ENFERMEDAD DE PARKINSON: ASPECTOS · PDF file• -COMO COMPLICACIÓN DE TRATAMIENTO...
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ENFERMEDAD DE PARKINSON: ASPECTOS TERAPEUTICOS ACTUALES
Pilar LatorreUnidad enfermedades neurodegenerativas.
Unidad neurociencias.
Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona-
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Demografía
• La media de edad de aparición es 60 años, suele comenzar en >50 y es excepcional antes de los 30. Aumenta con la edad.
• Prevalencia :
• 120-180 /100.000
• Prevalencia en mayores 65 años: 1%.
• En mayores de 70 años: 3%.
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Factores etiológicos
• No tóxicos causales demostrados.• Asociaciones débilmente significativas con pesticidas,
ámbitos rurales, agua de pozos, pulpa de madera.• Los fumadores tiene un 40% menos de riesgo de EP.• Los varones tienen un riesgo ligeramente aumentado de
EP.• ¿Ocupacionales? • Una mayor educación (>9 años) aumenta riesgo.• Los médicos presentan un riesgo significativamente
más alto de EP.
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Factores genéticos
• Considerada durante muchos tiempo como una enfermedad esporádica. No obstante: Formas “esporádicas”
• -20% de pacientes tienen 1 familiar de primer grado afecto.
• -El riesgo de padecer la EP de triplica si un padre está afecto y si padre+hermano, pasa a ser del 25%.
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Formas hereditarias
• Gen alfasinucleina• Gen parkina.• Gen dardarina (LRRK2). Pais vasco.• Gen PINK-1
• Explican las formas monogénicas (descritas 8 hasta ahora). Suponen menos del 10% de los casos de EP.
• Inicio presenil más frecuente• Formas con herencia dominante y recesiva.
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Criterios diagnósticos enfermedad de Parkinson
primaria
Criterios Diagnósticos del Banco de Cerebros de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UK PDSBB)
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1.• Paso 1: Diagnóstico de Parkinsonismo
• Bradicinesia y al menos uno de los siguientes:
• Rigidez muscular
• Temblor en reposo de 4–6 Hz
• Inestabilidad postural no causada por disfunción visual primaria, vestibular, cerebelar o propioceptiva
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•Paso 2.Características que tienden a excluir la enfermedad de Parkinson como causa de Parkinsonismo
•Historia de apoplejías repetidas con progresión lenta de características parkinsonianas
•Tratamiento con neurolépticos al comienzo de los síntomas
•>1 afectación relativa
•Historia de encefalitis definida
•Historia de injurias repetidas de la cabeza
•Remisión sostenida
•Características estrictamente unilateral después de 3 años
•Parálisis supranuclear de la mirada
•Signos cerebelares
•Compromiso autonómico severo temprano
•Demencia severa temprana con disturbios de la memoria, lenguaje y praxis
•Signo de Babinski
•Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computada (TC)
•Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si la malabsorción es excluida)
•Exposición a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina(MPTP)
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• Paso 3: Características que soportan un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (tres o más son requeridos para el diagnóstico definitivo de enfermedad de Parkinson)
• Comienzo unilateral
• Temblor de reposo presente
• Enfermedad progresiva
• Asimetría persistente afectando el lado del comienzo
• Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa
• Corea severa inducida por levodopa
• Respuesta a la levodopa por ≥5 años
• Curso clínico de ≥10 años
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Sintomas no motores en EP
COGNICIÓNSINTOMAS PSIQUIATRICOS
SINTOMAS DISAUTONOMICOS FATIGA
TRASTORNOS DEL SUEÑO
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Cognición
• Disfunción ejecutiva presente en un 100% de pacientes, en muchos casos previa al comienzo de la enfermedad.
• Demencia. En un 80% de casos tras 15-20 años de enfermedad; no es infrecuente su aparición más precoz. Demencia fronto-subcortical, con características específicas.
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Síntomas psiquiátricos
• -DEPRESIÓN. NO ADAPTATIVA, SINO INHERENTE A LA PROPIA ENFERMEDAD. CIFRAS DISPARES EN DIFERENTES ESTUDIOS, PERO SE HABLA DE HASTA UN 40% DE PACIENTES CON AL MENOS 1 EPISODIOS DE DEPRESION MAYOR. A VECES RESPONDE A LA SIMPLE ESTIMULACIÓN DOPAMINÉRGICA, LD O AGONISTAS.
• -ANSIEDAD. FRECUENCIA SIMILARES A LA DEPRESION. LA ANSIEDAD PUEDE FORMAR PARTE DE LOS PERIODOS OFF COMO MANIFESTACIÓN PROMINENTE.
• -APATÍA, ANHEDONIA, AGRAVAMIENTO TOC.• -ALUCINACIONES, DELIRIO• -PSICOSIS CONSTITUIDA (1/3 PACIENTES)• -COMO COMPLICACIÓN DE TRATAMIENTO (AGONISTAS,
ANTICOLINERGICOS, DOSIS ALTAS DE LEVODOPA)• COMO INICIO DE LA DEMENCIA-PARK.
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Síntomas disautonómicos
• HIPOTENSION ORTOSTATICA• PROBLEMAS MICCIONALES: EN GENERAL,
NICTURIA Y MICCION IMPERIOSA.• INTOLERANCIA AL CALOR, ACCESOS DE
CALOR• SINTOMAS DIGESTIVOS: NAUSEAS, DISTENSIÓN
ABDOMINAL.• ESTREÑIMIENTO• SUDORACIÓN (OLEADAS)• HIPERSALIVACION• SEBORREA• DISFUNCION SEXUAL (ERECTIL,
HIPERSEXUALIDAD CAUSADA O AGRAVADA POR FÁRMACOS EP).
• DISFAGIA
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Trastornos del sueño
• SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS. (20%) • TRASTORNO CONDUCTUAL ASOCIADO AL SUEÑO REM:
25-50% DE PACIENTES, PUDIENDO PRECEDER AL DIAGNOSTICO EN AÑOS.
• INSOMNIO, SUEÑO FRAGMENTADO. DESCRITA HASTA EN UN 80% DE LOS CASOS.
• PESADILLAS VÍVIDAS• HIPERSOMNIA DIURNA, (50% PACIENTES) SLEEP
ATTACKS (CAUSADOS O AGRAVADOS POR FÁRMACOS EP)-
• APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO
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Apoyo diagnóstico
3 predictores básicos: asimetría del comienzo
presencia de temblor en reposobuena respuesta a la levodopa
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Tests clínicos
-Test de apomorfina. Efecto inmediato 10-15 minutos.VPP :93%VPN: 63%
Disminución UPDRS: 20%
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Apoyo diagnosticoPruebas complementarias.
• DATASCAN.
• RMN CRANEAL: Normal/Hiperintensidades gb
• ULTRASONOGRAFIA. Doppler SN.Hiperintensidad Fe.• Pacientes• Familiares de primer grado•• -
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Parkinsonismo plus
• PSP• DEG. CORTICO-BASAL• ATROFIA MULTISISTEMICA• Degeneración nigroestriada• Atrofia olivopontocerebelosa• Shy-Drager• ENFERMEDAD POR CUERPOS DE LEWY
DIFUSOS• OTROS: Ataxias cerebelosas hereditarias• Huntignton juvenil• Neuroacantocitosis.
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Parkinsonismo secundario
• FARMACOLOGICO
• TOXINAS
• VASCULAR
• TRAUMA
• HIDROCEFALIA NORMOTENSIVA
• INFECCIONES.
• METABOLICAS
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Parkinsonismo farmacológico
• Neurolépticos• primera generacion: haloperidol • sulpiride• pimocida• deanxit• Neurolépticos atipicos• risperidona• olanzapina• quetiapina• Antiemeticos-proquineticos• Primperan y otros.• Antivertiginosos • Torecan, Biodramina.• Antidepresivos• IRRS- Fluoxetina, paroxetina. ++• Sertralin, citalopram +/- -Anticomiciales….valproato.• -antagonistas del calcio, flunaricina, cinaricina.• -diltiazem• -cloroquina
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Parkinsonismo vascular
• No hay criterios clínicos ni radiológicos (RMN) para hablar de parkinsonismo vascular. Se define en función:
• Infartos lacunares en ganglios basales• Clinica rigido-aquinética• Trastorno inicial/aislado de la marcha
(freezing).• Respuesta pobre a levodopa
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Tratamiento: objetivos
-Tratamiento sintomático-Tratamiento neuroprotector-Tratamiento restaurador
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Tratamiento farmacológico
• -Levodopa
• -Agonistas dopaminérgicos
• -Inhibidores de la COMT
• -Inhibidores MAO-B
• -Amantadina
• -Anticolinérgicos.
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Agonistas dopaminérgicos.
• Estimulan directamente los receptores post-sinápticos de dopamina.• -A diferencia de la levodopa, no requieren conversión enzimática.• -Lisuride /bromocriptina• -Ergóticos:• -pergolida (Pharken)• -cabergolina (Sogilén)• No ergóticos• -ropirinol (Requip)• -pramipexol (Mirapexin)• -rotigotina (Neupro)• -apomorfina (Apogo)
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Características
• -Pueden utilizarse en monoterapia o politerapia.• -Efecto sintomático menor a la levodopa, salvo apomorfina.• -Efectos secundarios• -HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA.• -TRASTORNOS DEL SUEÑO. SLEEP ATACKS.• -INTOLERANCIA DIGESTIVA.NAUSEAS Y VÓMITOS PROMINENTES• -ALUCINACIONES, DELIRIO, PSICOSIS FLORIDAS• -CUADROS CONFUSIONALES• - EDEMAS MALEOLARES• - TRASTORNOS CONDUCTUALES VINCULADOS AL SISTEMA
REWARD DOPAMINÉRGICO.TRASTORNOS DEL CONTROL DE IMPULSOS :LUDOPATÍA, COMPRAS COMPULSIVAS,HIPERSEXUALIDAD.
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ROTIGOTINA (Neupro)
• -Rotigotina (parche transdérmico) Agonista que obviaría la absorción errática digestiva. No estimulación pulsátil a la que se atribuyen parte de las complicaciones motoras del tratamiento.
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APOMORFINA
• EL AGONISTA MAS POTENTE DE QUE DISPONEMOSALTA AFINIDAD POR LOS RECEPTORES D1 Y D2. NO ES POSIBLE LA VÍA ORAL POR ACLARAMIENTO DE PRIMER PASO A NIVEL DE METABOLISMO HEPATICO. SU PRINCIPAL VENTAJA ES EL RÁPIDO Y POTENTE EFECTO (10-15 m), LO QUE HACE QUE SE UTILICE A VECES COMO TRATAMIENTO DE RESCATE EN LOS PERIODOS OFF 0 “A DEMANDA”. LA PRINCIPAL DESVENTAJA, LA POCA DURACIÓN, 1-2 HORAS COMO MAXIMO. SE HAN INTENTADO OTRAS VIAS DE ADMINISTRACIÓN, COMO INTRANASAL, SUBLINGUAL Y TANSDÉRMICA, SIN RESULTADOS HASTA AHORA. POR LA FUGACIDAD DE LA ACCIÓN, CUANDO UN PACIENTE CON FLUCTUACIONES RESPONDE BIEN A VARIAS DOSIS DIARIAS, SE CONVIERTE EN CANDIDATO A LA BOMBA DE APOMORFINA.
• LA BOMBA ES UN PEQUEÑO APARATO QUE LLEVA INCORPORADO UN CATÉTER DE INFUSIÓN. EL CATÉTER SI FIJA A LA PARED ABDOMINAL, EN GENERAL, A NIVEL SUBCUTANEO. EL SISTEMA PERMITE LA REGULACIÓN DE LA DOSIS CONTINUADA A ADMINISTRAR Y LOS AJUSTES CORRESPONDIENTES.
• ASÍ, EL CANDIDATO SERÍA UN PACIENTE QUE AÚN RESPONDE A DOPA PERO CON FLUCTUACIONES MOTORAS CON FRECUENTES, LARGOS O IMPREVISIBLES “OFF”. PERMITE REDUCIR LA DOSIS DE LEVODOPA HASTA EN UN 50% .
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INHIBIDORES DE LA COMT
Entacapone (Contan, Stalevo), tolcapone(Tasmar).
• Inhiben el metabolismo periférico de la levodopa, prolongando la vida media y proporcionando, teóricamente, una aproximación a la estimulación dopaminérgicacontinua.
• Permiten reducir la dosis de levodopa.
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Efectos secundarios Inhibidores COMT
• Entacapone.• Aumento efectos secundarios dopaminérgicos (disquinesia, neuropsiquiátricos)
• Diarreas• No toxicidad hepática• Tolcapone• Posible toxicidad hepática. 3 hepatitis fulminantes mortales. Retirada del fármaco en Europa hasta 2006; se requiere estricta monitorización función hepática.
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Inhibidores MAO-B
Monoamino-oxidasa B: uno de los enzimas responsables de la degradación de dopamina.
Selegilina (Plurimen)Rasagilina (Azilect-El efecto secundario más preocupante es la aparición de un síndrome serotoninérgico. El riesgo es mucho mayor con selegilina, con contraindicación absoluta de recibir simultáneamente IRSS, I duales, y tricíclicos.Con rasagilina, parece que el riesgo es menor y, de hecho, no existe una contraindicación formal para el uso concomitante de IRSS.
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AMANTADINA
• ANTIVIRICO USADO EN INFLUENZA EN LOS AÑOS 60.
• AUNQUE CON POCO BENEFICIO SINTOMATICO EN LA ENFERMERDAD DE PARKINSON, ACTUALMENTE SE UTILIZA PARA REDUCIR LAS DISQUINESIAS.
• DEBE USARSE CON PRECAUCIÓN EN I.RENAL Y PUEDE EXACERBAR LAS ALUCINACIONES.
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ANTICOLINERGICOS
• PIONEROS EN EL TRATAMIENTO ANTIPARKINSONIANO, SU PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS LOS HA DESPLAZADO PRACTICAMENTE . OCASIONALMENTE, SE USA TRIHEXIFENIDILO (ARTANE) EN CASOS DE TEMBLOR REFRACTARIO.
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TRATAMIENTO QUIRURGICO
El tratamiento quirúrgico de elección es la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos. Ocasionalmente la diana quirúrgica es el n.pálido.
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ESTIMULACION CEREBRAL PROFUNDA.
Candidatos:-Enfermedad de Parkinson primaria-Menores de 70 años-Complicaciones motoras: fluctuaciones y disquinesias.
-Con aún buena respuesta a levodopa-Ausencia de contraindicaciones (deterioro cognitivo, antecedentes psiquiátricos incluyendo depresión mayor severa, comorbilidades diversas neurológicas o no)
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Beneficios estimulación cerebral profunda
• Mejoría síntomas motores (hipocinesia, temblor, rigidez, postura y marcha)
• Reducción/desaparición disquinesias
• Posibilidad reducción medicación antiparkinsoniana en un 40-70% post-cirugía.
• Mejoría en AVD en un 30-70%.
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Complicaciones/riesgos ECP
• 1. Complicaciones quirúrgicas
• 2.Complicaciones hardware
• 3.Complicaciones de la estimulación.
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Complicaciones quirúrgicas
<5 %
Hemorragia intracraneal
Ictus isquémicos
Crisis comiciales
Infecciones
Desplazamiento de electrodos
Muerte (<1%)
Déficit neurológico permanente (3%)
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Complicaciones hardware
• Frecuentes: 25%
• Disfunción, desplazamiento electrodos
• Obligan a reintervención
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Complicaciones de la estimulación
• Relacionadas con situación del electrodo y con la frecuencia de la estimulación.
• Muy diversas. Ptosis, diplopia, disartria, inestabilidad y dolor.
• A destacar. • Deterioro cognitivo?• Depresión, suicidio• Apatía.
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Tratamiento síntomas no motores
• Sueño.
• Insomnio: modificación pauta tratamiento antiparkinsoniano. Benzodiacepinas de VM corta si no demencia. Neurolépticos atípicos si demencia asociada.
• Hipersomnia: modificación pauta,especialmente agonistas.
• Piernas inquietas: si no mejoría con antiparkinsonianos, clonacepan,gabapentina.
• Trastorno de conducta asociado a REM: eliminar fármacos que exacerban (antidepresivos). Pueden responder a clonacepan.
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Trastornos cognitivos
• Posibilidad de respuesta a inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, rivastigmina,galantamina)
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Depresión
• -¿Inhibidores de la recaptación serotonina,duales? Fluoxetina, paroxetina, mayor riesgo de agravamiento de parkinsonismo. Sertralina, citalopram: menos efectos extrapiramidales, menos interacciones con otros fármacos.
• -Mirtazapina. Facilitador del sueño; posible efecto sobre disquinesias.• -Tricíclicos: efectos secundarios poco tolerables.• -Posible efecto antidepresivo independiente de agonistas e inhibidores
MAO B• -¿TEC? Casos refractarios depresión mayor severa, atípica.Podría
mejorar clínica parkinsonina. Indicaciones muy restringidas.• -Estimulación magnética transcortical. Ningún estudio avala aún su
uso, pero la modificación de diana y parámetros de estimulación están siendo valorados.
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Alucinaciones, delirio
• Reducción tratamiento dopaminérgico: anticolinérgicos, amantadina, agonistas y dosis de levodopa en este orden.
• Neurolépticos atípicos si no respuesta: clozapina, quetiapina.
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FATIGA
NO NECESARIAMENTE VINCULADA A DEPRESIÓN.
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OTROS TRATAMIENTOS
• TRASPLANTES A. Neuronas mesencefálicas fetales .Escasa supervivencia de las neuronas trasplantadas. Abandonado.
• B. Trasplante de células cultivadas del epitelio pigmentario retiniano humano.En marcha un estudio en la actualidad (Spheramine)
• C. Celulas madre. No logrado aún que células madre, manipuladas y expuestas a factores de crecimiento y otras señales que induzcan su diferenciación en células dopaminérgicas , den resultados satisfactorios (poca proporción de células dopaminérgicas resultantes o escasa supervivencia de las mismas).
• D. GDNF (factor neurotrófico derivado de lineas celulares gliales). Infusión putaminal (en dos estudios distintos) de GDNF con potencial de protección de las neuronas dopaminérgricas y regeneración neuronal. Tras dos estudios abiertos, un estudio doble-ciego, multicéntrico, placebo-controlado, no dio resultados satisfactorios. Abandonado, si bien se cree que refinando la administración de GDNF se pueden obtener resultados positivos.
• . TERAPIA GENICA.Inicio de estudios fase I sin resultados concluyentes aún.