HEPATITIS B

José Joaquín Machí RibesFarmacéutico Especialista

Hospital de Viladecans(Barcelona)

José Joaquín Machí RibesFarmacéutico Especialista

Hospital de Viladecans(Barcelona)

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CURSO PARA TÉCNICOS DE FARMACIACURSO PARA TÉCNICOS DE FARMACIA

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Parte 1.- Hepatitis víricas: Generalidades, evolución (VHA,B,C,D,E).

Parte 2.- Complicaciones de las hepatitis víricas crónicas (B,C) y consecuencias.

Parte 3.- Hepatitis B: Diagnóstico y tratamiento, ¿Cuándo tratar?, candidatos, objetivos del tratamiento, ¿con qué tratamos?, definición de respuesta.

Parte 4.- Hepatitis B: Información al paciente (Medicamentos utilizados, efectos adversos, consideraciones para la correcta dispensación).

HEPATITIS VÍRICAS

PUNTOS A TRATAR

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1ª parte: Hepatitis víricas: generalidades

Inflamación hepática producida por la infección virus hepatotropos q cursa con aumento de transaminasas.

Agentes responsables: VHA, VHB, VHC, VHD, VHE

ARN ; expto: B.

Síntomas comunes inespecíficos (>ria asintomáticas): fiebre, malestar, anorexia, náuseas, dolor abdominal, ictericia , ...

Interrelación agente viral – competencia inmunológica

Expresión clínica

Formas clínicas: aguda, fulminante y crónica todos todos B,C,D

Transmisión fecal-oral +γ en infancia (benigna y autolimitada) Brotes epidémicos Asociado a mala higiene, lugares con bajo nivel socio-económico, sobre todo en paises subdesarrolladosPeriodo de incubación: 14-60 días No cronificación Clínicamente indistinguibles

Sólo se dispensan desde el hospital como MHDA los tratamientos para las hepatitis crónicas

MHDA=Medicación Hospitalaria de Dispensación Ambulatoria

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Evolución de la infección: historia natural

Incubación Hepatitis aguda

Fulminante Cronificación

Recuperación totalInfección

Resolución

B,C,D

Duración de cada fase y riesgo de cronificación diferentes para cada tipo de virus.

VHB: ADN con envuelta + nucleocápside (Hepadnavirus)Transmisión parenteral y secreciones corporales

VHC: Periodo de incubación: 15-160 días

VHB: Cronificación en un 10-20% (adultos) y 90% (perinatal).

VHC: Cronificación en un 60-85% (> q VHB)

VHC: ARN con envuelta + nucleocápside (Flaviviridae)Transmisión parenteral

VHB: Periodo de incubación: 30-180 días

A,B,C,D, E

2ª parte: Complicaciones de las hepatitis crónicas (B,C) 1

Infección Crónica

Fibrosis Cirrosis

Fallo Hepático

Cáncer Hígado (HCC)

Muerte30%

23% en 5 años

Trasplante Hepático

“Flare” Agudo

10%–15% en 5 años

5%–10%

~15%–40% de los individuos con Hepatitis crónica progresará a cirrosis y enfermedad hepática terminal

Cirrosis descompensada

Estas complicaciones son las que condicionarán el tratamiento

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Complicaciones y consecuencias (B,C) 2

Patología causada por la infección vírica crónica de los

hepatocitos

Papel fundamental en el proceso digestivo.

Funciones principales:

•Junto con el sistema endocrino, almacena y libera glucosa a la sangre dependiendo de las necesidades del cuerpo.•Almacena grasas de los alimentos ingeridos.•Ensambla lipoproteínas, que  transportan el colesterol y otros lípidos necesarios a las células del cuerpo.•Produce colesterol y lo utiliza para fabricar sales biliares (componentes de la bilis).•Almacena hierro y las vitaminas A, B12 y D.•Produce proteínas del plasma sanguíneo.•Transforma el amoníaco tóxico (de la descomposición de las proteínas) en urea, menos tóxica y que se elimina por la orina.•Descompone hormonas para que sean eliminadas.•Procesa el alcohol y algunos fármacos para que puedan ser eliminados por la orina.

Cirrosis hepática: Las células hepáticas van siendo reemplazadas por tejido cicatrizado, lo cual interfiere progresivamente con el funcionamiento normal del hígado, ocasionando que este no cumpla sus funciones adecuadamente.

Evolución hacia Cirrosis y

Hepatocarcinoma

HBsAg Marcador general de infección 1r marcador serológico en

aparecerer. La infección se considera crónica

cuando persiste > 6 meses.

Anti-HBs (HBsAc) Infección VHB curada. Detectable después de adquirir

inmunidad por vacuna (responedores)

HBeAg+HBeAg+ Indica replicación activa del virus Ausente en algunas mutaciones

Anti-HBe (HBeAc) Generalmente indica que el virus

se replica poco (se relaciona con bajo grado de infectividad y presagia recuperación completa).

Presente en hepatitis crónica HBeAg negativo (larga evolución)

DNA VHBDNA VHB Indica replicación viral activa

3ª parte: HEPATITIS B: DIAGNÓSTICO 1

HBeAg-

Marcadores serológicos de Hepatitis B

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FIBROSCANLa elastografía de transición es una tecnología diagnóstica no invasiva que utiliza vibración de baja frecuencia y ultrasonidos para medir la elasticidad hepática.

El FS mide la elasticidad de un cilindro de parénquima hepático de 1 cm de diámetro y 2-4 cm de longitud. El volumen explorado es como mínimo 100 veces mayor que el explorado con la biopsia hepática, por lo que el FS se considera más representativo de la totalidad del parénquima hepático que la biopsia.

Es un método no invasivo para medir el grado de fibrosis del hígado y clasificar el grado de cirrosis hepática.

HEPATITIS B: DIAGNÓSTICO 2

Permite determinar la propagación y velocidad de la onda elástica expresada en kilopascales (kpa). Esta velocidad está relacionada con el grado de fibrosis del hígado.

Permite determinar la propagación y velocidad de la onda elástica expresada en kilopascales (kpa). Esta velocidad está relacionada con el grado de fibrosis del hígado.

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HBeAgAnti-HBeAg

Niveles ALT

DNA VHB

HEPATITIS B: ¿CUANDO TRATAR?

FaseInmuno-

ToleranteInmuno- Reactiva

Portador inactivo

Reactivación

Lesión (PBH)

Mínima inflamación y fibrosis

Inflamación crónica activa

Hepatitis leve y mínima fibrosis

Inflamación activa

Tiempo óptimo de tratamentoTiempo óptimo de tratamento

HBsAg

Hepatitis crónica HbeAg positivoHepatitis crónica HbeAg positivo

Hepatitis crónica HbeAg negativoHepatitis crónica HbeAg negativo

Tratar en las fases de > replicación viral y daño hepático

Decision de tratar o no 4 Fases de la Hepatitis B crónica

9PBH=Punción Biopsia Hepática

HEPATITIS B: CANDIDATOS AL TRATAMIENTO

Guías EASL 2012DNA>2000 Ui/ml

AgHBe +/-

ALT>LSN

LESIÓN HEPÁTICA

(Inflamación ≥2-Fibrosis ≥2)

LSN: límite superior de la normalidad

INDICACIÓN: enfermedad hepática compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis.

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EASL=European Association for the study of the liver

• OBJETIVO IDEAL:

– ELIMINACIÓN DEFINITIVA DEL HBs Ag.

• OBJETIVO PRIMARIO:

– SUPRIMIR LA REPLICACIÓN VIRAL : NIVELES INDETECTABLES DE DNA- VHB

• Cuanto más bajos mejor

• De forma persistente

– SEROCONVERSIÓN de pacients HBeAg (+) en pacients anti-HBe

Fármaco potenteFármaco potente

Fármaco con pocas resistenciasFármaco con pocas resistencias

(elevada barrera genética)(elevada barrera genética)

Disminuir progresión a Cirrosis (complicaciones),Cáncer y Muerte.

HEPATITIS B: OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Los niveles altos de DNA VHB de forma mantenida se relacionan con el riesgo de hepatocarcinoma.

indetectables (<15 UI/ml)

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Interferón alfa-2b

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Lamivudina

Adefovir Telbivudina

Entecavir Tenofovir

Peginterferones

CRONOLOGÍA DE LOS FÁRMACOS APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO

HEPATITIS B: ¿CON QUÉ TRATAMOS?

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0%0%

10%10%

20%20%

30%30%

40%40%

50%50%

60%60%

70%70%

80%80%

90%90%

100%100%

PEG-IFN

PEG-IFN

LAMLAMADVADV

ETVETV LdTLdT

TDFTDF

PEG-IFN

PEG-IFN

LAMLAMADVADV

ETVETV LdTLdT

TDFTDF

PEG-IFN

PEG-IFN

LAMLAMADVADV

ETVETV LdTLdT

TDFTDF

HBe seroconversionHBe seroconversion Undetectable HBV-DNAUndetectable HBV-DNA Normal ALTNormal ALT

30%30%

22%22%

12%12%

22%22%26%26%

21%21%25%25%

39%39%

21%21%

67%67%60%60%

74%74%

39%39%

66%66%

48%48%

68%68%

77%77%

69%69%

(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

Resultados de los tratamientos actuales pacientes HBeAg (+)

+ potentes: TDF >ETV > LdT > LAM > PEGINF > ADV

Tenofovir y Entecavir los más potentes en HBeAg (+)

< 15 UI/ml

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PEG-IFN=peginterferón; LAM=lamivudina; ADV=adefovir; ETV=entecavir; LdT=telbivudina; TDF=tenofovir

0%0%

10%10%

20%20%

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100%100%

PEG-IFN

PEG-IFN

LAMLAMADVADV

ETVETV LdTLdT

TDFTDF

PEG-IFN

PEG-IFN

LAMLAMADVADV

ETVETV LdTLdT

TDFTDF

Undetectable HBV DNAUndetectable HBV DNANormal ALTNormal ALT

63%63%

72%72%

51%51%

90%90% 88%88%92%92%

38%38%

74%74% 72%72%78%78%

74%74% 77%77%

(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)

Resultados de los tratamientos actuales en pacientes HBeAg (-)

+ potentes: TDF >ETV > LdT > LAM > PEGINF > ADV

Tenofovir y Entecavir los más potentes en HBeAg (-)

< 15 UI/ml

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PEG-IFN=peginterferón; LAM=lamivudina; ADV=adefovir; ETV=entecavir; LdT=telbivudina; TDF=tenofovir

Tasa de resistencias de Análogos de nucleós(t)idos

24

0 0,24

0

38

30,5

22

0

49

11

1,2

67

18

1,2

70

29

1,2

0

20

40

60

80

100

LAM ADV ETV LdT TDF

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a d

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es

iste

nc

ias

Año 1

Año 2

Año 3

Año 4

Año 5

Pawlotsky JM et al. Gastroenterology 2008;134:405-415

Barrera genética (-resistencias) : TDF >ETV > LdT > ADV > LAM

Tenofovir y Entecavir los de más barrera genética

15PEG-IFN=peginterferón; LAM=lamivudina; ADV=adefovir; ETV=entecavir; LdT=telbivudina; TDF=tenofovir

COMPARACIÓN DE LAS ALTERNATIVAS

82

Euros por mes (PVP)

432

459

471

353

POTENCIA RESISTENCIAS

16

TENOFOVIR O ENTECAVIR

POTENCIA ANTIVIRAL ALTABAJAS RESISTENCIAS

(elevada barrera genética)

FÁRMACO A ESCOGER

La decisión de tratar depende de varios factores (+ importantes ): niveles de ALT, niveles DNA-VHB y grado de lesión (PBH / Fibro-scan).

El tratamiento ha de ser muy duradero (tiempo ?).

El mejor es el que consigue niveles indetectables (<15 UI/ml) de DNA de forma mantenida (TENOFOVIR / ENTECAVIR).

Estos fármacos logran retardar la progresión de la enfermedad (descompensaciones - Cáncer y necesidad de Trasplante).

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DEFINICIONES DE RESPUESTA VIROLÓGICA AL TRATAMIENTO

indetectables (<15 UI/ml)

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4ª Parte: INFORMACIÓN AL PACIENTE

En pacientes con resistencia a lamivudina, se recomienda 1 mg/24 horas y separado de comidas.

Tenofovir: QD 245mg

Lamivudina: QD 100mg

Peginterferón alfaW, 1 vez a la semana SC

Nevera (7 dias fuera)

Entecavir: QD 0,5mg-1mg

Inhibidores análogos de Ns (Nt) de la ADN polimerasa del VHB

INMUNOMODULADOR

Telbivudina: QD 600, sí en embarazo

Adefovir: QD 10mg

En pacientes con resistencia a lamivudina, se ha recomendado su asociación. Pero parece que en la últimas guías se prefiere cambio a Tenofovir.

En general son fármacos bien tolerados y con escasos efectos adversos.

El fármaco con más efectos adversos es el Peginterferón alfa, que cursan con síndrome pseudogripal, alteraciones dermatológicas, hematológicas …

En general son fármacos bien tolerados y con escasos efectos adversos.

El fármaco con más efectos adversos es el Peginterferón alfa, que cursan con síndrome pseudogripal, alteraciones dermatológicas, hematológicas …

QD=Una vez al díaQD=Una vez al día

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