Enfermedad de Wilson
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Dra. María Pilar Vicuña P.Residente Neurología UDD-CASMayo 2015
Samuel Alexander Kinnier Wilson
Enfermedad de Wilson• Enfermedad hereditaria caracterizada por una
alteración del metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en diversos tejidos
Etiopatiogenia• Monogénica autosómica recesiva• Cromosoma 13, gen ATP7B proteína ATPasa- P
transportadora de cobre • Más de 500 mutaciones
• Mutaciones sin sentido• Inserciones o deleciones pequeñas• Mutaciones en sitio de unión
Mutaciones comunes según poblaciones: HOT SPOTS
• Ausencia de correlación fenotipo-genotipo• Variabilidad clínica• Penetrancia variable
Genes modificadores
Genes modificadores
Fisiopatología
Epidemiología• Prevalencia (1984) : • 1/30.000• Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90
• Nuevos estudios: • Asia: 1/1.300 a 1/5.000• UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con
predicción de EW: 1/7.000• Supone 9.000 casos actuales de EW en UK• Baja penetrancia• Subdiagnosticados
Clínica
Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin (Barc). 2011; 137 (9): 419-23
Manifestaciones clínicas• Comienzan en la 2a y 3a década• 3,8% > 40 años• Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años
• Manifestaciones neurológicas• Parkinsonismo• Distonía (1/3)• Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales lentos)• Temblor (distónico, de aleteo, flapping)• Ataxia• Signos piramidales (hiperreflexia)• Ausencia de síntomas sensitivos• Convulsiones• Alteración en mirada vertical (85%)
RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS
Manifestaciones clínicas• Anillo de Kayser Fleischer • 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos
• Manifestaciones psiquiátricas (1/3)Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición)Cambios de personalidadTrastornos de humor (ansiedad y depresión)Déficit atencionalPsicosis (poco frecuente)Deterioro cognitivo
Global en pacientes no tratados Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento
• Manifestaciones hepáticas• Inicio entre 8 y 18 años • Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda
fulminante
Estudio diagnósticoScore de Leipzig, 2001
Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico
Estudio genético• Enfoque en escalera, empezando por los hotspots• Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
Imágenes• Hiperintensidad de la placa tectal (75%)• Mielinolisis pontina central like (62.5%)• Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico• Cara de panda gigante (14.3%)• Leucoencefalopatía difusa
Lesiones pueden regresar completamente con tratamiento oportuno
TratamientoA permanenciaRestricción de cobre en la dieta 2 fases:
Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años De mantención
Primera línea:Agentes quelantes de cobre
D-Penicilamina 31.6% de abandono por efectos secundarios
TrientinoTetratiomolibdato de Amonio
Zinc
Tratamiento
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
Tratamiento: evidenciaPenicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo)
90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño neurológico irreversible)
20% empeoramiento paradojal
Monoterapia con Zinc:Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobreMenos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad globalDesenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con
manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%)
Recomendaciones: No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre
a tiempoTratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de
cobre o Zinc
Manejo• Control cada 6 meses• Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma• Ecografía hepática
• Transplante hepático• Falla hepática aguda (EW fulminante)• Cirrosis descompensada• Controversial en paciente con síntomas neurológicos severosRaro debido a respuesta a tratamiento médico
• Manejo sintomático (1/3 lo requieren)• Toxina botulínica• Primidona• Talamotomía o DBS• Otros
Otras alteraciones del cobre• Enfermedad de Menkes• Mutación en ATP7A alteración en absorción del cobre• Enfermedad recesiva ligada al X• Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones
sin mejoría• RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral,
ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral• Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral
• Sindrome del cuerno occipital• Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes• Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital• Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía
(síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en cabello y TC al igual que en Menkes
• Diagnóstico en infancia media o más tardío
Otras alteraciones del cobre
• Neuropatía motora distal• Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre• Edad media de inicio: 14 años• Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos• Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT
disminuídos
Otras alteraciones del cobre• Sindrome de MEDNIK• Autosómica recesiva• Mutación en gen AP1S1 adaptador de complejo de proteína 1 (AP1)
altera transporte de cobre por ATPasa • Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de
cobre• M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N:
neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia• Tratamiento con Zinc
• Sindrome de Huppke- Brendl• Autosómica recesiva, letal• Mutación en gen SLC33A1 transportador acetilcoA AT-1 acetila las
dos ATPasas de cobre disminución de ceruloplasmina in vitro• Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo• RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.
Otras alteraciones del cobre
• Alteración depósito de Manganeso• Autosómica recesiva• Mutación en gen SLC30A10 transportador de Manganeso• “Nuevo Wilson” / Dos casos• Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico
con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis• Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso• RM: hiperintensidad en GB• Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato) aumenta
excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento
Otras alteraciones del cobre
• Aceruloplasminemia• Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina
• Ceruloplasmina baja o ausente• Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa acumulación de fierro en
páncreas, hígado y cerebro
• Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos (2/3): 5a o 6a década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración cognitiva y parkinsonismo
• Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y cupremia baja, con cupruria normal
• RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de señal en tálamo
Cobre en otras enfermedades neurodegenerativas• Enfermedad de Alzheimer• Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración • Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a
deterioro cognitivo)• No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA
• Enfermedad de Parkinson• αSinucleínas se unen a cobre formando agregados• Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida,
con aumento de fierro en tejido cerebral • Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia
nigra (disminuye actividad ferroxidasa)• Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI
• Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad
Conclusiones• Test genéticos en EW• Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad• Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos
• Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre, como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano
• Escaso progreso en aspectos claves: • riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento • ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico
• Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar +• antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que
disminuyan actividad esfingomielinasa• Terapia génica• Potencialmente efectivos FIN