo hospital en caso de desarrollar el evento?
Tipos de controles
Selección de vecinos
Como no se lleva acabo aleatoriamente se debe asumir que es independiente de la exposición
Se debe poner mucho cuidado en sesgos introducidos por el entrevistador.
Tipos de controles
2) Controles de hospitales
La lista de diagnósticos de egreso del hospital donde se reclutan los casos puede servir como fuente de controles.
Se puede suponer que los controles se originan de la misma población base, ya que si hubieran desarrollado el evento, se hubieran registrado como casos.
Tipos de controles
2) Controles de hospitalesVentajas y desventajas:
• Comparabilidad de información• Menor costo• Fuente poblacional• Hospitales de referencia• Sesgo de Berkson
¿Cuando la exposición aumenta el riesgo de hospitalización en los controles?
Tipos de controles
3) Controles de la misma practica medica
• Es una estrategia útil para reclutar controles con los mismo parámetros de accesibilidad a servicios de salud• Apropiados para hospitales de concentración o referencia• Se asume que los controles hubieran seguido el mismo camino en caso de haber desarrollado el evento.
Tipos de controles
3) Controles de la misma practica médica.
Se debe cuidar que los controles representen la exposición en la población base. Esto no se cumple cuando los controles eligen cierto médico en base a la exposición.
Ej., Cáncer del páncreas y café
Tipos de controles
4) Amigos
Suponemos que el amigo, en caso de desarrollar el evento hubiera sido registrado en la lista de
casos
Sesgos: Alcohol, tabaco, deporte?
Conocidos vs. Amigos
Tipos de controles
5) Familiares
Cuando se requiere controlar por factores genéticos. Es una forma de parear por carga
genética.
6) Autocontroles
El efecto de la exposición es de corta duración y no tiene efectos continuados una vez
que termina.
Tipos de controles
7) Controles subrogados (proxy)
Cuando los casos esta muertos se entrevista a los familiares. Los controles deben incluir únicamente
entrevista a los familiares.
Tipos de controles
8) Controles fuera de la base.
Cuando se puede suponer que estos representan adecuadamente la distribución de la exposición en la
base.
Ej. Cáncer de mama y selenio.
Se usaron controles hombres.
Grupo sanguíneo y trombosis venosa
Sesgos
en estudios de casos y controles
Sesgos
Errores que pueden ocurrir de manera diferencial entre los casos y los controles, que condiciona una estimación errónea atribuida a la exposición, estableciendo diferencias espurias atribuidas a errores metodológicos.
specialmente susceptible a sesgos porque:
•a) La población en riesgo a menudo no esta definida (a diferencia de los estudios de cohorte).
•b) Los casos seleccionados por el investigador son obtenidos a partir de una reserva disponible.
•c) Difícil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo poco frecuentes.
•d) Pueden generar frecuentemente sesgos de información, porque la exposición – en la mayoría de los casos- se mide, se reconstruye ó se cuantifica, después del desarrollo de la enfermedad.
•e) Se puede introducir un sesgo de selección, si la exposición de interés determina diferencialmente la selección de los casos y los controles.
Estudios de casos y controles.
Sesgos de selección en estudios de casos y controles.
Condicionada porque la participación de los sujetos se
basa en la ocurrencia del evento.
Por esta razón en forma ideal se sugiere incluir CASOS
INCIDENTES para evitar que la exposición o factores
asociados, determinen o condicionen la participación en el
estudio.
Ejemplo de sesgos de selección en casos y controles:
1) Sobrevigilancia médica.
Condicionada por una vigilancia médica más estrecha en
los casos. THR y cáncer de endometrio.
2) La exposición se asocia con los padecimientos
seleccionados para el grupo control.
Estudio como factor de riesgo el consumo de alcohol y
utilizar controles que ingresan al servicio de urgencias.
3) Tasas de no respuesta diferencial entre grupos de comparación.
•Diferentes estrategias de invitación en los dos grupos.
•Condicionamiento para participar en el estudio.
•Conocimiento de la hipótesis por parte de entrevistadores.
4) Estudio de casos prevalentes.
Siempre y cuando la exposición en estudio se asocie no sólo con la ocurrencia de la enfermedad, sino también con la SOBREVIDA.
Sesgos de información.Tienen como característica fundamental el de originarse en el
proceso de medición de la exposición.Evidencia de sesgos de información:1) La existencia del evento puede tener un efecto directo sobre la
exposición (causalidad inversa).2) La existencia del resultado afecta la calidad de la medición.3) La existencia del resultado afecta la determinación o registro
de la exposición.
• Sesgos de recordatorio• Sesgo de información introducido por el entrevistador• Clasificación de exposición en base a su condición de caso o
control
VARIANTES
DE DISEÑOS DE CASOS Y CONTROLES
Variantes de los diseños de casos y controles.
1. Caso cohorte
2. Caso-caso
3. Casos y controles anidados en una cohorte
4. Casos y controles con base poblacional.
5. Casos hospitalarios y controles poblacionales.
6. Casos hospitalarios y controles vecindarios.
7. Casos y controles hospitalarios.
Cohorte
tiempo
Diseño de casos y controles prospectivo
Identificación de los casos Casos
Controles
ExpuestosNo
Expuestos
a bdc
Inicia el estudio
Selección aleatoria del grupo control
1. Se identifica la cohorte en tiempo, espacio y lugar 2. Se obtiene un muestra (ej. de sangre) para todos los miembros de la
cohorte y se almacena. 3. Se identifica a los casos que ocurren en la cohorte4. Se selecciona una muestra al azar de los sujetos que no desarrollaron
el evento, este grupo constituye los controles.5. Se determina la exposición en los casos y controles.
a b
c d
Estudios de casos y controles con base poblacional.
La muestra de estudio debe definirse a partir de la población de la que se obtienen todos los casos incidentes.
Los controles se eligen aleatoriamente entre los miembros sin laenfermedad de la misma población.
Aún cuando los casos se identifiquen de hospitales, es razonable suponer que representan todos los casos en el área geopolítica de estudio si la enfermedad es suficientemente grave como para que todos los casos sean hospitalizados.
Estudios de casos y controles anidados
1) Se asegura que los casos y controles procedan de la misma población de estudio, porque ambos proceden de la misma cohorte.
22) Todos los casos aparecen mientras se sigue la cohorte de manera prospectiva (en el estudio de casos y controles).
33) Una muestra de los integrantes de la cohorte no afectados serán identificados como “controles”.
Caso-cohorte:
La definición de casos se encuentra anidada en una cohorte fija.
Definida en espacio, tiempo y lugar.Todos los miembros de la cohorte tendrán el mismo
tiempo de seguimiento.
1) Definición de la cohorte o población de estudio.2) Selección del grupo control que se utilizará para
estimar la proporción de individuos expuestos en riesgo al inicio del estudio
3) Seguimiento de la cohorte para detectar eventos
Recomendado para enfermedades poco frecuentes, cohortes fijas, donde resulte costoso determinar la
exposición de todos sus miembros.
Casos y controles anidado en una cohorte dinámica
Muestreo conocido como de grupo de riesgo:La elegibilidad del control depende de ser miembro de la
cohorte en el momento en que se identifica un caso.
Grupo de riesgo:Los casos y el grupo de individuos en riesgo que no
desarrollaron el evento constituyen el grupo de riesgo.
1) Definición de la cohorte.2) Seguimiento para detectar casos.3) Cada vez que se identifica un caso se seleccionan uno
o varios controles del grupo de riesgo
TIEMPO EN MESES
0 10 20 30 40
1 caso34
controles
Muestreo de casos y controles anidado con selección en base a grupo de riesgoCasos incidentes.
TIEMPO EN MESES
0 10 20 30 40
2 casos
En este tipo de muestreo utilizamos casos y controles incidentes
Reconstruimos la cohorte en el tiempo, este tipo de muestro es posible cuando se tiene un sistema de detección de casos.
En este esquema se puede observar lo siguiente:a) Cualquier "control" que desarrolle la enfermedad será registrado
como caso y contabilizadob) Los controles pueden convertirse en casos.
TIEMPO EN MESES
0 10 20 30 40
27controles
Estudio de caso – crossover
¿Estuvo el sujeto haciendo algo inusual justo antes del inicio de
la enfermedad o evento de estudio?
Respuesta a la Comparación entre el mismo individuo.
Comparación del:
Período control vs. Período de riesgo.
Conceptualmente es un estudio de casos y controles pareado:
Cada individuo sirve como su propio control.
Periodo de Exposición
Periodo de No-exposición
evento
Estudio de casos y controles con cruzamiento.Estudio de casos y autocontroles
Solo se incluyen individuos que presentaron el evento en estudio.
Cada individuo es su propio control.
Se asume que el efecto de la exposición es de muy corta duración y no tiene efectos
residuales.
Para cada individuo se selecciona un periodo pre-evento relevante y se determina
la frecuencia de exposición.
La frecuencia de exposición en este periodo se compara con la observada en otros
tiempos para el mismo individuo.
Estudio de casos y controles con :autocontroles“Case-crossover”
Accidentes de tráfico y uso de
teléfono celular
Estudio de casos y controles con cruzamiento.Estudio de casos y autocontroles
¿Qué estaba haciendo “el caso” antes del choque?
Fuente: Maclure M & Mittleman MA. Annu. Rev. Public Health. 2000. 21:193–221
Estudio de casos y controles con cruzamiento.Estudio de casos y autocontroles
Fuente: Maclure M & Mittleman MA. Annu. Rev. Public Health. 2000. 21:193–221
Estudios de caso-crossover.Ejemplo:
Murray et al. Triggering of Acute Myocardial Infarction Onset by Episodes of Anger. Circulation 1995;92(7):1720-1725.
Antecedente:Intuitivamente y con resultados de diversos estudios con limitaciones
metodológicas, sugieren que eventos de máximo estrés y “enojo” preceden inmediatamente al desarrollo de un infarto agudo del miocardio.
Métodos:Entrevista a 1623 sujetos (501 mujeres) en promedio 4 días después de un
infarto agudo del miocardio (IAM).Exposición: Características del evento clínico.Frecuencia de “enojo” durante el año previo.Intensidad del “enojo” y otros factores desencadenantes 26 horas antes del
evento.Enojo fue cuantificada con una escala (autoreporte de 7 niveles) “onset
anger scale”.State-Trait Personality Inventory (Subescala).Consumo de aspirina.
Estudios de caso-crossover 2.Diseño:Comparación de la ocurrencia de “enojo” a las 2 horas de haberse presentado el IAM en relación a dos controles (“self-matched”) pareados.
Resultados:
El RR de IAM 2 horas después de un episodio de enojo fue: RR=2.3 IC95% 1.7-3.2.La subescala (”State-Trait Personality Inventory) corroboró este hecho:RR=1.9 IC95% 1.3-3.2.Uso regular de aspirina tuvo un menor riesgo (I.4 IC95% 0.8-2.6) que los no usuarios (2.9 IC95% 2.0-4.1) (p<.05).
Conclusiones:
Episodios de máximo estrés y enojo son capaces de desencadenar un evento de IAM, pero la aspirina puede reducir este riesgo.
