EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TENOFOVIR EN EL VHB

Dulce Guerra Estévez

Epidemiología y carga de la enfermedad en lasalud pública

� La OMS estima en 2.000 millones el número de personas infectadas por el VHB en el mundo.

� España tradicionalmente se ha clasificado entre los países de endemicidad intermedia (prevalencia de HBsAg entre el 2 y el 7% de la población general).

Vacuna (1990)Donaciones controladas

Cribado de gestantesActividades preventivas:

-Consumo de drogas-Relaciones sexuales-Tatuajes y piercing

InmigraciónDistribución geográfica de la prevalencia de la hepatitis B en 2005:Alta: prevalencia superior a 8%Intermedio: entre 2 y 7%Baja: inferior a 2%

Virus de la hepatitis B

Virus de la Hepatitis B ( Hepadnavirus)

� Genoma viral: formado por 2 hebras circulares de ADN, una completa y otra incompleta. Dentro del genoma se distinguen 4 fragmentos:

– Gen S: codifica las proteínas de la envoltura ( AgHBs)– Gen C: codifica la proteína de la nucleocápside (AgHBc) y la proteína e

(AgHBe)– Gen P: codifica la dna polimerasa del virus, implicada en los mecanismos de

TI del VHB.– Gen X: sintetiza la proteína AgHBx, que tiene la función de activar la

transcripción

� Período de incubación largo ( 3 meses aprox.)� Se ha aislado en cualquier líquido orgánico (mucho más resistente que

el VIH)� 8 genotipos virales ( A- H): el más frecuente en España es el genotipo D

Diagnóstico serológico

� SUPERFICIE:– HBsAg: 1º en aparecer. Indica infección actual. Es el Ag presente en la

vacuna.– Ac anti HBs: Indica “curación”. También positivos en personas

vacunadas.

� CORE:– HBcAg: presente en el núcleo de los hepatocitos, no en suero (no

detectable!!!)– Ac anti HBc: 1º en aparecer. Indica que el paciente ha tenido contacto

con el virus (IgM+ / IgG+)

� E:– HBeAg: asociado a la DNA polimerasa vírica. Indica replicación activa y

alta infectividad.– Ac anti HBe: Indican infección no activa ( baja contagiosidad)

• La progresión a cirrosis es más frecuente en pacientes HBeAg – (8- 10%) que en HBeAg + (2- 5%)• La replicación viral es el principal factor predictor de progresión a cirrosis.• Los pacientes con niveles de ADN-VHB < 2000 UI/ml tienen escaso riesgo de desarrollar cirrosis.• En pacientes con cirrosis compensada la supervivencia a los 5 años es 80-86% frente a 14-35% en pacientes con cirrosis descompensada.• En todos los pacientes con infección crónica por el VHB existe riesgo de desarrollo de CHC, pero la existencia de cirrosis aumenta dicho riesgo con una incidencia anual de 2-5%. Un nivel de ADN-VHB superior a 2000 UI/ml incrementa el riesgo de CHC.

Objetivos del tratamiento

� El objetivo ideal es la pérdida persistente de HBsAg con o sin aparición de anti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y mejora el pronóstico a largo plazo.

� En pacientes HBeAg positivo la seroconversión persistente a anti-HBe es un objetivo satisfactorio.

� En pacientes HBeAg positivo en los que no se consigue la seroconversión y en los HBeAg negativo el objetivo es mantener niveles indetectables de ADN-VHB.

Indicaciones de tratamiento

1. Valores de ALT.2. Niveles de ADN-VHB.3. Lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastometría.

- En pacientes con valores ALT normales y niveles de ADN-VHB > 2000 U/ml, la intensidad de la lesión determinará la indicación de tratamiento.

- En pacientes con lesión hepática leve, el seguimiento es obligatorio y se puede considerar el tratamiento.

- En pacientes con cirrosis:- Compensada: se puede considerar el tratamiento si el ADN es detectable pero

inferior a 2000 U/ ml.- Descompensada: es necesario un tratamiento antirretroviral que asegure una rápida

supresión de la replicación viral y deben ser tratados independientemente de los valores de ADN-VHB y de ALT.

El tratamiento está indicado si los valores de ALT están elevados, los valores de ADN- VHB son superiores a 2000 U/ ml y existe al menos

actividad necroinflamatoria y /o fibrosis moderadas.

Tratamiento del VHB

� Tratamiento largo: – Resistencias– Seguridad a largo plazo

Alta barrera genética

Seguros

Prevenir las complicaciones

hepáticas

Pérdida de HBsAg

Seroconversión

Curación

MUTACIONES

Debemos mantener la supresión viral con la terapia oral

Fármacos disponibles

� Interferón alfa

� Peginterferón alfa-2ª

� Lamivudina� Adefovir dipivoxil

� Entecavir

� Telbivudina� Tenofovir disoproxil fumarato

No recomendados en pacientes con descompensación o inmunosuprimidos

Rápidas resistencias debido a las mutaciones en la TI del VHB

Interferones

� Agentes inmunoestimulantes/Citoquinas.� Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre en el

núcleo. Inducen, la expresión de determinados genes (con la correspondiente síntesis de proteínas) y la represión de otros.

� Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones. � Los efectos son:

– Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación. – Inhibición de la expresión genética. – Depleción de metabolitos esenciales. – Modulación del sistema inmunitario mediado por células. – Acción citotóxica.

INTERFERONES

� La forma pegilada de IFN alfa-2a (PEG-IFN alfa-2a) ha sustituido a la convencional por la mayor comodidad de administración (una vez por semana) y mayor eficacia. El PEG-IFN alfa-2a es superior a la lamivudina en pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo.

� VENTAJAS: duración finita de su administración, ausencia de resistencias y mayor posibilidad de pérdida de HBsAg.

� INCONVENIENTES: utilización por vía SC y frecuentes efectos secundarios, que obligan a reducir la dosis en aproximadamente el 25% de los pacientes y a interrumpir el tratamiento de forma precoz en el 5%.

� CONTRAINDICACIONES: pacientes con enfermedades neurológicas o psiquiátricas graves, enfermedades autoinmunes o citopenias, pacientes con cirrosis hepática descompensada

� PRECAUCIÓN: en pacientes con cirrosis compensada por el riesgo de aparición de brotes de necroinflamación hepática durante el tratamiento.

Duración del tratamiento

� En pacientes HBeAg positivo tratados con PEG-IFN, estudios recientes señalan que la cuantificación del HBsAg a las 12 semanas de tratamiento puede ser útil para identificar precozmente a aquellos que no van a obtener respuesta evitando completar el tratamiento. Sin embargo, son necesarios más estudios para definir mejor esta regla de interrupción precoz.

� En pacientes HBeAg negativo tratados con PEG-IFN, a las 12 semanas se puede suspender el tratamiento si el nivel de HBsAg no desciende y el descenso del nivel de ADN-VHB es inferior a 2 log10 U/ml, ya que la probabilidad de respuesta es muy baja.

Análogos de nucleós(t)ido

� Tienen la capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena, al incorporarlos la transcriptasa inversa como un eslabón en la cadena de ADN en formación, y ser incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada y por tanto, la capacidad para sintetizar nuevas cadenas de ADN viral a través de la maquinaria celular.

LAMIVUDINA

� Análogo de nucleósido que se administra por vía oral a la dosis de 100 mg/día.

� INCONVENIENTE: elevada frecuencia de aparición de variantes resistentes, que aumenta con la prolongación del tratamiento desde el 15-20% al año hasta el 80% a los 5 años.

� Se ha comparado con telbivudina y con entecavir, demostrando una menor eficacia y mayor tasa de resistencias, por lo que no debe considerarse como fármaco de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica HBeAgpositivo y HBeAg negativo.

ADEFOVIR

� Análogo de nucleótido que se administra por vía oral a la dosis de 10 mg/día.

� LIMITACIÓN: riesgo de toxicidad renal que es dependiente de la dosis.

� Potencia inferior y tasa de resistencias mayor que las de entecavir y tenofovir, y un riesgo más elevado de nefrotoxicidad, por lo que no puede considerarse como fármaco de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo.

TELBIVUDINA

� Análogo de nucleósido que se administra por vía oral a la dosis de 600 mg/día.

� Se ha descrito la aparición de miopatía en muy raras ocasiones.

� Se ha comparado con LAM y con ADV y ha demostrado una eficacia mayor pero con un riesgo apreciable de resistencias, sobre todo en pacientes con carga viral basal elevada y ADN-VHB detectable a las 24 semanas de tratamiento.

� Aunque la TVD no se ha comparado con entecavir ni tenofovir, su baja barrera genética no conseja su uso como fármaco de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo.

ENTECAVIR

� Ciclopentano que se administra por vía oral a la dosis de 0,5 mg/día ( 1 mg/día en pacientes con resistencia a lamivudina)

� La prolongación del tratamiento con ETV aumenta la respuesta virológica (ADN-VHB indetectable en el 74% de los pacientes HBeAg positivo a los 2 años y en el 95% de los pacientes HBeAg negativo a los 3 años) y la seroconversión anti-HBe, con un riesgo de desarrollo de resistencias muy bajo: la probabilidad acumulada después de 6 años de tratamiento en pacientes no tratados previamente fue de 1,2%. Por el contrario, la aparición de resistencias es frecuente en pacientes tratados previamente con LAM.

� El tratamiento a largo plazo con ETV es capaz de revertir la fibrosis incluso en pacientes con cirrosis.

TENOFOVIR DISOPROPIL FUMARATO

� Es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil.

� Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato. Posteriormente, tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva.

� El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena.

Indicaciones clínicas formalmente aprobadas

AEMyPS y EMEA: Abril 2008

� Infección por VIH-1: Tenofovir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1.

� Infección por hepatitis B: Tratamiento de la Hepatitis B crónica en adultos con enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, con niveles plasmáticos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.

POSOLOGÍA

� Adultos: La dosis recomendada para el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por vía oral, acompañado de alimentos. No se conoce la duración óptima del tratamiento. Puede considerarse la interrupción del tratamiento en los siguientes casos:

� En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos durante 6-12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe o hasta la seroconversión de HBs o si se produce una pérdida de eficacia. Los niveles de ALT y de DNA del VHB en suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica posterior.

� En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuada para el paciente.

INSUFICIENCIA RENAL

� Tenofovir se elimina por excreción renal por lo que la exposición al mismo aumenta en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, sólo debe utilizarse si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos. Se deberá ajustar el intervalo de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min de la siguiente forma:

Aclaramiento de creatinina DosisIR leve (50-80 mL/min) 245 mg una vez al díaIR moderada (30-49 mL/min) 245 mg una vez cada 48hIR grave sin hemodiálisis* (<30 mL/min) 245 mg una vez cada 72-96hIR grave en hemodiálisis*(<30 mL/min) 245 mg cada 7 días tras hemodiálisis

� En pacientes con IR grave, no se recomienda el uso.

Ajuste de dosis según el aclaramiento de creatinina

Embarazo

� Ni el IFN ni los antivirales orales poseen el registro para su uso durante el embarazo → evaluar cuidadosamente la indicación de tratamiento.

� TVD y TDF → categoría B → existen datos preclínicos de seguridad e información limitada en humanosETV, LAM y ADV → categoría C → sin información concluyente de seguridad en modelos animales y seres humanos.

� Si la paciente desea quedarse embarazada en un corto espacio de tiempo, en la mayoría de los casos se debe esperar hasta después del parto para iniciar el tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)ido.

� Ante un embarazo en una paciente en tratamiento antiviral con análogos, la actitud más prudente parece la de interrumpirlo al menos durante el primer trimestre y efectuar un seguimiento estrecho en las semanas posteriores.

� En todos los recién nacidos está indicada la inmunoprofilaxis activa y pasiva con vacuna y gammaglobulina específica, respectivamente. Datos recientes, sin embargo, apoyan el uso concomitante de análogos de categoría B (TVD y TDF) a partir de la semana 26-28 de gestación para prevenir la transmisión, especialmente en pacientes con valores elevados de carga viral (106-107 U/ml).

Debemos abordar 2 problemas:- Enfermedad de la gestante

- Prevención de la transmisión al RN ( riesgo del 90%)

La decisión de tratamiento debe contemplar : gravedad de la enfermedad y riesgo de transmisión perinatal

Resistencias

Rebote virológico

� Resistencia a LAM → TDF� Resistencia a TVD → TVD + TDF� Resistencia a ADV → TDF + análogo de nucleósido

sin resistencia cruzada.� Resistencia a ETV → ETV + TDF� Resistencia a múltiples tratamientos → ETV + TDF

FÁRMACOS DE 1ª LÍNEA Y PAUTAS DE TRATAMIENTO

� PEG-IFN alfa-2a: la dosis recomendada es de 180 g/semana y la duración de 48 semanas.

� ETV: la dosis recomendada es de 0,5 mg/día que debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes HBeAg positivo el tratamiento se debe mantener durante un año después de confirmar la seroconversión, de forma indefinida en caso de que esta no se produzca o hasta la pérdida del HBsAg. En los pacientes HBeAg negativo, el tratamiento se debe mantener de forma indefinida o hasta la pérdida de HBsAg.

� TDF: la dosis recomendada es de 300 mg/día, que debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento son las mismas que para el ETV.

RECOMENDACIONES

� PEG-IFN: pacientes HBeAg positivo, jóvenes, infectados por el genotipo A, con valores elevados de ALT y valores de ADN-VHB moderadamente elevados. Estos son también los pacientes que consiguen mejores respuestas con análogos de nucleós(t)ido.

� En el resto de pacientes HBeAg positivo y en los pacientes HBeAg negativo, entecavir o tenofovir se deben considerar los fármacos de elección.

Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B

� 2 estudios en fase 3 han sido diseñados para comparar la seguridad y eficacia del tenofovir a la dosis de 300 mg frente a adefovir a la dosis de 10 mg, administrados una vez al día en HBeAg- y en HBeAg+.

Diseño del estudio

� Central� Randomizado (2:1 Tenofovir: adefovir)� Los tratamientos asignados se clasificaron de acuerdo a la región geográfica� Período de seguimiento: 48 semanas (Mayo 2005-Junio 2006)� Pacientes revisados cada 4 semanas ( análisis de sangre, función renal, niveles

de HBV ADN y posibles efectos adversos)� Marcadores serológicos de hepatitis (HBeAg y HBsAg) medidos cada 12

semanas� Determinación del genotipo de la polimerasa HBV

- Al inicio- En pacientes con > 400 copias/ml en la semana 48 o en el momento de la interrupción del tratamiento- En pacientes con aumentos de la carga v iral

� 2 biopsias hepáticas:1ª: 6 semanas antes del screening2ª: entre las semanas 44 y 48

Población en estudio

� Edad: 18- 69 años

� HBeAg+ ó – con hepatitis B crónica con enfermedad hepática compensada y biopsias > 3 en la clasificación necroinflamatoria de Knodell

� Todos los pacientes estuvieron al menos 6 meses con HBeAg- antes del screening

Eficacia

� La eficacia en la semana 48 se mide como niveles de HBV DNA < 400 copias/ ml y mejora histológica ( menos de 2 o más puntos en la escala necroinflamatoria de Knodell y sin aumento de la fibrosis)

� También se midieron los niveles de HBV DNA y ALT a lo largo del tratamiento y la proporción de pacientes con HBV DNA < 400 copias/ml, ALT normales, mejoría histológica, pérdida de HBeAg y HBsAg y seroconversión, y mutaciones resistentes an la polimerasa HBV

Seguridad

� Evaluaron: efectos adversos, anormalidades en el laboratorio y la necesidad de discontinuación en el estudio debido a efectos adversos y muertes.

� Los picos de ALT fueron considerados como efectos adversos graves

Más de 2 veces el valor basal y máas de 10 veces el límite superior del rango normal, con o sin síntomas asociados, o elevaciones fuera del rango normal del laboratorio que sujestionen empeoramientos de la función hepática:

-Bilirrubina > 2 mg/dl-- Tiempo de protrombina > 2 seg.

- Albúmina sérica > 1 gpor encima de los niveles basales

Resistencias

� Genotipo viral determinado al inicio y a la semana 48 en pacientes con alta carga viral persistente o aumentos de la carga viral

Resultados

Estudio 102:- 846 pacientes HBeAg-

- 382- 375 en tratamiento

- 250 tenofovir- 125 adefovir

- Suspensión antes de la 48 semanas:

- 6 ( 2%) tenofovir- 5 por efectos adversos- 1 pérdida de seguimiento

- 4 ( 3%) adefovir

Estudio 103:- 603 pacientes HBeAg+

- 272- 266 en tratamiento

- 176 tenofovir- 90 adefovir

- Suspensión antes de la 48 semanas:

- 10 ( 6%) tenofovir- Todos por pérdida de

seguimiento

- 5 ( 6%) adefovir

Resultados

� Tenofovir es superior a Adefovir en cuanto a eficacia:– Supresión viral:

� 80% HBeAg+� 95% HBeAg-

– Al menos ¾ de los pacientes experimentaron mejoría histológica ( la misma para + que para -)

– Pérdida HBsAg mayor en tenofovir que en adefovir

� En cuanto a la seguridad: – Todos los efectos renales han sido observados en pacientes con

HIV, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa– No se ha observado ningún efecto renal en pacientes sin

insuficiencia renal previa en las 48 semanas de seguimiento del tratamiento.

Estudio GS-US-174-0102: en pacientes HBeAg negativo

� Población: Pacientes adultos con hepatitis B crónica, compensada probada con biopsia, HBeAg negativo.

� Se incluyeron pacientes: – Con tratamiento anterior con nucleósidos o interferón o pacientes naive.– DNA-VHB> 105 c/mL.– ALT >LSN pero <10Xlsn– Índice necroinflamatorio de Knodell >3 e índice de fibrosis de Knodell < 4.

� Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH. � Los pacientes fueron estratificados según tratamiento previo con

lamivudina/emtricitabina y la región geográfica.� Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego (48 semanas), multicéntrico de grupos

paralelos. � Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron

randomizados 2:1 a recibir tratamiento con tenofovir 300 mg (n=250) o Adefovir 10 mg (n=125)

� Tipo de análisis: Randomized-and-treated (todos los pacientes randomizados y que recibieron al menos una dosis)

Estudio GS-US-174-103: en pacientes HBeAg positivo

� Población: Pacientes adultos con hepatitis B crónica, compensada probada con biopsia, HBeAg positivo.

� Se incluyeron pacientes:– Naive, previamente tratados con interferón y <1% de pacientes con tratamiento previo con

nucleósidos.– DNA-VHB> 106 c/mL– ALT>2xULN pero <10Xuln– Índice necroinflamatorio de Knodell > 3 e índice de fibrosis de Knodell < 4.

� Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH. Los pacientes se estratificaron en función del valor de ALT (<4LSN o >4LSN) y la región geográfica.

� Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego (48 semanas), multicéntrico de grupos paralelos.

� Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron randomizados 2:1 a recibir tratamiento con tenofovir 300 mg (n=176) o Adefovir 10 mg (n=90)

� Tipo de análisis: Randomized-and-treated (incluye a todos los pacientes randomizados y tratados)

Relevancia clínica de los resultados

� La demostración del beneficio de tenofovir se basa en las respuestas histológica, virológica y bioquímica principalmente en adultos naive.

� Sólo una pequeña proporción de pacientes habían estado en tratamiento previo con nucleósidos: 43 pacientes en el estudio 0102 y 8 en el estudio 0103 (49 de ellos con lamivudina). Sólo 5 pacientes en ambos estudios tenían resistencia a lamivudina. Estos subgrupos de pacientes son demasiado pequeños como para establecer conclusiones.

� En ambos ensayos, tenofovir fue significativamente superior a adefovir para la variable principal de eficacia de respuesta completa. El tratamiento con tenofovir también se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes con VHB < 400 copias/mL cuando se comparó con el tratamiento con adefovir.

� Con ambos tratamientos obtuvieron resultados similares con respecto a la respuesta histológica en la semana 48, sin observarse diferencias significativas.En la mayoría de los pacientes no se observó cambio en la escala de Knodell, aunque podría ser debido a que los datos publicados son a las 48 semanas.

� En el estudio 103 una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo del tenofovir presentó un nivel normal de ALT y consiguió pérdida de HbsAg en la semana 48.

Nuestra situación

� Pacientes actualmente en tratamiento: 27– Adefovir: 10 (37%)– Tenofovir: 6 (22%)– Lamivudina: 4 (15%)– Entecavir: 7 (26%)

Adefovir: 372,03 €Tenofovir: 266,95 €

-105,08 € por paciente/ mes- 1260,96 € por paciente/ año