Dr. Fernández VegaServicio de Nefrología – Unidad de HTA

HUCA. Oviedo

Estudios en Nefrología

Promotor: Universidad de Oxford

Director: Dr. Colin Baigent

Paises: Reino Unido, Francia, Alemania, Austria,Dinamarca, Suecia, Noruega, Finlandia, EE.UU.,Canadá, Australia, N. Zelanda, Malasia, Tailandia

Representante en el Steering Committee: Dr. de Francisco

Relaciones con la U. de Oxford: Dr. Navarro

Cordinador nacional: Dr. Fernández Vega

España

Dra. Albalate (Centro de Diálisis Santa Engracia. Madrid )Dr. Cases (H. Clinic i Provincial. Barcelona)Dr. Calviño (H. Juan Canalejo. A Coruña)Dr. de Alvaro (H. La Paz. Madrid)Dr. Fernández Vega (H. Universitario Central de Asturias)Dr. Galcerán (H. de Palamós. Girona)Dr. Gómez Alamillo (H. Marqués de Valdecilla)Dr. Górriz (H. Universitario Dr. Peset. Valencia)Dr. Granda (H. de León) Dr. Jabary (H. Clínico de Valladolid)Dr. Luño (H. Gregorio Marañón. Madrid)Dra. Martínez (H. de Galdakao)Dr. Martínez Castelao (H. Belvitge. Barcelona)Dr. Navarro (H. Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife)Dr. Orte (H. Ramón y Cajal. Madrid)Dr. Otero (Complejo Hospitalario Cristal Piñor. Orense)Dr. Perdiguero (H. General Universitario de Alicante)Dr. Portolés (Fundación Hospital Alcorcón. Madrid)Dr. Praga (H. 12 de Octubre. Madrid)Dr. Rodríguez (H. de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas)Dra. Sánchez (H. General de Segovia)Dra. Soriano (H. Reina Sofía. Córdoba)

España

Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales

n = 9000 ≥40 años

6000 con IRC ( Crs 1,7 ♂ y 1,5 mg% ♀)

3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal

sin IAM ni revascularización coronaria previa

Cada hospital 30 pacientes 20 IRC10 HD / DP

Objetivo principalEstudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg)

en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento

vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal

o revascularización )

Dislipemia y Enfermedad Renal Crónica-¿ Disminuye el riesgo vascular del paciente renal al reducir el LDL-colesterol ? -¿Condiciona la Dislipemia Enfermedad CV en el paciente renal ?

-¿ Favorece la Dislipemia la progresión de la Insuficiencia renal ?

Dislipemia en la población general

Dislipemia en la población general

Gordon DJ. NCEP ATP III.www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

Intervención Ensayos C-LDL % E.coronaria %

Resinas

Dieta

Estatinas

6

3

12

-11

-9

-20

-24

-21

-30

Estatinas en pacientes de alto riesgo CV

REVERSALNissen SE et al. JAMA 2004

PROVE – ITCannon CP et al. N Engl J Med 2004

GREACEAthyros V et al. Am J Kidney Dis 2004

MetaanálisisGresser U, Gathof BS. Eur J Med Res 2004

• Reducción de la progresión de la placa de ateroma

• Reducción de los eventos coronarios

• Reducción de la E cerebo- vascular

•Reducción de la mortalidad total

Recomendaciones de NCEP ATP III

- Cambios de estilo de vida

*c-LDL 100 mg/dl con EC o RCV > 20% a 10 años* “ 130 “ con 2 FRCV o RCV 10-20% a 10 años* “ 160 “ con 0-1 FRCV o RCV < 10% a 10 años

- Fármacos hipolipemiantes cuando no hay respuesta a las medidas no farmacológicas

Mortalidad CV en pacientes con Enfermedad Renal Crónica

Foley R. Am J Kidney Dis 1998

HDHDTRPG

Concentric hypertrophy

Eccentric hypertrophy

Hipertrofia Concéntrica

Hipertrofia Excéntrica

Calcificación de la arteria coronaria (EBTC)

Calcificación vascular en la Enfermedad Renal Crónica

-Más prevalente que en población general

-Aparece en edades más tempranas

-Depósitos de calcio más cuantiosos

-Mayor progresión de las calcificaciones

-Papel patogenético de las alteraciones del metabolismo Ca/P, aporte de calcio y vitamina D

-Intervención de los lípidos en la formación, reabsorción y mineralización ósea-El c-LDL promueve calcificación en las células del músculo liso vascular

Qunibi WY. Kidney Int 2005

-Chertow GM, Burke SK, Raggi P, for the Treat to Goal Working Group.-Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification -in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245-252

-Braulin W, Sorbo E, Guo A et al. Bile acid binding to sevelamer HCl.-Kidney Int 2002,611-619

-Nitta K, Akiba T, Nihei H. Colestimide co-administered with atorvastatin-Attenuates the progression of vascular calcification in hemodialysis patients-Nephrol Dial Transplant 2004,19: 2156

Is atherosclerosis in CKD atypical?¿ Es atípica la arterioesclerosis en la E. Renal Crónica ?

Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio CARE

FG < 60 y sin proteinuria FG < 60 con proteinuria

FG < 50 y sin proteinuriaFG < 50 con proteinuria

FG < 40 y sin proteinuriaFG < 40 con proteinuria

* - 2,5 ml/min/año Pravastatina vs Placebo (1,4-3,6), p=0,0001

*

N = 690 pacientes con FG < 60 ml/min, IAM previo y CT < 240 mg/dl

Tonelli et al. J Am Soc Nephrol 2003

Mejor Placebo Mejor Pravastatina 40 mg/día

T. de seguimiento: 5 años

Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina)

-12 -6 0 3 6 9 12Meses

Descenso porcentual de la proteinuria

Bianchi S. AJKD 2003

Estatinas y Enfermedad Renal CrónicaN= 56 pacientes con Glomerulonefritis idiopática. Dosis: 10-40 mg adicional a IECA-ARAII

Seguimiento: 1 año. Estudio abierto

* < 0.01 vs grupo B§ <0,05 vs grupo B

Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina)

- 12 -6 0 3 6 9 12

* p <0,05 vs grupo B

Meses

*

Descenso porcentual del Ccr

%%

P <0.05

Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio GREACE

Athyros VG. J Clin Pathol 2004

-45-40-35-30-25-20-15-10-50

Reducción riesgo

absoluto (%)

Objetivo 1º IAM MC MC+IAM

* **

Fluvastatina en Trasplante Renal (Estudio ALERT)

Holdaas et al. Lancet 2004

ns

Perdida de injerto o doblar la Crs: p = 0.369

Incidencia acumulativa del objetivo primario (muerte de causa cardiaca, IAM no fatal y ACV )

n = 1255p = ns

Niveles de Colesterol y estadios de Función renal. NHANES III

Filtrado Glomerular (MDRD) Colesterol > 240 mg/dl

90 (ml/m/1,73 m2)

60 –89 “

30 – 59 “

< 30 “

---------------

---------------

---------------

---------------

15,3 %

25,6 %

32 %

39,8%p < 0,001

Foley R. USRDS 2003

Dislipemia y daño renal• Keane WF et al. Oxidative modification of low density lipoproteins by mesangial cells. J Am Soc Nephrol 1993

• Wheeler DC et al. Interactions between lipoproteins, glomerular cells and matrix. Miner Electrolyte Metab 1993

• Galle J et al. Oxidized LDL and lipoprotein (a) stimulate renin release of yuxtaglome- rular cells. Kidney Int 1995

• Magil AB. Interstitial foam cells and oxidized lipoprotein in human glomerular disease. Mod Pathol 1999

• Atchley DH et al. Oxidized LDL antioxidized LDL inmune complexes and diabetic nephropathy. Diabetologia 2002

Dislipemia y daño renal

Sohn M. Kidney International 2005

Dislipemia y progresión de la Insuficiencia renalESTUDIO RESULTADOS

ARICTG > I renal

C-HDL < I renal

Helsinki Heart Study C-HDL y LDL/HDL > I renal

MDRD C-HDL > I renal

Ravid M et al. CT y C-HDL > I renal

Modificada de Crook ED. Am J Med Sci 2003

UK-HARP-I y UK-HARP-II

Visit

LDL-

chol

este

rol

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Rando

mizatio

n

3 mon

th

12 m

onth

6 mon

th

UK HARP-I PlaceboUK HARP-I SimvastatinUK HARP-II SimvastatinUK HARP-II Ezetimibe+Simvastatin

~1.2 mmol/L

[~50 mg/dL]

http://www.eng.ox.ac.uk/ice/Crest%20used%20in%20Transfer%20report.gif

Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales

n = 9000 ≥ 40 años

6000 con IRC ( Crs 1,7 ♂ y 1,5 mg% ♀ )

3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal

sin IAM ni revascularización coronaria previa

Cada hospital 30 pacientes 20 IRC10 HD / DP

Objetivo principalEstudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg)

en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento

vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal

o revascularización )

Elección de pacientesEl riesgo absoluto de un episodio vascular en pacientes con IRC no se puede predecir de formafiable en relación a una alta concentración de colesterol en la sangre, dado que la relación entreColesterol y RCV en pacientes con IRC no está bien definida.Por tanto SHARP no especifica ningún límite de lípido en la sangre para elegir a los pacientes.Una vez que se disponga en la visita de selección del perfil lipídico, la elección del paciente dependerá del criterio médico.

Los pacientes son elegidos para SHARP si:a) Su nefrólogo no piensa que hay una indicación clara, o contraindicación, a una estatina o Ezetimibey b) Cumplen los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión

SHARP

6 weeks run-in

1 year

3+ years

Study endRandomizationScreening

PlaceboArm 3

Simvastatin(1000 patients)

Arm 2EZE/Simvastatin(4000 patients)

Arm 1Placebo

(4000 patients)

1 year

Placebo

EZE/Simvastatin

500 patients

500 patients

Placebo

EZE/Simvastatin

SHARP: Análisis de resultados• Primarios

(4000 EZE/Simva vs 4000 placebo)– Eventos vasculares

• Secundarios(4500 EZE/Simva vs 4500 placebo)– Eventos vasculares– Progresión de la enfermedad renal

• Terciarios(4500 EZE/Simva vs 4500 placebo)– Hospitalización por ICC, cáncer, acceso vascular, etc.

SHARP: Eficacia & Seguridad

EFICACIA• Reducción de LDL-colesterol

– Simva vs Placebo (1 año)– EZE/Simva vs Simva (1 año)– EZE/Simva vs Placebo (1-5 años)

• Reducción de eventos vasculares– EZE/Simva vs Placebo (~5 años)

SEGURIDAD• A corto plazo (1 año)

– Simva vs Placebo– Eze/Simva vs Simva

• A largo plazo (~5 años)– EZE/Simva vs Placebo

European Best Practice Guidelines

Am J Kidney Dis 2003

Nephrol Dial Transplant 2002

Nefrología 2004

Dislipemia y Enfermedad Renal crónica: Objetivos terapeúticos

• Colesterol – LDL < 100 mg/dl

• Colesterol – HDL > 40 mg/dl

• Colesterol total < 175 mg/dl

• Triglicéridos < 200 mg/dl

• Colesterol – no HDL < 130 mg/dl

Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrología 2004

Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrologia 2004

Baseline age & sex

Total5326

Age

40-49 years 1174 (22%)

50-59 years 1323 (25%)

60-69 years 1416 (27%)

70 years or over 1413 (27%)

GenderMale 3462 (65%)

Female 1864 (35%)

01-Sep-2005