El papel de los antioxidantes en la química de estrés oxidativo: Una revisión

RESUMEN

Esta Revisión se centra en la acción de las especies oxigenadas reactivas en la inducción de la lesión oxidativa de los componentes de la membrana de lípidos, así como en la capacidad de los antioxidantes (de diferentes estructuras y fuentes, y después de diferentes mecanismos de acción) en la lucha contra el estrés oxidativo .El estrés oxidativo se define como una producción excesiva de especies reactivas oxigenadas que no puede ser contrarrestado por la acción de los antioxidantes, sino también como una perturbación del equilibrio redox celular. Especies oxigenadas reactivas / nitrogenados están representadas por anión radical superóxido, hidroxilo, alcoxilo y radicales peroxilo lipídicos, de óxido nítrico y peroxinitrito.El estrés oxidativo determina modificaciones de estructura y función de modulación en los ácidos nucleicos, lípidos y proteínas. La degradación oxidativa de los lípidos produce malondialdehído y 4-hydroxynonenal, pero también isoprostanos, a partir de ácidos grasos insaturados. Los daños proteína puede ocurrir con la oxidación de tiol, la carbonyla-, la oxidación de la cadena lateral, la fragmentación, el despliegue y mal plegamiento, dando como resultado la pérdida de actividad. 8- hydroxydeoxyguanosine es un índice de daño en el ADN.Se describe la participación de las especies reactivas oxigenadas / nitrogenadas en la aparición de enfermedades. El desequilibrio entre las especies oxidantes y el sistema de defensa antioxidante puede desencadenar factores específicos responsables de daño oxidativo en la célula: la sobre expresión de genes oncogénicos, la generación de compuestos mutágenos, promoción de la actividad aterogénica, la aparición placa senil o la inflamación. Esto conduce a cáncer, neurodegeneración, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades renales.El concepto de antioxidante se define, junto con una discusión de los criterios de clasificación existentes: enzimáticos y no enzimáticos, preventivas o de reparación de sistemas, endógenos y exógenos, primarias y secundarias, hidrosolubles y liposolubles, naturales o sintéticos. Los antioxidantes primarios son principalmente los interruptores de cadena, capaz de recoger especies de radicales por donación de hidrógeno. Los antioxidantes secundarios son extintores singlete de oxígeno, descomponedores de peróxido, quelantes de metales, inhibidores de la enzima de oxidación o absorbentes de radiación UV.El mecanismo de acción específico de los representantes más importantes de cada clase de antioxidante (endógena y exógena) en la prevención o inhibición de factores particulares que conducen a la lesión oxidativa en la célula, se revisa entonces. Influencias mutuas, incluidos los efectos sinérgicos son presentados y discutidos. Prooxidative influencias que puedan producirse, como por ejemplo en presencia de iones de metales de transición, también se les recuerda.

1. El estrés oxidativo1.1. El concepto de estrés oxidativo

El estrés oxidativo se define como la falta de equilibrio entre la aparición de especies de oxígeno / nitrógeno reactivo (ROS / RNS) y la capacidad del organismo para contrarrestar su acción por los sistemas de protección antioxidantes [1].El estrés oxidativo emerge de una generación mejorada ROS (Especie Reactiva de Oxigeno) / RNS (Especies Reactivas de Nitorgeno) o desde un decaimiento de protección antioxidante, que se

caracteriza por la capacidad reducida de los sistemas endógenos para luchar contra el ataque oxidativo dirigida hacia biomoléculas diana. Su severeness está asociada con varias patologías como cardiovasculares, el cáncer y el envejecimiento [2,3].Daño inducido por radicales libres en el estrés oxidativo se ha confirmado como un contribuyente a la patogenia y fisiopatología de muchos problemas de salud crónicos, como enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer, enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica Huntington) enfisema, enfermedades cardiovasculares y inflamatorios, cataratas y el cáncer [2E5]. Se ha evaluado que el estrés oxidativo se correlaciona con más de 100 enfermedades, ya sea como fuente o el resultado [6,7]. Una progresión irreversible de decadencia oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno también ejerce su influencia negativa sobre el estado de la biología del envejecimiento, que consiste en el deterioro de las funciones fisiológicas, la promoción de incidencia de la enfermedad, y la reducción de tiempo de vida [4].El estrés oxidativo se caracteriza primero por Sies [8] como "una perturbación en el equilibrio prooxidante a antioxidante en favor de las especies oxidantes, dando lugar a daño potencial". El estrés oxidativo ha sido entendido como una cantidad excesiva de ROS, que es el resultado de un desequilibrio entre la generación y el agotamiento de ROS. Por lo tanto, el estrés oxidativo es la repercusión de un suceso de radicales libres mejorada, sino también de una actividad reducida del sistema de defensa antioxidante protectora [9].Especies reactivas oxigenadas se celebran los principales responsables de las reacciones oxidativas perjudiciales. N que contiene especies de radicales también se distinguieron, llamado especies reactivas de nitrógeno, RNS, derivados del radical óxido nítrico. Por otra parte, ROS o RNS son vistos no sólo como especie capaz de engendrar el daño de las biomoléculas. Se afirmó que los sistemas de enzimas sintetizan especies reactivas no sólo para la defensa química o desintoxicación, sino también para la señalización celular y las reacciones biosintéticas [2].

1.2. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno: ocurrencia, la caracterización, la actividad

Los radicales libres representan especies químicas reactivas que poseen un electrón desapareado en la órbita externa [9,10], y que son, al mismo tiempo, capaz de una existencia independiente [11].Especies reactivas de oxígeno (ROS) están representados por ambas moléculas de radicales libres y no libres radicales oxigenados, tales como peróxido de hidrógeno (H2O2), superóxido (O 2?),∙ Oxígeno singlete (1/2 O2), y el radical hidroxilo ( OH). También se encuentran ∙ especies reactivas de nitrógeno, hierro, cobre y azufre [6,10]. Estrés y el deterioro de la balanza redox oxidativo pueden ser asignados a estas especies radicales. La incidencia de los radicales libres endógenos y exógenos no puede ser obstaculizado, debido tanto a los procesos metabólicos que se producen en la actualidad, y la acción de los oxidantes ambientales [12]. Los radicales libres se generan en los procesos aeróbicos, como la respiración celular, la exposición a las infecciones microbianas que implican la activación de fagocitos, durante la actividad física intensa o de la acción de contaminantes / toxinas como el humo del cigarrillo, alcohol, ionizantes y radiaciones UV, pesticidas, y el ozono. Especies oxigenadas reactivas en bajas cantidades representan moléculas de señalización, que están implicados en la regulación de la proliferación celular, la apoptosis y la expresión génica mediante la activación de factores de transcripción. Su generación por los fagocitos es esencial en el mecanismo de defensa contra diversas cepas de bacterias u hongos [9].En el proceso aeróbico que emplean oxígeno para oxidar carbono y biomoléculas para producir energía química y del calor que contiene hidrógeno, oxígeno molecular se reduce paso a paso a una serie de especies interme- dios: hidroperoxilo anión radical radical, superóxido, peróxido de

hidrógeno, hidroxilo y aniones hidroxilo radical. La reducción de oxígeno molecular progresiva se produce de la siguiente manera [11]

Se ha evaluado que el anión radical superóxido se genera en realidad cuando un electrón entra en el П * orbitales 2p del oxígeno [11]. Resultados superóxido de una reducción de electrones del oxígeno por diversas oxidasas, como dihidronicotinamida adenina dinucleo- fosfato oxidasa marea, la xantina oxidasa, la ciclooxigenasa. Superóxido aniones radicales se pueden formar también en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, en el curso de la fosforilación oxidativa que produce ATP [13,14]. En solución acuosa, el anión radical superóxido resultó ser un agente oxidante débil hacia el ácido ascórbico y tioles. También resultó como un agente reductor fuerte, frente a algunos complejos de hierro como el citocromo C y férrico-EDTA. La forma protonada, el radical hidroperoxilo es tanto un oxidante fuerte y reductor de anión superóxido, pero hidroperoxilo es mucho menos estable que el anión superóxido, a pH 7,40: en este valor de pH fisiológico, la HO2 radical hidroperoxilo , con un valor de pKa de 4,80 , se disocia, resultando∙ el radical anión superóxido [11].Anión superóxido se distinguió como un nucleófilo activo, capaz de atacar los centros cargados positivamente, y como un agente oxidante que puede reaccionar con donantes de hidrógeno (por ejemplo, ascorbato y tocoferol). El anión superóxido radical puede dismutan, produciendo oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno [15].

Anión radical superóxido puede ser transformado por las enzimas pertenecientes a la familia de la superóxidodismutasa, que agotan radicales de anión superóxido que se producen a partir de la acción de factores extracelulares (incluyendo la radiación ionizante y deterioros oxidativos), o de metabolismo del oxígeno, en la cadena de transporte de electrones [16 , 17].El peróxido de hidrógeno pueden ser generados por cualquier sistema produciendo superóxido, como el anión radical desproporciona fácilmente. La presencia de oxidasas (urato oxidasa, glucosa oxidasa, D-aminoácido oxidasa) pueden resultar en la síntesis directa de peróxido de hidrógeno por dos de transferencia de electrones al oxígeno molecular. H2O2 es capaz de producir radicales altamente reactivos como resultado de su interacción con iones metálicos [11]. La acción directa de H2O2 implica el ataque en la estructura de proteínas hemo con la liberación de hierro, la inactivación enzimática y la oxidación del ADN, lípidos, grupos -SH, y ceto-ácidos [15].H2O2 puede ser agotado por la catalasa, la enzima que contiene ferriheme-participan en la conversión de peróxido de hidrógeno (pero no otros peróxidos) a agua [16,18].OH · radical es una especie radical muy agresivo, responsable del daño oxidativo de la mayoría de las biomoléculas, este tipo de reacción que se produce a una velocidad controlada por difusión cuasi. Estos radicales hidroxilo altamente perjudiciales resultado de reacciones de tipo Fenton, también pueden surgir de la radiólisis del agua [11]. OH $ Se ha informado que la más potente oxidante radical que puede interactuar en el sitio de su generación con la mayoría de moléculas orgánicas e inorgánicas - ADN, proteínas, lípidos, aminoácidos, azúcares, y metales. Estas acciones reformas se caracterizan por la alta tasa de dar la reactividad y la corta vida útil de los radicales hidroxilo, e implican la abstracción de hidrógeno, además, y la transferencia de electrones [15,19].El oxígeno molecular no es un radical libre, sin embargo, se considera una especie oxigenadas dotados de alta reactividad, como giro restricción se elimina ción de oxígeno, lo que mejora su poder oxidativo [11].Ozono demostrado ser altamente oxidante hacia proteínas pulmonares, lípidos y ADN.El óxido nítrico y dióxido de nitrógeno presentes electrones no apareados, y por lo tanto puede ser considerado como radicales libres, mientras que el óxido nitroso no [11]. Óxido nítrico endógeno, biosintetizado a partir de L-arginina, oxígeno y NADPH, por las enzimas que pertenecen a la clase

de sintasa de óxido nítrico o por reducción de nitrato inorgánico, es una de las pocas moléculas de señalización gaseosos involucrados en la vasodilatación y la neurotransmisión. También es liberado por los fagocitos (monocitos, macrófagos y neutrófilos) como resultado de la reacción del sistema inmune. Sus reacciona con el anión radical superóxido, dando una, especies de nitrógeno dañar altamente reactivo, a saber el peroxinitrito, un oxidante potente frente a muchas moléculas biológicas. El peroxinitrito puede descomponerse para producir radicales hidroxilo, independientemente de la presencia de metales de transición [11,20e22].

La forma protonada de peroxinitrito (ONOOH) es un agente oxidante fuerte que determina el agotamiento de los grupos sulfhidrilo y el daño oxidativo en la mayoría de las biomoléculas, actuando de manera similar a hi- droxyl radical. También es responsable de las pausas que causan daño en el DNA, oxidación de proteínas, y nitración de restos aromáticos de aminoácidos en la estructura de proteínas (por ejemplo, 3- nitrosotyrosine) [15].Reacciones bioquímicas que implican Esenciales óxido nítrico son también nitrosación de tioles y S- nitrosilación de iones de metales de transición. Estructura de la hemoglobina puede ser alterado por ningún apego directo a hemo en la reacción de nitrosilación, o S-nitrosación de los restos tiol, dando S-nitrosotioles [23].El ácido hipocloroso surge debido a la mieloperoxidasa presencia en los macrófagos y neutrófilos, y está dotado de capacidades oxidativas altos. Mieloperoxidasa es responsable de la generación catalítica de ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrógeno en presencia de anión cloruro. HClO induce cloración oxidativa en biomoléculas tales como lípidos, proteoglicanos, aminoácidos, y también de otra membrana o compuestos intracelulares [24].El aumento, en el estado patológico, de activa presencia de especies de oxígeno ha sido fuertemente correlacionada con la citotoxicidad. Estos procesos pueden resultar en la actividad enzimática antioxidante modificado, inactivación o fuga de las células. Peróxido de hidrógeno y superóxido se informaron como no muy reactivo por sí mismos, y hidroperóxidos resultaron casi estable en condiciones fisiológicas normales. Superóxido y reactividad de peróxido de hidrógeno se ven reforzadas por la presencia de proteínas hemo y quelatos de bajo peso molecular de metales de transición de peso, ya que esto puede dar lugar a especies más reactivas como el radical hidroxilo proteína radical o ferrilohemo. Este último puede generar la formación de radicales alcoxilo y peroxilo. El potencial antioxidante manifestación en el lugar adecuado puede prevenir el daño oxidativo de las enzimas, canales iónicos, proteínas estructurales y lípidos de membrana, que, de lo contrario, podrían resultar en el deterioro de una serie de funciones de la célula, que tiene consecuencias patológicas y, finalmente, la muerte celular [25,26].

1.3. La química del estrés oxidativo: especies reactivas del oxígeno y el deterioro biomolécula

Especies de oxígeno reactivas modulan la función de todas las clases de biomoléculas, dirigidas a casi todos los sustratos en la célula. Los lípidos son los más susceptibles a sufrir oxidación: ácidos grasos poliinsaturados, especialmente el ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico, que conducen a los marcadores de malondialdehído y 4-hydroxynonenal, reconocido de descomposición oxidativa de los lípidos. Especies reactivas de oxígeno son capaces de oxidar tanto la columna vertebral y la cadena lateral de proteínas, que posteriormente interactúan con cadenas laterales de aminoácidos para generar funciones carbonilo. Ácidos nucleicos daños ROS, ya que pueden causar la reticulación DNA-proteína, filamento de última hora, y la alteración en la purina y bases de piridina estructura, teniendo como resultado mutaciones de ADN [16].Las fuentes endógenas más significativos de especies oxidantes responsables del envejecimiento se identificaron en las mitocondrias, principalmente en la cadena de transporte de electrones y de

IMPORTANTE

óxido nítrico sintasa acciones re- catalizada. Fuentes de radicales libres mitocondriales son la reacción de Fenton, microsomales citocromo P450 complejo enzima, la beta-oxidación peroxisomal y fagocitos activados [7,9,27].Hacerse cargo de estas consideraciones, es importante recordar queel nuevo concepto de estrés oxidativo no se limita a liberar daño de los radicales de las biomoléculas, sino que se basa en la identificación de la perturbación de estado redox celular [2]. Basado en estudios recientes sobre las vías de señalización redox, en el mecanismo antioxidante y marcadores de estrés oxidativo, Dean Jones re-define el estrés oxidativo como "una alteración en la señalización redox y control", por lo tanto, la acción de los sistemas antioxidantes se considera como más complicado que simplemente bloquea Los radicales libres reactivos [28,29].

En esta perspectiva, los pasos de la ocurrencia de ROS se describieron centrándose en cómo este proceso de generación se lleva a cabo en la cadena de transporte de electrones en la membrana interna mitocondrial [1,30]. En la cadena de transporte de electrones, los electrones se transfieren desde NADH y FADH2 al oxígeno molecular por cuatro complejos unidos a la membrana (IeIV), con el tiempo produciendo agua [30]. En este proceso, los electrones se escapan de la membrana interna y son capaces de reducir el oxígeno molecular para aniones superóxido radicales (O 2?).∙ Este último puede llevar a otra ROS, como el peróxido de hidrógeno (H2O2), los radicales hidroxilo (OH ) y los iones hidroxilo (OH?). Las especies reactivas de nitrógeno surgen cuando O 2?∙ ∙ reacciona con el óxido nítrico (NO) para generar peroxinitrito (ONOO?). Además, estos son capaces de formar otros tipos de especies nitrogenadas, como el dióxido de nitrógeno (NO2) y nitrosoperoxycarbonate (ONOOCOO?). Astrocitos cerebrales y microglia producen ROS y RNS cuando se activa, y también en reacciones catalizadas por cationes de metales de transición, tales como iones de cobre y de hierro. Las alteraciones en el ADN, ARN, lípidos y estructura de la proteína iniciados por ROS / RNS, a continuación, pueden resultar en la ocurrencia de las moléculas más reactivas '[31].Bajo estas circunstancias, la oxidación del ADN es perjudicial, en vista de su impacto negativo sobre la transcripción y replicación de genes importantes [32]. El referido más actualmente en Marker teniendo en cuenta sobre la oxidación del ADN es de 8 hydroxydeoxyguanosine [33] que se desprende de la oxidación de la guanosinanucleósido por OH . ∙ La oxidación de nucleobases de ARN se produce del mismo modo, el índice más relevante es el homólogo de 8-hydroxydeoxyguanosine, 8- hidroxiguanosina [34]. Se afirmó que el ARN puede sufrir más fácilmente oxidación, estar situado en una proximidad más cerca de los sitios de ocurrencia de ROS en la célula. El principal resultado de la oxidación de ARN está representado por la rotura de la cadena de nucleótidos, y también por la disfunción ribosomal [35].La oxidación de lípidos tiene un potencial dañino hacia las membranas celulares. Los ácidos grasos insaturados demostraron principalmente sensibles a la oxidación y se someten a la peroxidación fácilmente por el ataque OH . Peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados conduce a∙ isoprostanes [36] y sus niveles son considerados para reflejar con precisión el estrés oxidativo [37]. El ataque oxidativo en los lípidos también se traduce en aldehídos reactivos, tales como malondialdehído y 4- hydroxynonenal. Este último puede quedar unido a proteínas y por lo tanto puede afectar a su función [31].

La oxidación de proteínas puede ocurrir con la oxidación de la cadena lateral, la fragmentación columna vertebral, despliegue y misfolding, lo que resulta en la pérdida de actividad [38]. La oxidación de plasma grupos tiol resulta en el daño oxidativo de proteínas, además de carbonilación, dando lugar a productos finales de glicación avanzada [39].

Todos los aminoácidos son sensibles a la oxidación: cisteínas y metioninas son fácilmente oxidable; Sin embargo, muchos de estos son las oxidación reversible debido a la actividad de reductasas disulfuro. Se puede producir una serie de alteraciones irreversibles en vivo, tales como la formación de S-carboximetilcisteína y S- (2-succinil) cisteína [40,41]. Esto implica la formación de fumarato y dicarbonílicos grupos, unidos covalentemente a residuos de cisteína. La oxidación de lisina, prolina, arginina y treonina también da lugar a derivados de carbonilo e marcadores teniendo en cuenta en las especies oxidativas mediadas por proteína oxidación [42]. Se evaluó que la lisina carboximetil es el resultado de la lisina residuos de oxidación y que la oxidación de residuos de cisteína resultados en cisteína / cistina y la homocisteína / homocistina [39].Los aminoácidos aromáticos son también susceptibles a ser oxidado por diferentes especies oxigenada: OH oxidación iniciada por radicales de los resultados de tirosina en dityrosine, la reacción con especies reactivas nitrogenadas forma 3-nitrotirosina, mientras que la reacción con HClO da clorotirosina 3- [39].Un aspecto interesante a destacar es que el daño de las membranas mitocondriales y estructura de la proteína puede, a su vez, mejorar la generación de especies reactivas oxigenada, que conlleva un deterioro del ADN y la muerte celular por apoptosis [43]. La apoptosis señalización que regula quinasa 1 se consideró un marcador importante teniendo en cuenta la iniciación de la apoptosis por el estrés oxidativo. Su actividad está controlada principalmente por tiorredoxina-1, el redox sensible reductasa oxido- que se une la forma reducida de la regulación de la apoptosis señalización de quinasa 1 [44]. Cuando tiorredoxina-1 se oxida, la unión a la apoptosis señal de regulación de quinasa 1 se ve obstaculizada, lo que resulta en la activación de la c-Jun N-terminal quinasa vía de la apoptosis posterior [45]. La actividad de apoptosis señal de regulación de quinasa 1 también está sintonizado por otras proteínas redox incluyendo redoxin glutamato, proteínas de choque térmico, y glutathioneeS-transferasa. Otro regulador de la apoptosis mediada por oxidativo es p53, que después de su translocación en el núcleo es capaz de activar genes ptoticproapo- [46].Los principales generadores de especies oxigenadas reactivas y la manifestación de defensa antioxidante como se describe para las neuronas y glía, están representados en la Fig. 1 [16]

1.4. El estrés oxidativo y la patología

1.4.1. El estrés oxidativo y el cáncer

Ya se estableció que el estrés oxidativo, como desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes que favorecen los oxidantes, implica el daño de todos los biocompuestos esenciales como proteínas, ADN y lípidos de membrana, y puede resultar en la muerte celular [47] . Se evaluó que las células cancerosas se caracterizan por mayores cantidades de especies reactivas de oxígeno que las células sanas, y se se demostró que las especies oxigenadas reactivas son responsables de mantener el fenotipo de cáncer [48] .Las Especies reactivas de oxígeno también se han identificado como estimuladores de oncogenes tales como genes Jun y Fos [49] . Estudios publicados anteriormente han asociado al desarrollo de cirrosis con el estrés oxidativo causado por los radicales [50] , mientras que la sobreexpresión de Jun ha sido fuertemente relacionado con el cáncer de pulmón [51] y [52] .En el hígado, se evaluó que el retículo endoplasmático y los peroxisomas tienen una mayor capacidad de generar ROS que las mitocondrias [53] , y que la inflamación se produce cuando nitrosotioles presentes grupos tiol libres, que se convierten reversible debido a la actividad de la glutatión-S-transferasa [54] . Una serie de productos intermedios dotados de reactividad elevada y formadas por óxidos de nitrógeno (por ejemplo, ácido nitro-cool) puede causar necrosis de células del hígado, la inhibición de la función mitocondrial y agotamiento de los nucleótidos de piridina, lo que resulta en la degradación del ADN. El óxido nítrico y peroxinitrito pueden interactuar, lo que resulta en peróxido de hidrógeno que inicia la inhibición de la respiración mitocondrial, de Na + / K + T función de la bomba y de las quinasas de fosforilación [55] . Mejora de nitrogenados resultados de producción de especies reactivas en reacciones nitrosylation, alterando y DISMINUYENDO la función de la proteína [56] . Ácidos y radicales derivados de peróxido de hidrógeno grasos poliinsaturados son especies intermedias en el proceso de acumulación de peróxidos de lípidos en las membranas celulares [57] . Los peróxidos también pueden resultar de la oxidación de aldehído, lo que lleva a la inflamación y la fibrosis de órganos [58] .Varios parámetros bioquímicos (peroxidasa lipídica, glutatión, superóxidodismutasa, catalasa y en homogeneizado de hígado) y el perfil de lípidos en plasma (lípidos totales, colesterol total, triglicéridos totales, colesterol HDL y LDL) se evaluaron para establecer el efecto de la radiación sobre los tejidos, y para determinar el papel radioprotector y el poder antioxidante de la quinolina sulfonamida medicamento contra el cáncer contra la lesión del tejido y el estrés oxidativo provocado por la radiación gamma [48] . Para probar los efectos adversos que podrían resultar del tratamiento químico, enzimas hepáticas y parámetros de la función renal (creatinina y urea) se evaluaron en el plasma, junto con los índices hematológicos. Los resultados indicaron que los efectos dañinos de la exposición al γ-radiación y la incidencia de cáncer en la mayoría de los parámetros evaluados se puede moderadamente controlar por la administración de quinolina sulfonamida antes de la irradiación. No hay efectos adversos importantes se observaron en los ratones ensayados, debido a la administración de drogas [48] .

fig. 1. Ilustración de los principales productores de ROS y de la defensa antioxidante en las neuronas y glía, representados en la Ref. [16] . Productores ROS están representados por la monoamino oxidasa (MAO), complejo I y complejo III en la mitocondria. Especies de oxígeno reactivas formadas en las mitocondrias dirigen el poro de transición de permeabilidad (PTP), la ribosa polyADP de la polimerasa (PARP), y el ADN mitocondrial. NADPH oxidasa (NOX) y xantina oxidasa (XO) son los principales generadores de ROS en el citosol. El sistema de defensa antioxidante comprende: la superóxidodismutasa (SOD) en la mitocondria, el glutatión (GSH), catalasa (C), y glutatión peroxidasa (GPx)

Se ha encontrado que los radicales libres clorados formados a partir de CCl 4 , tales como triclorometilo ( CCl 3 ) y peroxilotriclorometilo ( OOCCl 3 ), deterioran el hepatocito, la∙ ∙ inducción de cambios morfológicos en el retículo endoplásmico, aparato de Golgi, membrana plasmática, y mitocondrias de las células diana. Por lo tanto, tetracloruro de carbono demostró una hepatotoxina agresivo y cirrosis-inductor, mediante la generación de los radicales libres clorados mencionados. Se estipuló que las especies reactivas surgieron como resultado de los cambios metabólicos que ocurren a través del citocromo P-450 de la enzima compleja [59] . Las investigaciones se centraron en el efecto de la CCL 4 en el hígado también se han asentado de que una producción temprana de TNF α después de insuficiencia hepática podría determinar un elevado ICAM-1 de expresión y una disminución de PECAM-1 de expresión, que se correlaciona con la migración de células inflamatorias en el parénquima [60] .Un estudio se centró en la evaluación de los parámetros bioquímicos en la cirrosis inducida por tetracloruro de carbono en ratas, mostró un pronunciado aumento de los niveles de transaminasas y la peroxidación lipídica (para lo cual se evaluaron las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) en el tejido del hígado y pulmón, y también elevada enzimas antioxidantes superóxidosuperóxido y la actividad catalasa, así como la expresión de TNF- α y la IL-1 β en el pulmón de los animales. El modelo reproducido de la cirrosis hepática también se asocia con un

deterioro en el sistema pulmonar, con alteraciones en el intercambio de gases y el tamaño de los vasos pulmonares [61] que confirman que el tracto respiratorio también se ve afectado por procesos endógenos y exógenos oxidativos [62] y [63] . La principal fuente de daño tisular asociado con la inflamación crónica de pulmón ha sido identificado en las especies reactivas generadas por los fagocitos. Aumento de los niveles de marcadores de lesión pulmonar y citoquinas proinflamatorias (IL-1 β , IL-6, y TNF- α ) también se han asociado a esta patología [64] .En los cánceres de pulmón, p53 mutado y, a menudo defectuosas en la inducción de apoptosis, está vinculado a generación de especies reactivas oxigenada. Cuando mutada, p53 puede acumularse en el citoplasma y puede actuar como un factor de transcripción oncogénica [49] 65] . Además, las alteraciones de proteína y la estructura de los lípidos están asociados con un mayor riesgo de mutagénesis, genotóxico causado por los subproductos de la peroxidación de lípidos capaces de interactuar con el ADN, la determinación de la modificación oxidativa de la ADN polimerasa o la inhibición del sistema de reparación del ADN [66] .Los estudios dedicados a la prevención y la aparición del cáncer de piel muestran que la exposición a la radiación UV puede provocar alteraciones en el material genético. La mayor parte de este daño puede eficientemente dirigirse , por la intervención de los sistemas de reparación tales como las proteínas núcleo. Sin embargo, en circunstancias de grandes daños, deterioros de ADN pueden constituirse en mutaciones irreversibles y pueden dar lugar a la aparición del cáncer de piel. Se encontró que la radiación UV induce una variedad de fotoproductos de alteración del ADN, incluyendo dímeros de pirimidina, cyclobutanetypefotoproductospirimidina-pirimidona, glicoles timina, citosina daño, el daño de la purina, la cadena de ADN se rompe, y reticulaciones de DNA-proteína [67] . El daño no reparado puede afectar a los genes supresores de tumores de regulación y conducir a la carcinogénesis. Por otra parte, la participación putativa de miRNAs en la etiología de la carcinogénesis de piel se ha estudiado, y una respuesta general miARN a los rayos UV se ha dado cuenta, junto con las respuestas de miARN-longitud de onda específica a los rayos UVA y UVB. Se ha llegado a la conclusión de que la regulación de los genes miARN está implicado en el cáncer de piel ocurrencia [68] .Los niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo en el cáncer de mama se han asignado a tanto proceso de la enfermedad y la lesión de los tejidos [69] , [70] y [71] . La lesión tisular promueve la presencia de especies reactivas de oxígeno como resultado de la activación de los fagocitos o como consecuencia liberación de iones de metales de transición de las células afectadas que demostró ser capaz de empeorar aún más la lesión [72] . Estudios anteriores indicaron que los medicamentos contra el cáncer pueden desencadenar el estrés oxidativo y apoyaron el interés en el seguimiento de los marcadores de estrés oxidativo asociado a esta patología [73] . Se ha descubierto que durante la quimioterapia del cáncer, aldehídos electrófilos el resultado de la peroxidación de lípidos puede retrasar el desarrollo del ciclo celular del cáncer y determinar ciclo celular check-punto de interrupción, o impedir la apoptosis intiated-fármaco. Por otra parte, se ha estipulado que esto es probable que interfiera con la capacidad de los medicamentos contra el cáncer para ejercer su citotoxicidad óptima en las células cancerosas [73] .

Disminuciones importantes en la capacidad antioxidante total (32,7% -37,5%), ácido úrico (28,1% -49,2%), dialdehídomalonil (20,7% -25,2%) y óxido nítrico (50,4% -61,9%) contenidos que se observaron en los pacientes de cáncer de mama , con referencia al grupo de control. Seric Cu 2+ niveles disminuyeron en el grupo de cáncer metastásico, en comparación con los dos grupos de control y de cáncer no metastásicos. El Fe 2+ contenido de suero se redujo en el caso de los pacientes que pertenecen al grupo de cáncer no metastásico, en comparación con sujetos sanos y pacientes con cáncer metastásico. El ácido úrico se determinó por el método bienzymaticuricasa /

peroxidasa. Los valores fueron menores para los sujetos pertenecientes al grupo metastásico, en comparación con los pacientes de cáncer no metastásicos [71] .Para el ensayo de la capacidad total de antioxidante, el peróxido de hidrógeno remanente después de la reacción con antioxidantes se determinó colorimétricamente por una reacción enzimática con 3, bencenosulfonato de 5-dicloro-2-hidroxi [74] . Seguimiento de Cobre y evaluación de hierro se realizó por espectrometría de absorción atómica de llama. Dialdehídomalonil se evaluó mediante la determinación de sustancias reactivas tiobarbitúrico [75] .

1.4.2. El estrés oxidativo y las enfermedades cardiovasculares

La oxidación se confirmó a desempeñar un papel en la patogénesis de la aterosclerosis [76] . La oxidación de lipoproteínas de baja densidad demostró ser capaz de iniciar la captación de LDL por los macrófagos y la formación de células de espuma [77] . Además, los procesos de oxidación pueden resultar en lípidos oxidados con efecto proinflamatorio [78] . Por otra parte, los lípidos distintas de las LDL y lipoproteínas presentes en el liderato de la pared de los vasos sanguíneos de la inflamación y la aterosclerosis [79] . El aumento de los niveles de isoprostanos en el tejido aórtico, junto con la severidad de las lesiones ateroscleróticas en las aortas proximales de los ratones deficientes en ApoE, fueron corroborados con deficiencia de vitamina E que resulta de la interrupción del gen de la proteína de transferencia de alfa-tocoferol [80] .Los estudios epidemiológicos indican un aumento de la ingesta de vitaminas antioxidantes como la vitamina E, vitamina C y beta caroteno puede resultar en un menor riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica [81] . Aunque la expresión de apoE no es capaz de reducir los niveles de colesterol en plasma, se puede retrasar la aparición isoprostanos en la orina, LDL de plasma, y el tejido aórtico. Hepática expresión apoE también da lugar a una regresión de lesiones ateroscleróticas avanzadas preexistentes, con la desaparición de células espumosas derivadas de macrófagos. Por lo tanto, se ha demostrado que los efectos antiaterogénicas de apoE son correlable con sus propiedades antioxidantes in vivo [76] .Clase heterooligoméricos de NADPH oxidasas vasculares fueron identificadas como capaces de iniciar constante generación de ROS [82] y [83] ; aunque un papel específico no ha sido asignado a cada enzima, se ha establecido que tanto la expresión y la actividad de NOX son sobrregulado en la vasculatura de los sujetos hipertensos, y están vinculados con el desarrollo de enfermedades macro y microvasculares [84] .Como las enzimas que pertenecen a la clase de NOX son potenciadores del estrés oxidativo, se volvieron a jugar un papel importante en la patología de vasculopatías diabetes inducida [85] y [86] . Los estudios realizados sobre GinkoBiloba donde extraen EGb761, demostró un efecto beneficioso sobre la función diastólica en cardiomiocitos a través de la regulación del transporte de calcio del retículo sarcoplásmico del miocardio reguladora. Sobrerregulación función SERCA2a (cuya deficiencia está asociada con insuficiencia cardíaca avanzada y se considera la fuente de sistólica progresiva y disfunción diastólica) se logra a través del aumento del número de sitios Ser16 disponibles en el curso de PLN fosforilación. El tratamiento con extracto de GinkoBiloba contenía la ocurrencia intracelular de productos finales de glicación avanzada, retrasa la senescencia celular, y promueve la re-absorción de Ca 2+ tiendas en el retículo sarcoplásmico [83].Los estudios experimentales y clínicos han afirmado estrés oxidativo y la participación de especies reactivas del oxígeno en la patogénesis de la fibrilación auricular [87] , así como en la remodelación eléctrica del corazón [88] . Principalmente actividad oxidasa NADPH puede ser mejorada por activadores de la fibrilación auricular como la angiotensina II y estiramiento auricular [88] . N-acetilcisteína, ácidos grasos poliinsaturados y vitaminas antioxidantes demostró

ser capaz de contener el estrés oxidativo del corazón y reducir las arritmias cardiacas [89] , [90] y [91] .

1.4.3. El estrés oxidativo y las enfermedades neurodegenerativas

El agotamiento de los fosfolípidos de membrana, como principal resultado de lipoperoxidación, se ha distinguido como causa principal de las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer [92] y [93] .β-amiloides hicieron hincapié en la capacidad de iniciar la peroxidación lipídica. Peróxidos lipídicos ocurrencia y la disminución de actividad de las enzimas antioxidantes resultaron fuertemente correlacionada con la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en el cerebro con enfermedad de Alzheimer. Reconocidos marcadores de estrés oxidativo, tales como acroleína, malondialdehído, F2-isoprostanos y 4-hidroxi-2,3-nonenal se han notado en los cerebros con Alzheimer y líquido cefalorraquídeo en comparación con los sujetos control. Hydroxynonenal fue dotado con la reactividad más elevada, la citotoxicidad del hipocampo, y demostró ser capaz de acumularse en cantidades significativas en condición AD [94] y [95] .Carbonilación de proteínas, también como resultado de la descomposición oxidativa inducida por el estrés, se observó en el frontal, parietal y el hipocampo de cerebro de la enfermedad de Alzheimer, pero no afectó el cerebelo [96] y [97] .El daño de las funciones de las proteínas de membrana tales como la glucosa neuronal transportador GLUT 3, los transportadores de glutamato, Na + / K + ATPasas, junto con la activación de quinasas, la desregulación de las transferencias iónicos y homeostasis de calcio (lo que implica mayores cantidades de calcio), puede promover una serie de eventos en la célula, lo que resulta en una mayor producción de ROS y la muerte celular, que eventualmente engendrar un mecanismo de apoptosis que conduce a la neurodegeneración [92] .Los estudios sobre el cultivo primario de células corticales de rata mostraron que β-amiloides inducen deficiencias tanto en complejo I (NADH deshidrogenasas) y complejo IV (citocromo c oxidasa), como lo demuestran los estudios sobre ratas principal cultivo de células corticales. Complejo I es considerado el principal promotor de ROS en el estado fisiológico normal, y se ha indicado que principalmente alteraciones en su funcionamiento puede resultar en una mayor generación de ROS y conducir al agotamiento de la energía, como resultado de la fosforilación oxidativa interrumpido. Lesiones mitocondriales causadas por la sobreproducción-β amiloide en generación de especies reactivas oxigenadas Alzheimer condición de disparo, que resulta en daño celular y finalmente la muerte [98] y [99] . Resultados de agotamiento de ATP neuronales en el mal funcionamiento de la neurotransmisión y altera el transporte axonal. Afecta a los canales iónicos dependientes de ATP, alterando así el equilibrio iónico citosólica [98] .La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa inducida por estrés oxidativo que implica una pérdida gradual de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y α-sinucleína aglutinación [16] . En la enfermedad de Parkinson, la concentración de ácidos grasos libres poliinsaturados en la sustancia nigra se reduce, con la mejora en paralelo de los marcadores de peroxidación de lípidos (tales como malondialdehído y 4-hydroxynonenal) [100] . Carbonilos de proteínas, como resultado de daño oxidativo de proteínas [101] , también están presentes en el cerebro Parkinson enfermedad. La nitración y nitrosilación de proteínas resultado de la acción de especies reactivas de nitrógeno en Parkinson enfermedad cerebro, también se ha confirmado [102] . Los niveles elevados de 8-hydroxydeoxyguanosine [103] , asociados con un aumento de deleciones ocurren comúnmente en el ADN mitocondrial de las neuronas no afectados dopaminérgicas en la sustancia negra, se han notado también [104] .El estrés oxidativo también participa en la biología esencial de síndrome de Down, es decir, el desequilibrio en el metabolismo de los radicales libres juega un papel significativo en la

neuropatología de Down incluyendo la progresión hacia la enfermedad de Alzheimer [105] . Se ha confirmado que los genes sobreexpresados en el cromosoma 21 están vinculadas con el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal: cromosoma 21 comprende varios genes implicados en el estrés oxidativo y que conducen a la neurodegeneración tales como Cu / Zn superóxidodismutasa, proteína precursora de amiloide, los factores de transcripción Ets-2, Síndrome de Down Región Crítica 1 del factor inducible por estrés, beta-site precursora amiloide enzima de escisión de la proteína y S100 [106] , [107] y [108] . En un estudio dedicado a la influencia suplementación antioxidante en el síndrome de Down se demostró que la administración de antioxidantes no conduce a la mejora en la función cognitiva, ni puede estabilizar la disminución, en comparación con el grupo placebo. Durante el período de tratamiento, las concentraciones plasmáticas promedio de α-tocoferol aumentaron aproximadamente 2 veces, con referencia al grupo de placebo. No hay importantes efectos adversos asignados al tratamiento se observaron, por lo que se concluyó que la suplementación con antioxidantes es seguro, aunque carece de la eficacia en el caso de las personas con Down y demencia tipo Alzheimer [109] .

1.4.4. El estrés oxidativo y la diabetes

En condiciones de estrés oxidativo mejorada, el daño celular puede afectar a la función de las células β de páncreas, lo que, dada la expresión alterada de enzimas antioxidantes, es extraordinariamente sensible a oxígeno y nitrógeno especies reactivas [110] y [111] .

Las especies oxigenadas reactivas son capaces de interactuar con los sustratos implicados en la señalización intracelular de insulina [112] . La alta carga energética en las células, principalmente el resultado del elevado de azúcar (glucosa) asciende, mejora el flujo de coenzimas reducidas (NADH y FADH 2 ) en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Como el gradiente de voltaje a través de la membrana mitocondrial alcanza un umbral crítico de bloqueo complejo III, permite la reducción de la coenzima Q por los electrones. CoQH 2 posteriormente puede reducir el oxígeno molecular, por último generar anión radical superóxido [113] . Esta es la vía común seguida en la diabetes tipo 2 mellitus complicaciones que implica un aumento del flujo de los polioles y hexosaminas vías [110] .Se ha sugerido que bajo el control glucémico deficiente, que pueden surgir a pesar de la utilización de productos farmacéuticos, el estrés oxidativo puede ser promovida a través de mejora de la actividad NADPH oxidasa, con la posterior producción de superóxido anión radical. Los estudios que evalúan marcadores enzimáticos y no enzimáticos de estrés oxidativo en la diabetes mellitus condición mostraron que la actividad superóxidodismutasa total y de la peroxidación de los lípidos fueron mayores en los diabéticos en comparación con controles sanos. Por otra parte, la actividad total de la superóxidodismutasa difería para los diabéticos hipertensos en comparación con los prediabetics y controles normotensos. La peroxidación lipídica se incrementó considerablemente en ambos grupos de diabéticos (hipertensos y normotensos) en comparación con los grupos de prediabéticosy hipertensiva y controles normotensos [110] .

1.4.5. El estrés oxidativo y enfermedades inflamatorias

La correlación entre la inflamación crónica y el estrés oxidativo ya está confirmado: el desequilibrio entre la actividad de las especies oxidativas ', promotor de insultos oxidativas, y la defensa antioxidante, interviene en el asma y la rinitis alérgica [114] , [115] y [116] . La mayor ocurrencia de radicales hidroxilo, aniones y peróxidos radicales superóxido, puede iniciar una serie de alteraciones en las mucosas nasales y de las vías respiratorias: peroxidación de lípidos, la

reactividad de las vías respiratorias marcado, la sensibilidad de la mucosa nasal y secreciones, así como la generación de moléculas quimioatrayentes y alta permeabilidad vascular [ 114] .Básicamente, se ha observado que las especies reactivas y antioxidantes influir en el sistema inmune. El estrés oxidativo provoca la interrupción en la señalización celular y altera el metabolismo del ácido araquidónico, mejora de las vías respiratorias y la inflamación sistémica [117] . Se dijo que el estrés oxidativo aumenta la inflamación asociada con la generación de TH1 o TH2 citoquinas, y puede determinar alteraciones del fenotipo TH2 [118] , que pueden iniciar condiciones alérgicas [119] , [120] y [121] .Los estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre los genes que regulan el sistema inmunológico y el riesgo de asma [122] . El estrés oxidativo provoca la expresión de genes que regulan los eventos inflamatorios, por lo tanto, las investigaciones epigenéticos se dirigen hacia la evaluación de estos procesos, durante la progresión del asma y la alergia [123] . Por otra parte, un meta-análisis de estudios de casos y controles, corroboró deleciones en GSTM1 y GSTT1 con un riesgo pronunciado de asma [124] .Tiene ben sugirió que la exposición a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, que implican la metilación del gen ACSL3, está vinculada con el riesgo de asma en niños [125] . Perfiles de microARN sistémicos ensayadas en muestras de sangre periférica de pacientes con asma moderada se vieron afectados por la exposición a las emisiones de diesel controlada: altos niveles de microRNAs fueron corroborados con los marcadores sistémicos de oxidación impulso estrés, que podrían ser atenuados por la suplementación antioxidante [126] .

En condición de la rinitis alérgica, un montón de células inflamatorias, tales como mastocitos, células T CD4-positivas, células B, macrófagos y eosinófilos, pentrate la membrana mucosa nasal tras la exposición al alérgeno [114] .Se cree que la implicación del estrés oxidativo en la rinitis alérgica ser idéntica a la que se manifiesta en el asma [127] . El marcador de la peroxidación lipídica como promedio tiobarbitúricosustancias reactivas nivel evaluado en pacientes con rinitis alérgica fue mayor, con respecto a los controles sanos. La susceptibilidad a sufrir una mayor peroxidación de lípidos (como resultado del daño oxidativo) y la actividad media de superóxido enzima superóxido se incrementó significativamente en los eritrocitos de los pacientes con rinitis alérgica. Los eritrocitos 'marcada susceptibilidad al deterioro oxidativo ha sido explicado por los niveles elevados de ácidos grasos poliinsaturados en las membranas de estas células, junto con el aumento de las cantidades de oxígeno y la hemoglobina en la célula, dando lugar a procesos redox generar especies de radicales oxigenados [114] y [128] . El aumento en los niveles de ceruloplasmina señaladas en la rinitis alérgica se consideró una reacción a la inflamación de las vías respiratorias, así como un componente del aumento de la respuesta antioxidante que ocurre después de la lesión celular [114] .Metabolismo del oxígeno y el aumento de la producción de ROS causan daño a los tejidos, y asociado con la inflamación, tienen un papel importante en la patogénesis de LA ARTRITIS REUMATOIDE [129] . Especies reactivas de oxígeno que se producen durante la fosforilación oxidativa celular o generados por las células fagocíticas activadas y que excedan la capacidad del sistema de defensa antioxidante, demostraron ser capaces de mejorar la respuesta inflamatoria-proliferativa sinovial. Se ha descrito que los ciclos repetitivos de hipoxia y reoxigenación están vinculados a los cambios en la perfusión sinovial y pueden desencadenar hipoxia-inducible factor 1-α y factor nuclear kB, dos factores de transcripción clave que están regulados por cambios en la oxigenación celular y la estimulación de citoquinas . Esto resulta en la expresión de una serie de genes responsables de la sinovitis persistencia [130] .

Recientemente, la hipótesis prevalente que ROS promover la inflamación fue cuestionada cuando polimorfismos en neutrófilos factor de citosólica 1, conocido por la disminución de impulso oxidativo, resultaron empeorar la condición patológica, como se muestra en los estudios con animales. Se ha sugerido que algunas especies de radicales oxigenados también podrían ser capaces de controlar severidad de la enfermedad y para reducir la inflamación de las articulaciones y el daño del tejido conectivo [129].

1.4.6. El estrés oxidativo y la urolitiasis

Los niveles de suero Dialdehídomalonilo, nitrito, a-tocoferol, ascorbato de plasma y eritrocitos superóxidodismutasa se correlacionaron con la patogénesis de la urolitiasis. El aumento de los niveles de superóxidodismutasa son parte de la respuesta al estrés peroxidativo antioxidante contrapeso. Se ha hecho hincapié en que el oxalato puede promover la peroxidación lipídica por un mecanismo no dilucidado totalmente que implica el deterioro de la integridad estructural de las membranas. α-tocoferol fue confirmada, así como la superóxidodismutasa, para actuar como protector de la membrana contra la peroxidación.

2. Antioxidantes

2.1. Definiciones y clasificaciones - discusión de los criterios hasta ahora

El concepto biologico de antioxidante se refiere a cualquier compuesto que, cuando está presente en una concentración inferior en comparación con la de un sustrato oxidable, es capaz de o bien retrasar o prevenir la oxidación del sustrato [19] y [67] . Funciones antioxidantes implican la reducción de estrés oxidativo, las mutaciones de ADN, transformaciones malignas, así como otros parámetros de daño celular. Los estudios epidemiológicos demostraron capacidad antioxidantes 'para contener los efectos de la actividad de especies reactivas del oxígeno, y disminuir la incidencia de cáncer y otras enfermedades degenerativas. Sin embargo, sobre todo a la acción sostenida de los radicales libres, la capacidad del sistema de defensa contra ROS puede ser abrumado, lo que lleva a la aparición de la enfermedad [67] .Los primeros tipos identificados de los sistemas de defensa antioxidantes desarrollados contra el daño oxidativo, son las que impiden la ocurrencia de especies reactivas de oxígeno y los que bloquean, captura, los radicales que se forman [133] . Estos sistemas presentes en compartimentos celulares acuosas y de membrana pueden ser enzimática y no enzimática. Otro sistema antioxidante importante de la celda está representado por los procesos de reparación, que eliminan las biomoléculas dañadas, antes de su agregación permite la alteración del metabolismo celular [133] . Los sistemas de reparación e intervencion "consiste en la reparación de los ácidos nucleicos dañados por oxidación por las enzimas específicas [9] , la eliminación de proteínas oxidadas por los sistemas proteolíticos, y la reparación de los lípidos oxidados por fosfolipasas, peroxidasas o aciltransferasas [130] . Se ha asumido que la descomposición de los sistemas de reparación conduce más al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad de cambios moderados en el potencial de la defensa antioxidante contra la ocurrencia ROS [134] , [135] y [136]Se ha dicho que, en condiciones fisiológicas, el equilibrio entre prooxidante y compuestos antioxidantes favorece moderadamente prooxidantes, engendrando así un estrés oxidativo leve, lo que requiere la intervención de los sistemas antioxidantes endógenos del organismo [18] . Bajo estas circunstancias, esta cuestión de estrés oxidativo se hace más aguda con la edad, cuando los antioxidantes endógenos ( Fig. 2 ) y los sistemas de reparación no pueden contrarrestar de manera

efectiva. Por lo tanto, las diversas intervenciones que limitan o inhiben estos factores agresivos se dirigen hacia la disminución de la incidencia de enfermedades. Sin embargo, el uso de antioxidantes sintéticos, por ejemplo en la prevención y tratamiento del cáncer, sigue siendo objeto de controversia [19] , [67] y [133] .Redox homeostasis de la célula está asegurada por su sistema de defensa antioxidante endógeno complejo, que incluye enzimas antioxidantes endógenos tales como la superóxidodismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, y compuestos no enzimáticos como glutatión, proteínas (ferritina, transferrina, ceruloplasmina, e incluso albúmina) y eliminadores de bajo peso molecular, como el ácido úrico, CoenzymeQ, y ácido lipoico [9] .Se ha confirmado que los antioxidantes exógenos ( Fig. 2 ) presentes en frutas y verduras siempre contrapartida la actividad de la defensa antioxidante endógeno mencionada. Los antioxidantes como la vitamina C y E, carotenoides, y compuestos fenólicos (estilbenos, ácidos fenólicos tales como ácidos benzoico y hidroxibenzoico, derivados de ácido cinámico y hidroxicinámico y flavonoides-flavonoles, flavanonas, flavanos, flavonoles, flavonas y antocianidinas como las agliconas de antocianinas, presentando una flavilio o 2-phenylchromenylium esqueleto de iones), actualmente están considerados como los principales antioxidantes exógenos. Los estudios clínicos han demostrado que una dieta rica en frutas, verduras, granos enteros, legumbres, y los ácidos grasos omega-3 podría funcionar como agentes preventivos con respecto a la aparición de enfermedades [137] .Otra fuente de antioxidantes exógenos está constituido por los suplementos dietéticos, como proveedores de nutrientes tales como vitaminas, minerales, fibras, ácidos grasos o aminoácidos, que tampoco faltan o no se encuentran en las cantidades necesarias en la dieta. Los complementos alimenticios pueden comprender una serie de antioxidantes, como la vitamina A (retinoides, carotenos), vitaminas C y E (tocoferoles), licopeno, luteína, ubiquinona, glutatión, polifenoles (flavonoides y nonflavonoids), el resveratrol y la N-acetilcisteína [9] .Proporcionar células con antioxidantes exógenos puede retardar la absorción de los antioxidantes endógenos, para el "potencial antioxidante celular" total de permanecer inalterada [9] . Por lo tanto, los suplementos antioxidantes pueden mejorar la capacidad del organismo para contener el estrés oxidativo, que no puede ser modificado por la intervención de las defensas antioxidantes endógenas. Sin embargo, la cuestión de los antioxidantes sintéticos ha sido objeto de controversias: por ejemplo, hay afirmaciones de que cantidades diarias recomendadas de vitamina C y E no son suficientes para contrarrestar el estrés oxidativo. Por otra parte, se estipuló que la ingestión de grandes cantidades de suplementos antioxidantes puede resultar en efectos prooxidantes, o en el llamado "estrés antioxidante" [138] .Cutler sugiere que la mayoría de los organismos son capaces de mantener sus puntos de ajuste del estrés oxidativo, independientemente de la suplementación con antioxidantes. También atribuye a estos suplementos un efecto mínimo en la longevidad y postula que la mayoría de los seres humanos mantienen su nivel establecido de estrés oxidativo, incluso si consumen suplementos antioxidantes adicionales. El uso de la suplementación antioxidante demuestra su eficacia si el nivel inicial estrés oxidativo está por encima de lo normal o por encima del punto de ajuste de la persona de la regulación [139] y [140] . Por lo tanto, los suplementos antioxidantes pueden reducir el aumento de los niveles de estrés oxidativo que no puede ser inactivada por las fuentes endógenas [9] .Varios intentos destinados a investigar y caracterizar la actividad antioxidante, demostraron que su modalidad de acción, así como los objetivos de protección pueden variar dependiendo de su uso. En la industria química, el término "antioxidante" más usado se refiere a un compuesto que retrasa la autooxidación de los productos químicos tales como el caucho y plásticos [141] . En este caso, la autooxidación es causada esencialmente por reacciones en cadena de radicales entre

especies oxigenadas y sustratos, antioxidantes (fenoles estéricamente impedidos y aminas) son captadores de radicales de rotura de cadena. En ciencia de los alimentos, los antioxidantes cumplen con un propósito más grande, esta categoría incluyendo compuestos que luchan contra enranciamiento de las grasas, así como antioxidantes de la dieta , que se define previamente como compuestos químicos que "disminuyen significativamente los efectos perjudiciales de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, en las funciones fisiológicas normales en los seres humanos " [142] . Por lo tanto, el concepto de antioxidantes dietarios no es restrictiva y cumple con todos los mecanismos de acción, lo que implica "sacrificio" un barrido de las especies oxigenadas o nitrogenadas para interrumpir las reacciones en cadena de radicales, o impedir el desarrollo de los oxidantes reactivos. Los antioxidantes dietéticos pueden actuar como inhibidores de la reacción en cadena de radicales, quelantes de metales, inhibidores de enzimas oxidativas y cofactores de enzimas antioxidantes [141] .Antioxidantes sintéticos usados en la conservación de alimentos contra la rancidez y no tenga corresponsales naturales, incluyen compuestos fenólicos, tales como ésteres de ácido gálico o hidroxianisolbutiladosinergico y el hidroxitoluenobutilado [143] ; el compuesto fenólico estéricamente menos impedido (BHA) puede reaccionar con el radical peroxilo produciendo una especie de radical muy inestable, ariloxi, que puede reaccionar posteriormente con BHT, BHA que conduce a la regeneración y la formación de un radical estable, no puede continuar el proceso de la cadena radical [ 144] .Estudios comparativos han hecho hincapié en que, si bien la auto-oxidación de la materia sin vida se produce por reacciones en cadena de radicales, la oxidación en medios biológicos se encuentra alojado en esencia por las enzimas redox. Sin embargo, la auto-oxidación de lípidos radical como proceso no enzimático también puede desarrollarse en medios biológicos. En vista de los aspectos discutidos anteriormente, los antioxidantes biológicos (tanto endógenos y exógenos) se clasificaron en dos grupos principales: los antioxidantes enzimáticos (por ejemplo, superóxidodismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa) y los antioxidantes no enzimáticos tales como enzima oxidativa (por ejemplo, de la ciclooxigenasa o lipooxigenasa) inhibidores , cofactores de enzimas antioxidantes (Se, coenzima Q 10 ), eliminadores de ROS / RNS (vitamina C, vitamina E), y quelantes de metales de transición (por ejemplo, EDTA) [141] Se hicieron intentos para clasificar los sistemas antioxidantes de el punto de vista de reactividad: la llamada "primera línea de defensa" ha sido identificado como el sistema enzimático antioxidante, incluyendo la superóxidodismutasa que agota radical anión superóxido O 2 - , catalasa que∙ descompone H 2 O 2 , y también el sistema de la reductasa de glutatión peroxidasa / glutatión. La "segunda línea de defensa" está representada principalmente por tioles reducidos y antioxidantes de bajo peso molecular.Estos últimos incluyen una amplia gama de moléculas que son o bien componentes que se encuentran en los productos dietéticos, ambos carburos y liposolubles (tocoferoles, ascorbato, retinols, polifenoles, etc.) o compuestos metabólicos (urato, ascorbato, y glutatión reducido). Estos compuestos imparten básicamente la capacidad antioxidante de los medios biológicos. Las respectivos biomoléculas pueden llegar a determinados lugares en las células afectadas por el ataque oxidativo [15] , [19] , [145] , [146] y [147] .Por otra parte, otra clasificación de antioxidantes (refiriéndose a ambos endógeno y exógeno, natural o sintético) es el que tiene en cuenta de su solubilidad, tal como agua solubles (flavonoides, ácido ascórbico, ácido úrico, glutatión) y soluble en lípidos (carotenoides, tocoferoles , palmitato de ascorbilo / estearato) antioxidantes [143] .

2.2. Mecanismo de acción de los antioxidantes

Los antioxidantes pueden actuar en diferentes pasos del proceso de radical oxidativo y esto puede ser descrito teniendo en cuenta la peroxidación de los lípidos en las membranas celulares o productos alimenticios, lo que implica las etapas sucesivas de iniciación, propagación y terminación de la cadena[148] .

Las descripciones detalladas de las medidas que forman parte de la secuencia radical, especialmente centrado en la iniciación y propagación, revelaron que la oxidación de lípidos en las membranas celulares puede ser promovido por factores físicos y químicos exógenos, tales como la contaminación del aire, el tabaquismo, la luz ultravioleta, la radiación de ionización , sistemas endógenos de enzimas (oxidasa NADPH, la xantina oxidasa, desacoplado de la sintasa de óxido nítrico y del citocromo P450), así como la cadena de transporte de electrones en la mitocondria [148] .

Fig. 2. Representación esquemática de las estructuras de los principales antioxidantes endógenos y exógenos

Se describió que la propagación de la peroxidación de paso comienza por la adición de oxígeno a los radicales de carbono centrado, que se producen en, o cerca de la velocidad de difusión controlada. La propagación, en la mayoría de las oxidaciones siguen un mecanismo de radicales, producendose a una tasa por lo general lenta, y está representado por la transferencia de un átomo de hidrógeno a la cadena que lleva radical peroxilo. Los radicales libres pueden adicionar dobles enlaces carbono-carbono al peroxilo .Ademas los dienos conjugados pueden ser especialmente sujetos al peroxilo. Se puede producir la sustitución radical intramolecular sobre las reacciones de peróxido y ciclación radical, dando peróxidos cíclicos, mientras que los lípidos poliinsaturados participan en las reacciones de peroxidación [148] .Los antioxidantes pueden reaccionar al agotar el oxígeno molecular o disminuyendo su concentración local, la eliminación de los iones metálicos prooxidative, atrapando especies agresivas de oxígeno reactivo, tal como el radical del anión superóxido o peróxido de hidrógeno, barriendo la iniciación en cadena de los radicales como hidroxilo OH ·, alcoxilo RO · o · peroxilo, rompen la cadena de una secuencia de radical o bloqueo del oxígeno singlete( 1 O 2 ) [149] Los antioxidantes que inhiben la peroxidación lipídica mediante la eliminación de oxígeno, los que actúan por temple O 2, disminuyendo su concentración, o mediante la eliminación de iones de metales de transición pro-oxidantes, son llamados antioxidantes preventivos. Aquellos capaces de

agotar catalíticamente especies reactivas de oxígeno son también preventivos, y ya que están representadas por las enzimas (por ejemplo, catalasa, superóxidodismutasa y glutatión peroxidasa) no se consume en la reacción. Por otro lado, los que rompen la cadena antioxidantes, atenuadores de oxígeno y gastan singletequelantes de metal, mientras cumplen su función protectora. En muchos casos, el mismo antioxidante puede seguir más mecanismos de acción posibles: galato de propilo, antioxidante fenólico de alimentos parcialmente soluble en agua, es un antioxidante que rompe la cadena, un eliminador de radicales y su capacidad para unirse hierro se ha informado, así [11 ] y [149] .Se estableció que los antioxidantes de ruptura de la cadena, capaces de recoger especies de radicales se llaman antioxidantes primarios. Los antioxidantes secundarios son descomponedores de singletes de oxígeno, peróxido que producen especies no radicales, quelantes de metales, inhibidores de la enzima oxidativa (por ejemplo lipooxigenasa) o absorbentes de radiación UV [143] y [144] .Los antioxidantes secundarios pueden exhibir efectos sinérgicos en combinación con antioxidantes primarios, después de varios mecanismos posibles [144] :• la estabilización de antioxidantes primarios mediante la creación de un ambiente ácido• regeneración de antioxidantes primarios por la donación de hidrógeno• quelantes cationes de metales de transición pro-oxidativos• Descomponedores del oxígeno molecularPor otra parte, se ha observado que las enzimas antioxidantes pueden catalizar la síntesis o la regeneración de los antioxidantes no enzimáticos [149].

2.3. El comportamiento específico de antioxidantes en aspectos particulares de estrés oxidativo

2.3.1. Antioxidantes endógenos

2.3.1.1. Superóxidodismutasa. Superóxidodismutasa son parte del sistema de defensa contra el decaimiento de la enzima oxidativa, girando el anión radical superóxido a H2O2. Tres tipos de superóxidodismutasas pueden encontrarse en tejidos de mamíferos: zinc y cobre que contiene la superóxidodismutasa (SOD1) presente en el citosol, que contiene manganeso superóxidodismutasa (SOD2) encontrado en la matriz mitocondrial y la superóxidodismutasa extracelular (SOD3). Los tres son altamente expresado, principalmente en los túbulos renales de los riñones sanos [39150]. Un estudio reciente demostró que SOD1 es una enzima antioxidante importante en el control del estrés oxidativo en condiciones de lesión renal [151].

2.3.1.2. La catalasa. Catalasa representa la enzima implicada en el agotamiento reductiva de H2O2 al agua. Se expresa en la mayoría de las células, órganos y tejidos y en concentraciones elevadas, en el hígado y los eritrocitos [39].

Otros antioxidantes enzimáticos, incluyendo peroxirredoxina, tiorredoxinareductasa, glutatión peroxidasa y, principalmente intracelular, son responsables de H2O2 y también peróxidos orgánicos inactivan, produciendo agua / alcoholes y oxígeno [39].

2.3.1.3. El glutatión peroxidasa Glutatión peroxidasa, una enzima que contiene selenio, cataliza tanto la reducción de H2O2, y hidroperóxidos orgánicos a agua o alcoholes correspondientes. Funciones de glutatión reducido como donante de electrones efectiva en el proceso, los grupos tiol libres se oxidan a enlaces disulfuro, de la siguiente manera [18]:

2.3.1.4. Los tioles: Los tioles demostraron tampones antioxidantes esenciales, mediante la interacción con casi todos los oxidantes fisiológicos. Su capacidad para mantener el estado redox intracelular y tejido homeostático se basa en el par redoxtiol / disulfuro tal como en el caso de glutatión, tiorredoxina (que posee un sitio activo-ditiol disulfuro), y otras proteínas que contienen cisteína [39]. El glutatión, antioxidante y citoprotector reconocido, pueden recoger el peróxido de hidrógeno, hidroxilo y aniones oxidantes clorados [39]. Se puede encontrar niveles de 5-10 mM en la mayoría de tejidos [152].

La clase rica en cisteína representado por metalotioneínas son capaces de unirse a metales pesados debido a la presencia de los grupos -SH. Los residuos de cisteína pueden capturar especies de radicales oxigenados agresivos como el superóxido y radicales hidroxilo [153]. Sin embargo, durante este proceso, la cisteína se oxida a cistina, con la subsiguiente liberación de los iones metálicos que se dirigían previamente a la cisteína. Las metalotioneínas señalizan el control de iones de zinc y están involucrados en la regulación de la proteína supresora de tumores p53: co-expresión de metalotioneínas y p53 y su compleja formación en las células tumorales, pueden estar involucrados en la regulación de la apoptosis en el cáncer de mama en las células epiteliales [154,155].

2.3.1.5. Ácido urico El ácido úrico demostró su capacidad de eliminar los radicales reactivos resultantes de proceso deletéreo, tales como la auto-oxidación de la hemoglobina, o la generación de peróxido por los macrófagos [156157]. El ácido úrico es un eliminador eficaz de oxígeno atómico, peroxilo y radicales hidroxilo, protege la membrana de los eritrocitos de la peroxidación lipídica. Estudios anteriores hicieron hincapié en que, la capacidad de urato en plasma para luchar contra la peroxidación lipídica se confirma sólo con la presencia en el ácido ascórbico [158]. Estudios dirigidos a su papel en la encefalomielitis alérgica experimental, informaron de la capacidad del ácido úrico para bloquear tanto el peroxinitrito mediada nitrosilación de proteínas neuronales y el aumento de la barrera hematoencefálica, con menos infiltración de leucocitos [159]. Se necesita la intervención de ambos ácido ascórbico y tioles para exhaustiva de eliminación de peroxinitrito [160]. Se evaluó que el entorno hidrófobo de los medios lipídica puede influir perjudicialmente a la acción antioxidante del ácido úrico [161] y que los lípidos oxidados son capaces de convertir el ácido úrico en un oxidante [162]. Los iones de cobre e hidroperóxidos lipídicos son capaces de aumentar el potencial oxidativo del ácido úrico frente a lipoproteínas de baja densidad, a raíz de un mecanismo no aclarado a fondo [162].

2.3.1.6. La bilirrubina La bilirrubina exhibe una actividad citoprotectora eficaz [151163164]. Ha sido en primer lugar afirmado que las concentraciones tisulares nanomolar de bilirrubina, son mucho demasiado baja para contrarrestar la actividad de especies reactivas del oxígeno se encuentran en concentraciones milimolares en la mayoría de las células [152].

Se ha confirmado que mientras que el glutatión soluble en agua esencialmente protege las proteínas solubles en agua, la bilirrubina lipófilo evita la peroxidación de lípidos de membrana. A pesar de cantidades de tejido bilirrubina que son miles de veces más pequeño que el de glutatión, el antioxidante tetrapirrólico puede actuar de manera eficiente, debido al ciclo de biosíntesis permitiendo su regeneración a partir de biliverdina, que implica la biliverdina reductasa. Después

de su oxidación a biliverdina, puede ser rápidamente reducida por la biliverdina reductasa, de vuelta a la bilirrubina. El agotamiento de la biliverdina reductasa causada por la interferencia de ARN afecta significativamente los efectos citoprotectores de la bilirrubina exógeno, y puede resultar en un aumento de la producción de especies de radical oxigenado y la muerte celular [165].

Junto con biliverdina, bilirrubina demostró un eliminador activo hacia los radicales peroxilo y también confirmó su capacidad para reducir la influencia mutágeno de especies oxidativas, hidrocarburos aromáticos policíclicos y aminas heterocíclicas [166167].

2.3.1.7. La melatonina Este antioxidante anfifílico ha sido reportado como capaz de barrer tanto especies oxigenadas y nitrogenadas tales como hidroxilo anión radical, radical superóxido o el óxido nítrico [168,169], y para exhibir excelente actividad protectora contra el estrés oxidativo mitocondrial [170]. La capacidad de captación de radicales libres de la melatonina puede ampliar a sus metabolitos secundarios, terciarios y cuaternarios. La melatonina metabolitos AFMK (N(1)-acetylN(2)-formyl-5-methoxykynuramine) and AMK (N1-acetyl-5- methoxykynuramine), con conocida actividad reductora y antirradical, también regula la baja pro-oxidante y enzimas proinflamatorias tales como nítrico inducible la sintasa de óxido y de la ciclooxigenasa-2 [171]. AMK conserva la capacidad de su precursor para activar complejo I mitocondrial, la mejora de la producción de ATP mediante la limitación de flujo de salida de electrones, e impide la apertura de la poro de transición mitocondrial [172173]. Los estudios previos caracterizaron la melatonina como dos veces más eficaz que la vitamina E, que había sido clasificado como el más potente antioxidante lipofílico [174].

2.3.1.8. Proteínas de unión de metal Marcadores de proteínas inflamación severa como la transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina, e incluso albúmina han sido confirmados como antioxidantes no enzimáticos que actúan secuestrando iones de metales de transición responsables de la generación de la mayor parte de las especies de radicales oxigenados reactivos [39]. La actividad de tipo ferroxidasa de las proteínas mencionadas (que consiste en catalizar la oxidación de iones ferrosos) resulta en la inhibición de la peroxidación de lípidos de hierro-dependiente, o la generación de OH- de peróxido de hidrógeno y iones superóxido. La ceruloplasmina elimina fácilmente ion ferroso y reduce el oxígeno molecular al agua, mediante una transferencia de electrones de cuatro que ocurre en el sitio activo. Debido a su capacidad para unirse a iones de cobre también, estos últimos están secuestradas en el plasma y sus efectos deletéreos se reducen [114].

2.3.1.9. Reducción de la coenzima Q. Coenzima Q reducida, el electrón-portadora esencial en la cadena de transporte de electrones, ha demostrado ser, junto con la vitamina C y la vitamina E, su papel protector hacia las membranas celulares y las lipoproteínas plasmáticas, contra el daño de los radicales [175,176]. Además de su capacidad para atrapar los radicales peroxilo lipídicos [177], CoQH2 se demostró ser un regenerador eficiente de alfa-tocoferol a partir de la radical alfa-

tocoferoxilo [178]. Trampas CoQH2 tanto el radical superóxido y la perferryl radical

[176] de la siguiente manera:

El peróxido de hidrógeno se agota posteriormente por la catalasa, peroxidasa, glutatión peroxidasa o [176].

Reducción de la coenzima Q también sacia carbono centrada radicales lipídicos o radicales peroxilo lipídicos [179].

Otro mecanismo estipulado en el que se basa la actividad antioxidante de CoQH2, ha sido descrito en las investigaciones anteriores, informar de la interacción de la superóxidodismutasa con hidroquinonas [180], y se ha demostrado finalmente que el primero, en relación con DT-diaforasa, inhibe la autooxidación de hidroquinonas [181]. CoQ10 es capaz de contener la generación de ROS y el daño del ADN promovida por UVA, en los queratinocitos humanos [67].

2.3.1.10. El ácido alfa lipoico. El ácido alfa lipoico es capaz de secuestrar especies oxigenados y nitrogenados reactivos, según lo confirmado por ensayos bioquímicos que implican largos tiempos de incubación, pero no hay evidencias significativas de apoyo a su capacidad de captación de radicales dentro de la célula [182]. Sin embargo, la actividad de eliminación de ácido lipoico frente a ácido hipocloroso se ha asignado a la conformación tensa del anillo ditiolano, que se pierde después de la reducción a ácido dihidrolipoico, la forma reducida de ser considerado como dotado de una mejor bioactividad y la capacidad antioxidante [183]. No obstante, las consideraciones dadas anteriormente han sido impugnados por otros aspectos como: el aumento de la reactividad de los grupos -SH, la baja concentración de dihidrolipoico ácido en la célula, la instalación de la metilación de uno o ambos grupos -SH, la cadena lateral rápida oxidación para dar metabolitos menor masa molecular y el rápido flujo de salida de la célula. Se sugirió que el ácido dihidrolipoico intracelular establece enlaces disulfuro principalmente con restos de cisteína de citosólica y las proteínas mitocondriales [184].

2.3.1.11. Selenio orgánico endógeno. Se ha afirmado que el selenio no es un reactivo de oxígeno / nitrógeno especies en sí scavenger directa, y que la capacidad antioxidante evaluado in vitro de los compuestos de selenio no es relevante para las funciones de selenio en los medios biológicos. Funciona principalmente como cofactor de la glutatión peroxidasa, por lo que contribuye a la reducción de peróxido de hidrógeno y peróxidos [141]. También está presente en la estructura de selenoproteína P y tiorredoxinareductasa, los flavoenzymes que, con la contribución de NADPH, pueden mantener en el estado de tiorredoxina reducida. Además de su papel como antioxidante endógeno enzima cofactor, se puede añadir que, en fuentes exógenas orgánicos [185-188], selenio se almacena en aminoácidos con selenio, como se muestra en la siguiente subsección.

2.3.2. Antioxidantes exógenos. Se ha sugerido que una dieta rica en antioxidantes puede traer beneficios para la salud y una gran cantidad de interés se dirige hacia la evaluación de la capacidad antioxidante de productos naturales [2].

2.3.2.1. Ácido ascórbico.

El ácido ascórbico, uno de los antioxidantes hidrosolubles más ubicuos, está dotado con una actividad mejorada, se oxida fácilmente al ácido dehidroascórbico. Este último sufre hidrólisis

irreversible a ácido 2,3-diceto-L-gulónico con la subsiguiente descarboxilación, dando como resultado dióxido de carbono y componentes del ciclo de la pentosa fosfato, o ácido oxálico y ácido treónico. El enantiómero L del ácido ascórbico (vitamina C) está implicado en el mantenimiento de la integridad vascular y el tejido conjuntivo, en la absorción de hierro y la biosíntesis de colágeno, la neuroprotección, pero también en la hematopoyesis y leucocitos funcionamiento [189-196]. La vitamina C cumple un papel esencial en el cerebro, incluyendo el ser cofactor de la dopamina beta-hidroxilasa, y por lo tanto participa en la biosíntesis de catecolaminas. También protege los fosfolípidos de membrana de daños peroxidativa, y se demostró ser un eliminador de radicales libres eficiente en el cerebro [191,195,196]. Un gradiente superior a 10 veces entre la concentración de ácido ascórbico en el cerebro y suero se ha informado, lo que indica un mecanismo de transporte activo del ácido ascórbico en el cerebro [192,197,198].

La vitamina C neutraliza hidroxilo, alcoxilo y el anión radical superóxido en medios biológicos, sino también especies nitrogenados reactivos, mediante la formación de ácido semideshidroascórbico y por lo tanto, evita la descomposición oxidativa de biomoléculas esenciales [39199200]. Aunque el ácido ascórbico no es un eliminador de radicales lipofílicos directa, tiene un efecto sinérgico en combinación con tocoferol, en lípidos eliminación de radicales peróxido. En la interfase lípido-acuosa, el ácido ascórbico reacciona con tocoferoxilo oxidado unido a la membrana radical reducirla, y la regeneración de tocoferol activo, capaz de cumplir sus funciones antioxidantes [200-202].

Donde TO representa el radical tocoferol se produce a partir de la reacción de tocoferol (TOH) con el radical peroxilo (LOO), AscH- es el monoaniónascorbato, Asc- es el radical anión ascorbato [200].

Eficiencia ácido ascórbico como antioxidante primario en el plasma, ha sido reportado como el más grande, seguido por la bilirrubina, ácido úrico, la coenzima Q, y la vitamina E [175].

Un problema con el ácido ascórbico es su actividad prooxidante, exhibido en la presencia de cationes de metales de transición: de iones ascorbato, puede reducir el hierro trivalente en su forma divalente, siendo en sí oxida a dehidroascórbico [200203204].

El ión metálico puede ser en consecuencia reduce, oxida y se reduce de nuevo, en un ciclo redox generación de especies reactivas de oxígeno [200,203,204]. En presencia de oxígeno molecular, se forma el anión radical superóxido, que dismutes a peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular [200].

Los que se producen reacciones de tipo Fenton resultan en generación de especies reactivas de oxígeno, es decir, el anión radical hidroxilo e hidroxilo altamente oxidante.

2.3.2.2. Vitamina E. La vitamina E (alfa-tocoferol) lucha contra la peroxidación lipídica de las membranas celulares y puede detener la cadena radical formando una baja reactividad derivado incapaz de atacar sustratos lípidos [199]. Por lo tanto, la vitamina E cumple su papel en la preservación de la membrana contra el daño de los radicales libres promovida por lipoproteínas de baja densidad. Se puede alterar positivamente los biomarcadores de estrés oxidativo, mejora la eritropoyesis o puede bajar la dosis de eritropoyetina necesaria [205]. Se ha evaluado que por la ingesta de altas dosis de suplementos de vitamina E, una inhibición de los procesos de proaterogénicos se puede lograr, por la liberación de aniones radicales superóxido y IL-1b por los monocitos activados, la oxidación de lípidos, la agregación de plaquetas, en el músculo liso vivo la proliferación celular, y la adhesión de monocitos al endotelio. La vitamina E contribuye a la estabilización de la placa aterosclerótica [206,207].

2.3.2.3. Los carotenoides: beta-caroteno. Beta-caroteno es un oxígeno singlete extintor física altamente eficaz, siendo este último responsable de la luz UV-daños de la piel, cataratas, degeneración macular, y cuya Además de dieno estructuras resultados en endoperóxidos [141,208e210]. El papel de beta-caroteno en fotoprotección sistémica, procedentes de sus propiedades antioxidantes, es contrapartes y algunos efectos pro-oxidantes reportados [67].

Los estudios de investigación se han centrado hacia otro carotenoide potente, el licopeno, y su presencia en el plasma y el suero se ha asociado inversamente con el riesgo de cáncer [211-217]. Correlaciones comparables se han establecido para los marcadores de enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis, la función cognitiva y el peso corporal [218-225]. Se ha establecido que 40 g de pasta de tomate incorpora una cantidad de licopeno aproximado de 16 mg y que el consumo durante un período más largo que semana tiene efectos beneficiosos en el eritema inducido por UV [226e228]. Los pimientos verdes demostraron ser capaces de prevenir cataratas, debido a la presencia de beta caroteno y vitamina C [185]. Se ha encontrado que la actividad antioxidante de licopeno es superior a la de beta-caroteno y alfa tocoferol [229230]. Las tareas preventivas de licopeno [231] se basan en su capacidad mejorada bloqueo del oxígeno singlete [232], que resultó el mejor de los 600 carotenoides naturales [229] y son también debido a su estructura, como está representado por un polieno hidrocarburos triterpeno , que posee once conjugados y dos dobles enlaces no conjugados, puede interactuar fácilmente con reactivos electrófilos, lo que implica una reactividad mejorada frente a oxígeno y oxigena especies de radicales libres [232]. Los carotenoides pueden someterse a reacción con radicales libres siguientes tres mecanismos posibles: transferencia de electrones, la abstracción de hidrógeno y de adición de radicales [233]. El potencial de barrido de licopeno hacia el dióxido de nitrógeno, así como tiilo y radicales sulfonilo se ha confirmado anteriormente [234]. Se ha evaluado que el licopeno y torulene poseen una mejor reactividad que el beta caroteno frente a los radicales peroxilo [235]. La posición C5 se ha establecido como el principal sitio de adición “OOH. El licopeno también se ha confirmado como capaz de secuestrar peroxinitrito, que destaca por su potencial de oxidación perjudicial, in vitro e in vivo [236e238]. Se describió que esta reacción puede conducir a productos de licopeno oxidados dotados de actividad biológica [239]. Se postuló que el licopeno podría mejorar la protección antioxidante de la célula mediante la regeneración de tanto la vitamina E y C de sus formas radicales correspondientes, sobre la base de su capacidad

para reducir el -tocoferilo radical [240]. Cuando tocoferoles no están presentes en el ambiente de reacción, los cationes radicales derivados de licopeno reaccionan, para producir finalmente productos estables [234]. Licopeno piel se ha confirmado más susceptibles al estrés luz UV que el beta caroteno [229,230].

2.3.2.4. Antioxidantes fenólicos

2.3.2.4.1. Derivados de los estilbenos: resveratrol

Resveratrol ha sido clasificada como antioxidante, inhibidor de la ciclooxigenasa, como fitoalexinas, peroxisomas activados por el estimulador del receptor, óxido nítrico endotelial inductor sintasa, así como el acoplamiento tipo silenciador de información 2 homólogos 1 activador [241] .Las fuentes más importantes están representados por pieles de la uva y el vino tinto. Este dericado de estilbeno atrapa especies reactivas de oxigeno reactivo, actúa como un quelante de metales y modula la actividad de enzimas [242] y [243] . El vino rojo y resveratrol demostraron ser capaces de disminuir la peroxidación lipídica en el hipocampo de ratas diabéticas. Estas propiedades antioxidantes que se exhiben en esta región del cerebro fueron certificados por un aumento de la actividad catalasa [243] .

2.3.2.4.2. Los ácidos fenólicos (Derivados del ácido benzoico y cinámico)

Los resultados de una investigación comparativa demostraron la capacidad del ácido gálico y sus ésteres para secuestrar el ácido hipocloroso y para disminuir la peroxidación de los fosfolípidos cerebrales oxidados en solución de etanol. Los estudios sobre su interacción con el radical triclorometiloperoxilo resultaron más débil reactividad de ácido gálico, en comparación con metilo, propilo, o lauril galato. Una inhibición moderada de la reacción del anión radical superóxido con cythochrome c se observó para el ácido gálico y sus ésteres, indicada por los valores más bajos de las constantes de velocidad respectivas. A pesar de estos hallazgos que apoyan la actividad antioxidante, ésteres de ácido gálico intensificaron el daño de desoxirribosa sensible a HO ·, en presencia del complejo férrico - EDTA, que muestra el comportamiento prooxidante en presencia de complejos de metales de transición [244] .Derivados de ácidos hidroxicinámicos actúan como antioxidantes de rotura de cadena, capaces de eliminar los radicales libres debido a su capacidad donadora de hidrógeno, con posterior estabilización del radical fenoxilo resultante [245] .El ácido clorogénico, éster de cafeico y ácido quínico, es uno de los eliminadores de radicales libres más eficaces encontradas en berenjena [185] y [246] . Los efectos beneficiosos asignados a ácido clorogénico utilizan a menudo como antioxidante fenólico modelo, se atribuyen actividades anti-mutagénica, anti-microbiana, anti lipoproteínas de baja densidad y antivirales [246] .Investigaciones comparativas sobre la fuerza antioxidante de compuestos no flavonoides fenólicos presentes en la dieta, se centró en el ácido clorogénico y el ácido cafeico. Los estudios cinéticos mostraron la capacidad de eliminar los radicales superóxido e hidroxilo. El ácido clorogénico determinó la inhibición de la peroxidación de la cadena lipidica, atrapando el radical peroxilo. También se estableció que el ácido clorogénico puede reaccionar rápidamente con el peroxinitrito, en un modo dependiente de la concentración y el pH [247] .

2.3.2.4.3. Los flavonoides

La quercetina y rutina representan dos de los flavonoides más estudiados. Su comportamiento antioxidante en sistemas de peroxidación de lípidos, se ha investigado y en comparación con la propia de otros flavonoides [248] , [249] , [250] , [251] , [252] , [253] y [254] . La quercetina y rutina, sino también la apigenina y naringina acentuaron la actividad antioxidante manifiesta contra anión radical superóxido [255] , [256] y [257] . Hesperidina, naringenina y naringina, presentes principalmente en cítricos, exhibieron una baja actividad antioxidante en los sistemas de la peroxidación lipídica [251] , [252] y [255] .La quercetina inhibe la citotoxicidad y las alteraciones oxidativas de macrófagos de lipoproteínas de baja densidad por preservar el nivel de alfa-tocoferol y retrasar la aparición de la peroxidación lipídica [258] . A niveles elevados, la quercetina y rutina protegen contra el daño celular causado por la LDL oxidada, mediante la inhibición de la oxidación de lipoproteínas. A bajas concentraciones, que proporcionan protección directa de las células de la citotoxicidad de LDL oxidada [259] . Se cree que la quercetina inhibe la influencia contra la actividad de la xantina oxidasa se produce de una manera competitiva [260] .En comparación con otras influencias sobre las enzimas oxidantes, quercetina puede así inhibir la ciclooxigenasa y lipooxigenasa [253] , [256] , [258] y [261] . La apigenina, kaempferol, naringenina, y rutina también resultaron inhibidores de la lipooxigenasa [253] , [261] y [262] . Rutina exhibió una moderada actividad preventiva frente a peróxido-hidrógeno inducida por la oxidación de la oxihemoglobina y la pérdida hemo [263] .Sin embargo, los flavonoides pueden mostrar actividad prooxidante: en presencia de Fe 3+ EDTA a pH 7,40 y para un valor de concentración de 100 mM, la quercetina promueve la generación de radicales hidroxilo a partir de H 2 O 2, como se ha demostrado mediante el ensayo de desoxirribosa [264] . Kaempferol puede causar la degradación del ADN y la peroxidación de lípidos en el hígado de rata [265] . Estos efectos prooxidantes expuestos en medios fisiológicos, se producen en presencia de transición de cationes de metales.Nasunin, la antocianina presente en la cáscara de la berenjena, púrpura rábano, nabo rojo, y col roja, captura especies reactivas oxigenadas, tales como peróxido de hidrógeno, hidroxilo y superóxido y evita la generación de radicales hidroxilo Fenton, presumible por quelantes de iones ferrosos [185] , [266] y [267] .Por lo tanto, los resultados de intervención nasunin en consecuencias beneficiosas: proteger el colesterol de la peroxidación, evitando la lesión celular responsable del cáncer y reducir los daños de los radicales libres en las articulaciones [185] .Una investigación comparativa sobre la actividad de captación de radicales peroxilo de compuestos fenólicos presentes en las semillas de uva o pieles, señaló a la siguiente clasificación: resveratrol>catequina>epicatequina = galocatequina> ácido gálico = ácido elágico. Los tres principales compuestos fenólicos presentes en las semillas de uva imparten menos de 26% de la capacidad antioxidante evaluada como la capacidad de absorción de radicales de oxígeno, basándose en las concentraciones corregidas de ácido gálico, catequina, epicatequina y en productos derivados de la uva. Los autores concluyeron que dimérica, trimérica, oligómeros o procianidinas poliméricos son en su mayoría responsables de la alta capacidad antioxidante de las semillas de uva [268] .Un estudio reciente de la propensión de los flavonoides 'para someterse a la oxidación, confiando en su capacidad de extincion hacia DPPH ·, dirigida a la siguiente clasificación dada por los índices de capacidad antioxidante IC 30 e IC 50 : 5,6,7-trihidroxi flavona > 4,5 , 7 trihydroxyflavanone > 6-hidroxi flavanona > flavanona 6-metoxi > 6-metil flavona > flavona. Por lo tanto, flavonas presentan tres grupos hidroxilo están dotados de la capacidad antioxidante más fuerte, mientras

que sencilla flavona posee el poder antioxidante más débil. Estos resultados fueron validados por espectrometría UV-Visible [269] .Una investigación voltamétrica cíclica deelectro-oxidación de los fenólicos del vino, demostró que los compuestos fenólicos que presentan un grupo orto-difenol (catequina, epicatequina, quercetina, gálico, cafeico y ácidos tánicos) y morin se caracterizan por la mayor potencia antioxidante y se oxidan a aproximadamente a 400 mV. Fenólicos con capacidad reductora inferior, que no cuentan con una estructura de orto-difenol, como el ácido ferúlico, trans-resveratrol, Malvín, así como ácidos vanıllico y p-cumárico, están sujetas a la oxidación más lenta, ya que presentan un resto fenol solitario en muchos casos cerca de una función metoxi. Las antocianinas imparten la aparición de un pico a 650 mV. Fenoles que dieron el primer pico en el rango de 370 a 470 mV pueden estar sujetos a una segunda oxidación a alrededor de 800 mV: catequina y epicatequina debido a los grupos meta-difenol en el anillo A, quercetina debido al grupo hidroxilo en el C -ring, y ácido gálico debido al tercer grupo -OH junto a la estructura orthodiphenol previamente oxidada [270] .A pesar de la capacidad confirmado de polifenoles como antioxidantes reconocidos debido a la recolección de ROS, fenólicos, flavonoides y no flavonoides pueden exhibir actividad pro-oxidante en presencia de metales de transición tales como hierro o cobre, por quelante, la reducción de ellos, y posteriormente lo que les permite formar radicales libres de la interacción con los peróxidos. Se ha sugerido que los radicales fenoxilo el resultado de la donación de hidrógeno por antioxidantes con una estructura orto-difenol, puede tener potencial pro-oxidativo, provocando la generación de ROS [271] .Ph-O- • + O 2 → Ph = O + O 2

- •

Ph-OH + O 2 - • + H + → Ph-O- • + H 2 O 2

También puede ocurrir Auto-oxidación, lo que resulta en mayor ocurrencia ROS [271] :Ph-OH + O 2 → Ph-O- • + O 2

- • + H +

2.3.2.5. Lecitinas de petróleo

Lecitinas Petróleo (colza, soja, girasol, oleico, palma, nuez, aceites y manteca de pescado), así reconocidos por sus propiedades emulsionantes se han probado para propiedades antioxidantes [272] y se ha establecido que los fosfolípidos pueden seguir diversos mecanismos antioxidantes: Propiedades quelantes de metales se han asignado a los grupos amino de fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina y para el resto de azúcar de fosfatidil inositol [273] , [274] y [275] . Un efecto de barrera al oxígeno se observó también para los fosfolípidos mencionados en las interfaces aceite / agua, dando lugar a una acción protectora contra el ataque de oxígeno [276] . Los fosfolípidos pueden donar un átomo de hidrógeno del -NH 2grupo, lo que lleva a la regeneración de antioxidantes fenólicos. El sinergismo más eficaz se exhibe en la presencia de α o γ-tocoferoles [277] . Sin embargo, este sinergismo se ve afectada negativamente por cantidades elevadas de ácido linoleico [272] . También se sugirió que grupos hidroxilo y amino de fosfatidiletanolamina imparten propiedades antirradicales a lecitinas petróleo [278] y [279] .

2.3.2.6. Acetilcisteína

Las propiedades antioxidantes de las drogas de acetilcisteína son debido a su comportamiento como eliminador de radicales libres. Por otra parte, la mejora de la capacidad antioxidante de la célula, así como de las funciones vasculares coronarias y periféricas eran particularmente

asignadas al grupo reactivo sulfhidrilo [280] .También se ha informado de que la acetilcisteína disminuye los niveles plasmáticos de 8-isoprostano y lipo-proteínas de baja densidad oxidadas, y disminuye la anemia [281] .

2.3.2.7. Selenio exógena

Brócoli enriquecida con selenio se demostró para disminuir el cáncer de colon y tumores de mama en estudios con animales [187] y [188] . Cuando se cultiva en suelos ricos en selenio, la cebolla y el ajo también puede almacenar selenio como selenocisteína y selenoproteinas [185] .Los estudios se centraron hacia la comparación de la administración de suplementos de selenio orgánicos y minerales: se ha establecido que la suplementación con selenito de sodio (50 μg de selenio al día durante 28 días) es capaz de modular las actividades de glutatión peroxidasa a través de modificaciones transitorias y agudas en linfocitos, granulocitos y plaquetas la actividad fosfolípido-hidroperóxido de la glutatión peroxidasa (GPx4), observado por el día 7 o 14 de la ingesta de selenita de sodio. En linfocitos de personas tratados con seleniometionina, tales modificaciones surgen al 7 día de tratamiento. Se ha dicho que el mayor desencadenante temporal de la actividad de GPx4, una enzima altamente estable que resultó a menudo no utilizada en modelos animales deficientes en selenio, puede apuntar hacia su calidad como un marcador de requisito selenio agudo en seres humanos. Actividad citosólica glutatión peroxidasa (GPx1) en los glóbulos mencionados exhibió aumento continuo durante la suplementación [282] .Se realizó la investigación de los efectos de la suplementación de selenito de sodio y selenometionina en calidad de la carne, la distribución de selenio, y el estado antioxidante en pollos de engorde. Actividad de la peroxidasa de glutatión en el suero y en los órganos investigados presentó un aumento significativo de la suplementación con Se dietética. Selenita de sodio determina un mejor aumento de las actividades de glutatión peroxidasa en el páncreas y mama muscular que la selenometionina. La suplementación con Se adicional determinó un aumento significativo en las actividades de la superóxidodismutasa en los tejidos (excepto para el riñón). Sin embargo, selenometionina mostró una mejor capacidad para provocar un aumento de la capacidad antioxidante total de selenito de sodio, excepto para el riñón [283] .

2.3.2.8. Zinc

El zinc es bien conocido en su papel como cofactor de la superoxidodismutasa, presentado previamente en antioxidantes endógenos. Con respecto a su potencial anti-inflamatorio y su papel antioxidante exógeno como un suplemento, se demostró que los sujetos que recibieron suplementos de zinc (45 mg de zinc como gluconato) los niveles plasmáticos de peroxidación lipídica ( tales como hidroxialquenales o malondialdehido) y aductos de ADN disminuidos con respecto al grupo placebo. El lipopolisacarido estimula a las células mononucleares de los sujetos con el zinc suplementado, presentando rebajado mRNA para TNF-α r IL-1β, en comparación con el placebo. [284] .En un estudio dirigido a evaluar a la capacidad del zinc para inhibir la peroxidación lipídica en liposomas y el uso de diversos iniciadores de oxidación, se ha demostrado que el zinc solo previno la iniciación de oxidación lipídica de Cu 2+ y Fe 2 +. . La inhibición de la oxidación de lípidos inducida por hierro por α-tocoferol o epicatequina se optimizó en presencia de zinc: a saber, la mezcla de α-tocoferol (0,01 mol %), epicatequina (0,5 μ M) y zinc (5-50 μ M) impidió casi por completo el Fe 2+ -que aumenta la oxidación de lípidos en concentración de 25 μM iones ferrosos. La acción protectora de zinc contra la oxidación de lípidos iniciado con hierro era debido a la capacidad para bloquear los sitios cargados negativamente con la capacidad de fijación de hierro [285].

3. Visión crítica sobre el balance oxidante-antioxidante.

Mientras que la biología redox implica un ligero incremento del nivel de especies reactivas oxigenadas, destinado a activar las vías de señalización, el estrés oxidativo elevado implica ROS asciende, lo que resulta en el deterioro de los ácidos nucleicos, proteínas o lípidos.Aunque se ha confirmado que las frutas y verduras representan fuentes seguras de cantidades de vitaminas antioxidantes bajan el estrés oxidativo, se ha informado de que la suplementación antioxidante alta puede resultar insegura.Los resultados de los ensayos controlados aleatorios que se refieren al beta caroteno, vitaminas A, C, E y suplementos de selenio, no mostraron efectos preventivos sobre la incidencia de cáncer. Para el caso particular de los cánceres del tracto gastrointestinal, se ha encontrado que beta caroteno, vitamina A, vitamina E y suplementos no tuvieron efecto beneficioso y el aumento de mortalidad por cualquier causa. La vitamina C y el selenio habían demostrado no (aumentar o disminuir) el efecto sobre la mortalidad.Los suplementos antioxidantes administrados individualmente o en combinaciones específicas no ejercen ninguna influencia sobre la incidencia de cáncer de esófago, gástrico, colorrectal, o de páncreas en comparación con placebo / control.Las combinaciones de b-caroteno y la vitamina A, o b-caroteno, vitamina C y vitamina E no cambiaron considerablemente la prevalencia del carcinoma hepatocelular. De acuerdo con los resultados de ensayos de meta-análisis, el uso de suplementos con betacaroteno y vitamina A (como metabolito de betacaroteno dotado de actividad biológica) no debería fomentarse, ya que estos compuestos están relacionados con mortalidad por cualquier causa y la muerte cardiovascular.Por otra parte, debido a la falta de información mecánica que sustentan la eficacia de la vitamina E, se ha llegado a la conclusión de que su uso regular debe desalentarse. Se ha encontrado que los suplementos antioxidantes no pueden ser corroborados con una reducción de mortalidad por cualquier causa. El beta caroteno, vitamina E, y las dosis altas de vitamina A pueden ser incluso asociadas con aumento de la mortalidad por todas las causas.Por lo tanto, los autores sugieren que el uso de suplementos antioxidantes no representa una medida de prevención primaria o secundaria.Los resultados de un gran ensayo mostraron que la suplementación diaria fuente natural de vitamina E no inducía ninguna mejora en las condiciones cardiovasculares o el cáncer (cáncer general, cáncer de mama o de colon).Por lo tanto, los suplementos de vitamina E para la enfermedad cardiovascular o la prevención del cáncer entre las mujeres sanas no son aconsejables. La suplementación con antioxidantes como resultado de la creencia de que las personas expuestas al estrés oxidativo mejorada han elevado los requisitos de antioxidantes.Los efectos cuestionables pueden estar asociados con las diferencias en la funcionalidad y la composición entre las fuentes naturales y los sintéticos. Por ejemplo, alfa-tocoferol sintético (todo racémica de alfa-tocoferol), compuesto de cantidades iguales de 8 estereoisómeros diferentes, es diferente de su forma natural (RRR-alfa-tocoferol).También, hay diferencias entre sus actividades biológicas. Aunque se ha informado del papel de beta-caroteno en contra de la iniciación del cáncer, este compuesto también ha sido confirmado para comportarse como prooxidante en condiciones de estrés oxidativo, tal como la causada por el tabaquismo: oxidación de

beta-caroteno y el daño oxidativo del ADN son inducidos, que eventualmente conducir a cáncer de pulmón. Ensayos sobre la suplementación con antioxidantes demuestran las diferencias en los resultados reportados, que se justifican por el tipo de temas tratados (con riesgo alto o general), las diferentes dosis de suplementos (cantidades nutricionales o superior), el número de antioxidantes administrados y ensayados, y la tipo de admisión (sola o en combinación equilibrada).Se ha notado que una vitamina antioxidante particular administrado en dosis elevadas en sujetos propensos a un alto riesgo de patología (como los fumadores, sujetos expuestos a asbesto), no puede dar lugar a importantes efectos beneficiosos e incluso puede tener resultados negativos. Los procesos que subyacen a estos efectos han sido investigados y se ha afirmado que la suplementación con antioxidantes, aunque agotan las especies oxigenadas reactivas, pueden interferir con la actividad del sistema inmune o de la de los mecanismos de defensa responsables de la eliminación del deteriorado de células, la apoptosis y la desintoxicación.Las actividades antioxidantes o pro oxidantes fueron confirmados como dependiente de la dosis. Además, la suplementación antioxidante podría tener interdependencia, los compuestos exhiben su eficacia cuando se administra en las mezclas, y esto implica influencias recíprocas. Mientras que la dieta por lo general proporciona cantidades de vitaminas seguras, la suplementación antioxidante elevada puede cambiar el equilibrio fisiológico entre la generación de ROS y remoción.Por otra parte, los mecanismos de defensa de las células (sistemas endógenos y procesos de reparación), bajo condiciones de activación mejorada, utilizan cantidades importantes de energía, demasiado grande para garantizar una protección completa contra el deterioro oxidativo durante toda la vida útil. Estudios recientes estipulaban que la activación de sistemas endógenos por algunos prooxidantes incluso puede ser más beneficiosa que la suplementación con antioxidantes.Se cree que una serie de elementos como grasas poliinsaturadas, el ejercicio y la ingesta moderada de alcohol, que forman parte del estilo de vida saludable para el corazón, se convierten en prooxidante.

4. Conclusiones

Los resultados de estrés oxidativo de una excesiva generación de especies reactivas de oxígeno, y consiste en un desequilibrio de oxidativo a la reducción de especies, siendo también una mejor definida como una perturbación de la señalización redox.La acción de especies reactivas oxigenadas / nitrogenados (radical anión superóxido, hidroxilo, alcoxilo, radicales peroxilo lipídicos, óxido nítrico y peroxinitrito) da lugar a alteraciones y modulaciones de la función de las biomoléculas clave.El marcador de daño en el ADN está representado por 8- hydroxydeoxyguanosine. El ataque oxidativo en los lípidos también se traduce en aldehídos reactivos, tales como malondialdehído y 4- hydroxynonenal, pero también isoprostanes.La oxidación de los grupos tiol se tiene en cuenta principalmente en el daño oxidativo de proteínas, junto con carbonilación que conduce a los productos finales de glicación avanzada. La oxidación de cadena lateral, la fragmentación columna vertebral, el despliegue y el mal plegamiento, con la pérdida de actividad, también puede presentarse en la estructura de proteínas.Los

insultos oxidativos de los componentes de las membranas de lípidos están involucrados en el mecanismo de la neurodegeneración, cáncer, cardiovascular o enfermedades inflamatorias.Se ha confirmado que el exceso de producción de especies reactivas oxigenadas puede conducir a la sobreexpresión de los genes oncogénicos o compuestos de formación o mutágenos, puede promover la actividad pro-aterogénico, y está relacionado con la aparición de placas seniles o inflamación.En muchos casos, los resultados de la lesión oxidativa causada por especies oxigenadas reactivas, convierten ellos mismos fuentes de estrés oxidativo: el daño de las membranas y estructura de la proteína puede promover aún más la propagación de ROS, lo que lleva a un deterioro oxidativo mejorado. Intervención antioxidante consiste en la cadena radical ruptura través de la donación de hidrógeno, apagando oxígeno atómico, descomposición del peróxido, inhibición enzimática oxidativa o absorción de radiación UV.El sistema de defensa antioxidante endógeno (enzimas antioxidantes, ácido úrico, bilirrubina, proteínas como la ferritina, transferrina, lactoferrina, ceruloplasmina de unión a metal) se complementa con la intervención de antioxidantes exógenos presentes en la dieta o en suplementos nutricionales (ácido ascórbico, tocoferoles, carotenoides, compuestos fenólicos e flavonoides y nonflavonoids).Sin embargo, se ha sugerido que los organismos pueden mantener constante su nivel de estrés oxidativo, independientemente de la ingesta de suplementos antioxidantes.Se ha dicho que la suplementación antioxidante demuestra su eficacia si el estrés oxidativo inicial es superior a lo normal o por encima del nivel estabilizado de la persona.Los antioxidantes pueden presentar influencias mutuas beneficiosas como la sinergia de antioxidantes fenólicos sintéticos, o la regeneración de tocoferol a partir de su forma oxidada, tocoferoxilo radical, por la reducción de la coenzima Q o la vitamina C.En algunos casos, tales como la presencia de cationes de metales de transición o hidroperóxidos de lípidos, antioxidantes pueden presentar efectos pro-oxidantes, es que se convierten en parte de los sistemas redox que causan la generación de especies oxigenadas reactivas, particularmente radicales hidroxilo.