Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”

Dr. Luis AversaDr. Luis Aversa

Jefe Unidad de HematologíaJefe Unidad de Hematología

Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”

Buenos Aires - ArgentinaBuenos Aires - Argentina

COMOCOMOCOMOCOMO

POR QUEPOR QUEPOR QUEPOR QUE CUANDOCUANDOCUANDOCUANDO

TRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTOTRATAMIENTO

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIAEVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

CUANTOCUANTOCUANTOCUANTO

IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONALMEDICINA TRANSFUSIONAL

Asunción, 7 - 9 julio 2011Asunción, 7 - 9 julio 2011

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

NOVEDADES EN PEDIATRIA

Conceptos clásicos

Conceptos clásicos

Conceptos clásicos

Conceptos clásicos

Conceptos modernosConceptos modernos Conceptos modernosConceptos modernos


FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA

La generación de Trombina es el evento más importante del mecanismo hemostático

La capacidad de generar Trombina disminuida

aproximadamente 30% respecto adultos

GENERACION DE TROMBINA

Trombina(nmol)

Abs.(405nm)

GENERACION DE TROMBINA

Tiempo (seg.)

Disminución (retraso y retardo) capacidad generar

trombina ( concentración protombina)

Aumento capacidad inhibir trombina ( 2 macroglobulina)

Mejor interacción plaquetas - pared vascular

FACTORES ASOCIADOS MENOR INCIDENCIA

EVENTOS TROMBOTICOS

ADULTOS

Eventos trombóticos espantáneos - DPC

Hospitalizados: Inmovilización factor riesgo ETE

Cx -Trauma - Neoplasia - Obesidad - Embarazo - AO - TRH

Guías Tratamiento: drogas clásicas - nuevas

Guías tromboprofilaxis: farmacológica - mecánica

Pacientes: críticos - trauma - sanos (cirugía)

Complicaciones: Sangrado Mayor

Sangrado Menor

Thromb. Res. 2010;125:370-372.

ADULTOS - PEDIATRIA

1916 Descubre Heparina

1935 Trials humanos

1937 Uso generalizado

1954-1994 Reporte-Prospectivo Pediátrico

1929-1948-1954 Cumarinas-Warfarina-Uso

1976-1994 Reporte- Prospectivo Pediátrico

1970s-1980s HBPM-Adultos

1993-1996 Reporte-Prospectivo Pediátrico

1997 Inhibidores directos recombinantes IIa


(Lepirudina)

1985-2001 Anti Xa (Fondaparinux)


2005-2010 Nuevos agentes orales-Adultos

2010 Inicio estudios pediátricos

PEDIATRIA

Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionalesEscasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales

Drogas clásicas - Guías tratamientoDrogas clásicas - Guías tratamiento



EVENTOS TROMBOEMBOLICOS

ETE principales causas morbi-mortalidad centros

alta complejidad

Incidencia menor adultos. Impacto calidad de vida -

secuelas largo plazo (SPT)

Posibilidad realizar estudios multicéntricos: Protekt -

Revive - Mínimo impacto

FDA exige datos pacientes pediátricos - otorgar

licencia nuevas drogas

Dinámico - Evolutivo

Hallazgos ontogenia afectan

fisiopatología ETE - respuesta

tratamiento específico

Tratamientos randomizados

prospectivos controlados

cooperativos:• Indicaciones

• Monitoreo

• Rango terapéutico

• Factores dosis - respuesta

• Efectos colaterales - largo plazo

SISTEMA DE HEMOSTASIA EN PEDIATRIA

TROMBOSIS EN PEDIATRIA

Enfermedades subyacentes: CCC - Sepsis - Neoplasias - Hipoxia - DeshidrataciónEnfermedades subyacentes: CCC - Sepsis - Neoplasias - Hipoxia - Deshidratación

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIAINCIDENCIA

Recién nacidos 0.24 / 10.000

Recién nacidos (UCIN) 2.4 / 1.000

Recién nacidos (Alemania)

0.51 / 10.000

Niños - Adolescentes 5.3 / 10.000

Población general 0.07 / 10.000

Adultos general 2.5 - 5 %

INCIDENCIA ETE SINTOMATICOS PEDIATRIA

POBLACION - ESTUDIO CASOS - 105

Adultos 25 - 30 años 25 - 30

Adultos 70 - 79 años 300 - 500

Registro Canadá 0.07/104/año

BPSU Registry 0.06/104/año

Registro Canadá 5.3/104/internados

Estudios Retrospectivos 1.2 - 7.8/104 internados

EDAD DISTRIBUCION ETE

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

BPSU

18%50%

* ETE 70%

*

*

DISTRIBUCION TVP - EP

SITIO CANADA%

BPSU %

M. superiores 34 30

M. Inferiores 50 59

EP 6 3

TVP/EP 10 8

Total Eventos 137 160

TROMBOSIS - FACTORES RIESGO

• CVL 48

• Sepsis 32

• Immobility 28

• Malignancy 26

• Surgery 21

• TPN 12

• Renal Disease 11

• FHx 10

0

10

20

30

40

50

60

O 1 2 3 >3

Risk Factors

BPSU %

LVC/ETE - SITIOS & EVENTOS RELACIONADOS

Incidencia ETE independiente• Tipo cateter • Medida cateter • Duración (50 días)

0

5

10

15

20

25

30

35

Femoral S/C Brachial Jugular

Male 2005

Incidencia ETE• Femoral - subclavia (p=0.014)

Thromb Haemost. 2005;94(3):516-21.

FACTORES RIESGO

LVCs factor pronóstico

aislado más importante

ETE en niños


• Enfermedad• Factores riesgo• Evolución

PROBLEMAPROBLEMAPROBLEMAPROBLEMA


• Evidencia• Guías & Estrategias

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

Concepto “Nueva epidemia”

Estudio cohorte retrospectivo USA 2001-2007

Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos Farmacia

ETE n=11.337 -Incremento anual 70% (p<.001)

Neonatos - Niños - Adolescentes

Condición asociada ≥1: 63%

Aumento uso HBPM: 29-49% (p<.001)

Disminución Warfarina: 11.4-9.6% (p<.02)

Recurrencia: Neoplasias

Mayor edad - tratamiento HBPM - AO

Concepto “Nueva epidemia”

Estudio cohorte retrospectivo USA 2001-2007

Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos Farmacia

ETE n=11.337 -Incremento anual 70% (p<.001)

Neonatos - Niños - Adolescentes

Condición asociada ≥1: 63%

Aumento uso HBPM: 29-49% (p<.001)

Disminución Warfarina: 11.4-9.6% (p<.02)

Recurrencia: Neoplasias

Mayor edad - tratamiento HBPM - AO

Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

> incidencia ETE

- sensibilidad diagnóstico

- complejidad hospital

- especialistas

> días internación 28 vs. 6 (p<.001)

> mortalidad 8% vs. 1% (p<.001)

Enfermedad subyacente 63% vs. 36%

- cardiovascular 28%

- neoplasias 14%

- neuromuscular 11%

> admisiones - > ETE

Recurrencia 13%

- Adolescentes - Neoplasias

> incidencia ETE

- sensibilidad diagnóstico

- complejidad hospital

- especialistas

> días internación 28 vs. 6 (p<.001)

> mortalidad 8% vs. 1% (p<.001)

Enfermedad subyacente 63% vs. 36%

- cardiovascular 28%

- neoplasias 14%

- neuromuscular 11%

> admisiones - > ETE

Recurrencia 13%

- Adolescentes - Neoplasias



Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

p<.001p<.001

METODOS DIAGNOSTICO EVENTOS TROMBOTICOS

• Venografía: Gold estándar

• DopplerV. subclavia

V. innominada

V.C.S.

V. Axilar - subclavia distal - yugular

• LineogramaLocalización punta (tip) TromboExtravasación

• Otros RMN - TAC Helicoidal - Ecocardiograma

85%

No intratorácico 37%

INDICACIONES AGENTES ANTITROMBOTICOS EN PACIENTES PEDIATRICOS

I. Tratamiento

Trombosis venosa

Trombosis arterial

II. Tratamiento: probable

Infarto de miocardio

Ciertos tipos de ACV

III. Profilaxis

Válvulas cardíacas mecánicas

Válvulas cardíacas biológicas

Cateterismo cardíaco

Catéteres centrales arteriales

IV. Profilaxis: probable

Stents endovasculares

Shunt Blalock-Taussig

Operación de Fontan

Catéteres venosos centrales

Fibrilación Auricular

V. Otros

Enfermedad de Kawasaki

By pass cardiopulmonar

ECMO*

Hemodiálisis

Hemoperfusión venosa continua

*ECMO: Oxigenación de membrana extracorpórea

Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968SChest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

OBJETIVOSOBJETIVOS

Restaurar patencia vaso

Evitar progresión trombo

Prevención SPT

Evitar recurrencia

Reducir mortalidad

Restaurar patencia vaso

Evitar progresión trombo

Prevención SPT

Evitar recurrencia

Reducir mortalidad

TRATAMIENTO EVENTO

TROMBOTICO PEDIATRIA

Heparina no Fraccionada

Heparina Bajo Peso Molecular

Anticoagulantes Orales

Agentes Trombolíticos

Nuevos Antitrombóticos

Eficacia - Seguridad

Farmacocinética - Dosis

DROGASDROGAS

TRATAMIENTO EVENTO


Eficacia - Seguridad

Hemorragia Mayor 5%

Osteoporosis - HIT

Farmacocinética - Dosis

• Volumen distribución

• Clearance - Monitoreo

• Neutralización - Reversión

• Drogas específicas

• Función hepática - renal

(0-11%)(0-11%)

DROGASDROGAS

TRATAMIENTO EVENTO


AGENTES TROMBOLITICOSAGENTES TROMBOLITICOS

rt-PA - Urokinasa (FDA)

Trombosis masiva - Isquemia

Trombosis severa VCS

TEP - Inestabilidad cardíaca

TVR bilateral - TVP severa

Trombo masivo aurícula

Trombosis severa VCI

Evaluar riesgo - beneficio

rt-PA - Urokinasa (FDA)

Trombosis masiva - Isquemia

Trombosis severa VCS

TEP - Inestabilidad cardíaca

TVR bilateral - TVP severa

Trombo masivo aurícula

Trombosis severa VCI

Evaluar riesgo - beneficio


Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragiaRápida resolución trombo


TSVC deterioro progresivo función cerebral

ACVI deterioro progresivo función cerebral

Trombosis venosa progresión tratamiento

Trombosis severa - menor incidencia SPT

Dosis óptima - número dosis - neonatos

TSVC deterioro progresivo función cerebral

ACVI deterioro progresivo función cerebral

Trombosis venosa progresión tratamiento

Trombosis severa - menor incidencia SPT

Dosis óptima - número dosis - neonatos


Vía local - sistémica - T. administración

Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes

Tratamiento evento hemorrágico

Riesgo - beneficio. Guías recomendación

Mejor selección - Mayor experiencia

Vía local - sistémica - T. administración

Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes

Tratamiento evento hemorrágico

Riesgo - beneficio. Guías recomendación

Mejor selección - Mayor experiencia



AGENTES TROMBOLITICOSAGENTES TROMBOLITICOS


PRIMER EPISODIO FACTOR RIESGO

CVL - No CVL: H no F - HBPM

5 - 10 d

AO: día 1 RIN 2.0 - 3 meses

5 - 10 d RIN <2.0: HBPM

Idiopático: HBPM + AO

RIN 2.0 - 3.0 - 6 meses

TEP idiopático: ídem

TVP secundaria - resuelto

HBPM - AO RIN 2.0 - 3.0 - 3 m

TVP secundaria - persistente

Anticoagulación indefinida

RECURRENCIA

Anticoagulación indefinida

RECOMENDACIONES TRATAMIENTO

Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

(1B)

(1A)

(2C)

(2C)

Persistencia factor riesgo: Profilaxis (2C)Persistencia factor riesgo: Profilaxis (2C)


ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

EDAD PERINATAL (46%) NIÑOS (54%)

INCIDENCIA 1/4.000/año 2.6-13.0/105/año

FACTORES DE RIESGO

Trauma fisiológico

Asfixia - Deshidratación

Sepsis - CHD

Infecciones - Sepsis - VZ

DPC/DPA - SCD - CHD

Vasculopatías

SINTOMAS

S. convulsivo: localizado 90%

Letargia - Hipotonía

Hemiparesia: 10%

Hemiparesia: 75%

S. convulsivo: 40%

LOCALIZACION

Hemisferio izquierdo

ACM izquierda: 50 - 60%

ACM derecha: 25%

Hemisferio izquierdo

ACM izquierda: 75%

ACM derecha: 15%

DIAGNOSTICO

Doppler - TAC - RMD

Ecocardiograma - Doppler vasos - EEG

RMD - RMA - Angiografía

Ecocardiograma TT - TE

Doppler vasos

CARACTERISTICAS


EDAD NEONATOS (46%) NIÑOS (54%)

SOBREVIDA 90%

77% no secuelas

67%

63% déficit neurológico

MORTALIDAD 7% 25%

RECURRENCIA 1.2 - 3.3% (< 2a) 16 - 40%: 20% (< 6 - 12m)

TRATAMIENTO

Anticoagulación

Antiagregación

1-3 meses

Anticoagulación

Antiagregación

3-6 meses

IDIOPATICO 1% 40%

ADULTOS: 10 - 25%

CARACTERISTICAS


RECURRENCIA RECURRENCIA (OR)

Vasculopatías: 60.5%

No vasculopatías: 24.5%

Mortalidad: 15%*

Tratamiento Anticoagulante

No tratamiento (TFS)

Vasculopatías: 3.1

Aumento Lp(a): 2.2

D. Protrombóticos: 2.0

* Primer AIS: 1.6%

RECURRENCIA

Mayor recurrencia primeros meses


Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

Antithrombotic therapy in neonates and children

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

(8th Edition)


No recomienda tratamiento trombolítico

Protocolos investigación específicos (1B)

No recomienda tratamiento trombolítico

Protocolos investigación específicos (1B)


NEONATOS NIÑOS

PRIMER EPISODIO

No anticoagulación

No AAS

PRIMER EPISODIO

Excluir CHD - Disección

H no F - HBPM - AAS

AAS: 2 años

CHD - Disección

HBPM + AO: 6 sem (2C)

RECURRENCIA

Anticoagulación

AAS

REURRENCIA

HBPM + AO

Clopidogrel


(2C)

(1B)

(2C)

(1B)

Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S


Moyamoya: revascularización (1B)

SCD: Hidratación EV

Hipertransfusión

indefinida (1B)


Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

• Eritrocitoaféresis (HbS < 30%) (1B)

• Hipertransfusión (1B)

• Doppler trancraneal

(>200 cm/seg)

• Hidroxiurea: HbF

• Transplante CPH


TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES

Seno longitudinal superior


n:180


INCIDENCIA 2.6/100.000/año 0.67/100.000/año

FACTORES DE RIESGO

Trauma fisiológico

Asfixia - Deshidratación

Sepsis - ECMO - CHD

Infección ORL - Sepsis

Colagenopatías - LLA - DPC/DPA

S. Nefrótico - Drepanocitosis

SINTOMAS

S. Convulsivo (70%)

Letargia

Hemiparesia (10%)

Letargia - Alt. Conciencia (90%)

Hemiparesia (17%)

S. Convulsivo (<10%)

LOCALIZACION S. sagital superior y lateral (S. superficiales)

S. sagital superior y lateral

(S. superficiales)

INFARTO VENOSO

(Mal pronóstico)

30 - 50% - Hemorragia - edema focal: 50%

41% - 57%


n:180


SOBREVIDA 90%

77% no secuelas

90%

39% déficit neurológico

MORTALIDAD 7% 9 - 25%

RECURRENCIA < 5% 13 - 17%

DIAGNOSTICO Angio RMN

RMN venografía

TAC - Angio RMN

RMN venografía

TRATAMIENTO Anticoagulación

6 sem - 3 meses

Anticoagulación

3 - 6 meses

IDIOPATICO 1% 3%

ADULTOS: 10 - 20%


NEONATOS NIÑOS

No hemorragia

H no F - HBPM

AO - HBPM (2C)

6 sem - 3 m

Hemorragia

Monit. radiológico (2C)

(5 - 7 días)

No hemorragia H no F - HBPM

AO - HBPM (1B)

3 m

No recanalización

AO - HBPM (2C)

3 m

Hemorragia

Monitoreo radiológico

(5 - 7días) (2C)

F. Riesgo recurrencia

Profilaxis (2C)

TSV severa - progresión

Trombolíticos - Trombectomía (2C)


Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

Mayor uso HBPM 53%

Enoxaparina 97%

Dalteparina 3%

Heparina no Fraccionada 46%

Anti IIa - Anti Xa 1%

HIT-resistencia UH

Argatroban (FDA)-Lepirudina

Bivalirudina (corta vida x)

Fondaparinux-Danaparoide

Otros uso off-label

< Anticoagulantes Orales

Warfarina - Nuevos agentes (off-label)

Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban



Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

Tromb Res 2011; 127: 70-74.

Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

Tromb Res 2011; 127: 70-74.

Uso off-label

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIACOMPLICACIONES

RecurrenciaRecurrenciaRecurrenciaRecurrencia

S. PostrombóticoS. PostrombóticoS. PostrombóticoS. Postrombótico

MortalidadMortalidadMortalidadMortalidad

7.0 - 12%7.0 - 12%

10%-15% - Recurrencia 18%10%-15% - Recurrencia 18%

Global: 16%

TVP: 2.2% - TEP: 10%

Global: 16%

TVP: 2.2% - TEP: 10%

Morbilidad:

• Síntomas relacionados sitio trombosis

• Pérdida acceso venoso central

• Trombosis recurrente - TEPRegistro Canadá: 8% 3a - Otros 18.5%

Recurrencia:

DPC: OR 4.6 (2.3-9.0)

DPC + FR adquiridos: OR 24.0 (5.3-108.7)

• Sindrome Postrombótico (SPT)Global: 70% - Severo: 10-15%

Retraso tratamiento - recurrencia

ETE - EVOLUCION

EVOLUCION

EVOLUCION BPSU%

CANADA%

DPSU%

Mortalidad

Global

9 9.5 17

Mortalidad

Directa

1.5 2.2 2

EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA

COMPLICACIONES

16%

75%

12,5%

8%

Resolución clínica

Mortalidad

S.P.F.

Tr. Recurrente

SINDROME POSTROMBOTICO

ASH Education Program Book. Hematology 2008:228-235.

La identificación de una alteración de laboratorio no implica La identificación de una alteración de laboratorio no implica

necesariamente que este factor sea patogénico necesariamente que este factor sea patogénico

en la producción del evento trombóticoen la producción del evento trombótico

La identificación de una alteración de laboratorio no implica La identificación de una alteración de laboratorio no implica

necesariamente que este factor sea patogénico necesariamente que este factor sea patogénico

en la producción del evento trombóticoen la producción del evento trombótico


http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/vol2008/issue1/cover.dtl

GRADOS RECOMENDACION(%)

1A7.3

1B28.4

2A1.1

2B1.1

2C62.1


INDICACIONES TRATAMIENTO

n: 90

Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

PEDIATRIA





Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Estudios observacionales Estudios observacionales (2C)(2C) - Drogas clásicas - Guías tratamiento - Drogas clásicas - Guías tratamiento

Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Estudios observacionales Estudios observacionales (2C)(2C) - Drogas clásicas - Guías tratamiento - Drogas clásicas - Guías tratamiento

PEDIATRIA

Criterio Clínico versus Guías RecomendaciónCriterio Clínico versus Guías RecomendaciónCriterio Clínico versus Guías RecomendaciónCriterio Clínico versus Guías Recomendación


Dr. Luis AversaDr. Luis Aversa

Jefe Unidad de HematologíaJefe Unidad de Hematología

Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”

Buenos Aires - ArgentinaBuenos Aires - Argentina

COMOCOMOCOMOCOMO

POR QUEPOR QUEPOR QUEPOR QUE CUANDOCUANDOCUANDOCUANDO


EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIAEVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

CUANTOCUANTOCUANTOCUANTO

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